Sepse u dětí

Sepse u dětí dodnes zůstává hlavní příčinou úmrtí dětských pacientů v nemocnicích.

V posledních 10 letech se definice sepse u dětí používá stejně jako u dospělých, s různými kritickými prahovými hodnotami SIRS. Současně je známo, že podíl dětí s komorbiditami (včetně poruch imunity) mezi nemocnými dětmi s těžkou sepsí převyšuje podíl u dospělých.

Sepse je v současnosti chápána jako systémová zánětlivá reakce s podezřením na infekci nebo s prokázanou infekcí (bakteriálního, virového, plísňového nebo rickettsiového původu).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Těžká sepse je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí u dětí mladších 1 roku a druhou nejčastější příčinou úmrtí u dětí ve věku 1 až 14 let. V roce 1995 bylo ve Spojených státech hlášeno více než 42 000 případů bakteriální nebo mykotické sepse u dětí s úmrtností 10,3 % (tj. asi 4 300 pacientů, což je 7 % veškeré dětské úmrtnosti). Náklady na léčbu sepse u dětí ve Spojených státech činí 1,97 miliardy dolarů ročně.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Klasifikace sepse

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi - přítomnost alespoň dvou z následujících čtyř kritérií, z nichž jedno musí být abnormální teplota nebo počet bílých krvinek.

1. centrální teplota >38,5 °C nebo
2. tachykardie, definovaná jako průměrná srdeční frekvence přesahující dvě čtvereční odchylky od věkové normy (při absenci vnějších a bolestivých podnětů, dlouhodobém užívání léků) po dobu delší než 30 minut, u dětí do 1 roku - bradykardie, definovaná jako průměrná srdeční frekvence nižší než 10. věkový percentil (při absenci vnějšího vagového podnětu, užívání beta-blokátorů nebo vrozených srdečních vad) trvající déle než 30 minut,
3. průměrná dechová frekvence přesahující dvě čtvereční odchylky od věkové normy nebo potřeba mechanické ventilace při akutním onemocnění nesouvisejícím s celkovou anestezií nebo neuromuskulárními onemocněními,
4. počet leukocytů je větší nebo menší než věková norma (nejedná se o sekundární leukopenie způsobenou chemoterapií) nebo více než 10 % nezralých neutrofilů.

Infekce – předpokládaná nebo prokázaná (bakteriální kultura, histologické potvrzení infekce nebo pozitivní PCR) způsobená jakýmkoli patogenním mikroorganismem nebo klinickými syndromy spojenými s vysokou pravděpodobností infekce. Důkazem infekce jsou pozitivní nálezy nebo klinické vysvětlení na zobrazovacích nebo laboratorních testech (leukocyty ve sterilních tělních tekutinách a dutinách, petechiální nebo purpurová vyrážka nebo akutní purpura, plicní infiltráty na rentgenových snímcích, perforace střeva).

Sepse - SIRS v přítomnosti nebo v důsledku podezření na infekci či prokázané infekce.

Těžká sepse je sepse plus jeden z následujících příznaků: kardiovaskulární orgánová dysfunkce neboli ARDS, nebo dvě či více dysfunkcí jiných orgánů a systémů (respirační, renální, neurologický, hematologický, hepatobiliární).

Septický šok - sepse a dysfunkce kardiovaskulárních orgánů.

Definice a klasifikace dětské sepse byly založeny na kritériích SIRS použitých v klinické studii ENHANCE rekombinantního lidského aktivovaného proteinu C u těžké sepse u dětí. Odborníci vzali v úvahu, že u dětí jsou tachykardie a tachypnoe nespecifickými příznaky mnoha patologických procesů. V tomto ohledu spočívají hlavní rozdíly v definici SIRS mezi dospělými a dětmi v tom, že k diagnostice SIRS u dětí jsou nezbytné buď změny tělesné teploty, nebo změny v počtu bílých krvinek (SIRS u dítěte nelze diagnostikovat pouze na základě dušnosti a tachykardie). Kromě toho by některá kritéria měla být upravena s ohledem na věk dítěte. Zejména bradykardie může být příznakem SIRS u novorozenců a kojenců, zatímco u starších dětí je vzácná srdeční frekvence příznakem preterminálního stavu. Hypotermie (tělesná teplota pod 36 °C) může také naznačovat závažnou infekci, zejména u kojenců.

Tělesná teplota nad 38,5 °C zvyšuje specificitu a ovlivňuje charakter intenzivní péče. Teplotu měřenou na palci nohy temporálním nebo axilárním přístupem nelze považovat za dostatečně přesnou. Centrální teplota by měla být měřena rektálně, močovým měchýřem nebo centrálním katétrem (v plicní tepně).

U dospělých a malých dětí se diagnostická kritéria septického šoku výrazně liší. V pediatrické praxi je šok definován jako tachykardie (může chybět při hypotermii) s příznaky snížené perfuze (oslabení periferního pulzu oproti centrálnímu, změny v jeho plnění, prodloužení doby kapilárního plnění na 2 s a více, mramorované a studené končetiny, snížená diuréza). Je třeba mít na paměti, že u dětí je arteriální hypotenze pozdním příznakem šoku, projevem dekompenzace oběhového systému, tj. šok u dítěte se může objevit dlouho před nástupem arteriální hypotenze.

Je třeba poznamenat, že pro výše uvedené body neexistuje žádná důkazní základna, takže poskytnuté informace jsou založeny na odborných názorech a údajích z lékařské literatury.

Je nutné vzít v úvahu věkové charakteristiky pacientů, protože klinické rozdíly mezi SIRS a orgánovým selháním do značné míry závisí na fyziologických změnách, které probíhají v těle dítěte v průběhu jeho růstu. Z tohoto důvodu závisí definice sepse u dítěte jak na biologickém, tak na skutečném věku a laboratorních datech. S ohledem na charakteristiky průběhu sepse je navrženo 6 klinicky a fyziologicky významných věkových skupin a také prahové diagnostické hodnoty příznaků SIRS.

Věkové skupiny dětí ve vztahu k definici těžké sepse

Novorozenci	0-7 dní života
Novorozenci	1 týden - 1 měsíc
Miminka	1 měsíc - 1 rok
Předškoláci	2–5 let
Školáci	6–12 let
Teenageři	13–18 let

Tyto věkové skupiny byly stanoveny s ohledem na charakteristiky možného rizika invazivních infekcí, věkovou specifičnost, antibiotickou terapii a s věkem související kardiorespirační fyziologické změny. Důležitým rysem věkové gradace je rozdělení novorozenců do dvou skupin do 7 dnů a od 7 dnů do 1 měsíce.

[ 12 ]

Diagnostická kritéria pro orgánovou dysfunkci u dětí s těžkou sepsí

Kardiovaskulární dysfunkce - arteriální hypotenze i přes intravenózní podávání tekutin v dávce 40 ml/kg po dobu 2 hodin (systolický krevní tlak snížen o dvě čtvereční odchylky od věkově specifické normální hodnoty), nebo potřeba vazopresorů k udržení krevního tlaku v normálním rozmezí (dopamin nebo dobutamin více než 5 mcg/kg za minutu nebo jakákoli dávka epinefrinu nebo norepinefrinu), nebo dva z následujících pěti příznaků:

1. metabolická acidóza (deficit zásad nad 5 mmol/l),
2. laktátová acidemie nad 4 mmol/l,
3. oligurie (diuréza <0,5 ml/kg za hodinu, u novorozenců <1 ml/kg za hodinu),
4. prodloužení doby plnění kapiláry o více než 5 s,
5. teplotní gradient mezi kůží a konečníkem přesahující 3 °C.

Respirační dysfunkce paO2/FiO2 <300 při absenci cyanotické vrozené srdeční vady nebo přidružené plicní patologie, nebo paCO2 >60 mmHg, nebo o 20 mmHg nad normální paCO2, nebo potřeba FiO2 >0,5 k udržení SaO2 >92 %, nebo potřeba mechanické ventilace.

Neurologická dysfunkce Skóre na Glasgowské škále kómatu <11 bodů nebo akutní změna duševního stavu se snížením skóre na Glasgowské škále kómatu o 3 body.

Hematologická dysfunkce - počet krevních destiček <80x109 ^/ l nebo pokles o 50 % nejvyššího počtu za poslední 3 dny (u chronických onkohematologických pacientů).

Porucha funkce ledvin - plazmatický kreatinin je 2krát vyšší než věková norma nebo se 2krát zvýšil oproti výchozí hodnotě.

Porucha funkce jater:

• celková koncentrace bilirubinu >68,4 μmol/l (kromě novorozenců),
• Aktivita ALT je dvakrát vyšší než věková norma

Mikrobiologická diagnostika sepse zahrnuje vyšetření pravděpodobného zdroje infekce a periferní krve. Pokud je z obou lokusů izolován stejný patogenní mikroorganismus, jeho etiologická role je považována za prokázanou. Pokud jsou ze zdroje infekce a periferní krve izolovány různé patogeny, je nutné posoudit etiologický význam každého z nich. Je třeba mít na paměti, že bakteriemie (přítomnost mikroorganismu v systémovém krevním oběhu) není patognomickým příznakem sepse. Detekce mikroorganismů bez klinického a laboratorního potvrzení SIRS by neměla být považována za sepsi, ale za přechodnou bakteriemii.

Při izolaci typických patogenních mikroorganismů (S. aureus, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, houby) stačí k stanovení diagnózy jeden pozitivní výsledek. Při izolaci kožních saprofytů jsou k potvrzení skutečné bakteriémie nutné dvě hemokultury.

Někteří odborníci doporučují včasnou agresivní léčbu pediatrických pacientů s těžkou sepsí a septickým šokem, aby se v příštích 5 letech snížila mortalita o 25 %. Komplexní intenzivní péče o dětskou sepsi by měla zahrnovat kontrolu zdroje (ve spolupráci s chirurgy), adekvátní antibakteriální terapii, vícesložkovou souběžnou intenzivní péči a prevenci souvisejících orgánových dysfunkcí.

[ 13 ]

Léčba sepse u dětí

Antibakteriální terapie

Nejdůležitější součástí intenzivní péče o sepsi jsou antibiotika, protože včasná adekvátní empirická antibakteriální terapie sepse pomáhá snižovat úmrtnost a četnost jejích komplikací. Antibiotika pro sepsi by proto měla být předepsána ihned po stanovení nozologické diagnózy a před obdržením výsledků bakteriologického vyšetření. Po obdržení výsledků bakteriologického vyšetření lze režim antibiotické terapie upravit s ohledem na citlivost izolované mikroflóry.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Dávky antibiotik (jednorázové) pro léčbu sepse u dětí

Peniciliny

Amoxicilin/klavulanát	30 mg/kg amoxicilinu 2krát denně	30-40 mg/kg amoxicilinu 3krát denně
Ampicilin	50 mg/kg 3krát denně	50 mg/kg 4krát denně
Oxacilin	50 mg/kg 3krát denně	50 mg/kg 4krát denně
Tikarcilin/klavulanát	80 mg/kg 2krát denně	80 mg/kg 3krát denně

Cefazoliny I.-III. generace bez antipseudomonální aktivity

Cefazalin	20 mg/kg 2–3krát denně	30 mg/kg 3krát denně
Cefotaxim	50 mg/kg 3krát denně	30–50 mg/kg 3krát denně
Ceftriaxon	50 mg/kg 1krát denně	50–75 mg/kg 1krát denně
Cefuroxim	50 mg/kg 3krát denně	50 mg/kg 3krát denně
Cefazoliny I.-III. generace s antipseudomonální aktivitou
Cefepim	30 mg/kg 3krát denně	30 mg/kg 3krát denně
Cefoperazon	30 mg/kg 2krát denně	30 mg/kg 3krát denně
Ceftazidim	50 mg/kg 2–3krát denně	50 mg/kg 3krát denně
Cefoperazon/sulbaktam	20 mg/kg cefoperazonu 2krát denně	20 mg/kg cefoperazonu 2krát denně

Karbapenemy

Meropenem	20 mg/kg 3krát denně	20 mg/kg 3krát denně
Imipenem/cilastatin	| 15 mg/kg 4krát denně |	15 mg/kg 4krát denně

Aminoglykosidy

Amikacin	7,5–10 mg/kg 1krát denně	10–15 mg/kg 1krát denně
Gentamicin	2–4 mg/kg 2krát denně	4 mg/kg 2krát denně
Netilmicin	4–6 mg/kg 1krát denně	5–7 mg/kg 1krát denně

Fluorochinolony

Ciprofloxacin

Nevztahuje se

5–10 mg/kg 2krát denně

Léky s antianaerobní aktivitou

Metronidazol

3,5 mg/kg 2krát denně

7,5 mg/kg 2krát denně

Léky s antistafylokokovou aktivitou

Vankomycin	20 mg/kg 2krát denně	20–30 mg/kg 2krát denně
Linezolid	10 mg/kg 2krát denně	10 mg/kg 2krát denně
Rifampicin	5 mg/kg 2krát denně	5 mg/kg 2krát denně
Fusidin	20 mg/kg 3krát denně	20 mg/kg 3krát denně

Léky s antifungální aktivitou

Amfotericin B	0,25–1 mg/kg 1krát denně	0,25–1 mg/kg 1krát denně
Vorikonazol	Žádná data	8 mg/kg 2krát/první den, poté 4 mcg 2krát/den
Kaspofungin	50 mg/m2 1krát denně	50 mg/m2 1krát denně
Flukonazol	10–15 mg/kg 1krát denně	10–15 mg/kg 1krát denně

Pro provedení adekvátního mikrobiologického krevního testu je nutné dodržovat následující pravidla:

• Krev na testy by měla být odebrána před předepsáním antibiotik. Pokud je již podávána antibakteriální léčba, měla by být krev odebrána před podáním léku. Odběr krve na vrcholu horečky nezvyšuje citlivost metody.
• Krev k vyšetření musí být odebrána z periferní žíly.
• Krev z žilního katétru by měla být odebrána k mikrobiologickému vyšetření pouze v případě podezření na sepsi spojenou s katétrem. V tomto případě by měla být provedena simultánní kvantitativní bakteriologická studie krve odebrané z intaktní periferní žíly a z podezřelého katétru. Pokud je z obou vzorků izolován stejný mikroorganismus a kvantitativní poměr počtu bakterií ve vzorku z katétru a žíly je roven nebo větší než 5, je katétr s největší pravděpodobností zdrojem sepse a měl by být odstraněn.

Pečlivá příprava kůže v místě vpichu periferní žíly, víčka lahvičky s médiem a použití komerčních systémů pro odběr krve s adaptérem může snížit stupeň kontaminace vzorků na 3 % nebo méně.

Empirická volba antibakteriálních léků již v první fázi léčby určuje použití antibiotik s dostatečně širokým spektrem účinku, někdy v kombinaci, vzhledem k rozsáhlému seznamu potenciálních patogenů s různou citlivostí. Pokud je primární léze lokalizována v břišní dutině a orofaryngu, je třeba mít podezření i na účast anaerobních mikroorganismů v infekčním procesu. Dalším parametrem, který určuje počáteční empirický terapeutický program sepse, je závažnost onemocnění. Těžká sepse s MOF má vyšší úmrtnost a terminální septický šok, proto by použití maximálního režimu antibakteriální terapie u dítěte s těžkou sepsí mělo být provedeno v nejranější fázi léčby. Vzhledem k tomu, že včasné použití adekvátní antibakteriální terapie snižuje riziko úmrtí, měl by faktor účinnosti antibiotika dominovat nad jeho cenou.

Racionální volba počátečního antibakteriálního terapeutického režimu pro sepsi navíc závisí nejen na lokalizaci zdroje (ložiska) infekce, ale také na podmínkách výskytu infekce (komunitní nebo nozokomiální). Je také nutné plánovat nejen pokrytí všech potenciálních patogenů, ale také možnost účasti multirezistentních nemocničních kmenů mikroorganismů (tzv. problémových mikroorganismů) v infekčním procesu. Patří mezi ně mnoho grampozitivních (meticilin-rezistentní stafylokoky, penicilin-rezistentní pneumokoky, multirezistentní enterokoky) a gramnegativních (Kl. pneumoniae, E. coli, Serratia marcesens, Ps. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp) bakterií. V tomto ohledu je optimálním režimem empirické terapie těžké nozokomiální sepse použití karbapenemů (meropenem, imipenem) jako léků s nejširším spektrem účinku a nejnižší úrovní rezistence mezi „problémovými“ kmeny gramnegativních bakterií. Při předepisování imipenemu dítěti je třeba mít na paměti, že připravený roztok musí být použit do 1 hodiny, jinak se stane nepoužitelným (tj. je nepřijatelné podávat lék z jedné lahvičky pacientovi do 24 hodin). Kromě toho meropenem lépe proniká do mozkové tkáně, a proto slouží jako lék volby při sepsi na pozadí meningitidy, zatímco imipenem s poruchou propustnosti BBB může v důsledku působení cilastatinové složky způsobit záchvaty.

Antibakteriální léčba sepse s neznámým primárním ložiskem

Podmínky výskytu	Léky první linie	Alternativní léky
Sepse vyvinutá v komunitním prostředí	Amoxicilin/klavulanát (sulbaktam) ± aminoglykosid	Ciprofloxacin + metronidazol
	Ampicilin/sulbaktam + aminoglykosid
	Ceftriaxon ± metronidazol
	Cefotaxim ± metronidazol
Sepse získaná v nemocnici bez MODS	Cefepim ± metronidazol	Meropenem
	Cefoperazon/sulbaktam	Imipenem
		Ceftazidim ± metronidazol
		Ciprofloxacin + metronidazol
Sepse vyvinutá v nemocničním prostředí, přítomnost MODS	Meropenem	Cefepim + metronidazol
	Imipenem	Cefoperazon/sulbaktam
		Ciprofloxacin ± metronidazol

Pokud jsou indikované léčebné režimy neúčinné, je třeba posoudit vhodnost dalšího podávání vankomycinu nebo linezolidu, stejně jako systémových antimykotik (flukonazol, kaspofungin, vorikonazol).

Pokud je z krve nebo primárního zdroje infekce detekován etiologicky významný mikroorganismus, je možné provést etiotropní terapii s ohledem na citlivost, což významně zvyšuje účinnost léčby.

Doporučení pro etiotropní léčbu sepse

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

Burcholdena cepacica

Grampozitivní organismy
Zlatý stafylokok, epidermální stafylokok	Oxacilin	Amoxicilin/klavulanát
	Cefazolin	Cefuroxim
Ó
Zlatý stafylokok, epidermální stafylokok	Vankomycin	Rifampicin + kotrimoxazol (ciprofloxacin)
	Linezolid
OP		Fusidin + kotrimoxazol (ciprofloxacin)
Ampicilin	Vankomycin
Benzylpenicilin	Cefotaxim
	Ceftriaxon
Cefotaxim	Ampicilin
Ceftriaxon	Benzylpenicilin
Cefepim	Vankomycin
	Meropenem
	Imipenem
Ampicilin + gentamicin	Vankomycin ± gentamicin
	Linezolid
Enterococcus faecium	Linezolid	Vankomycin + gentamicin
Gramnegativní organismy
E. coli,	Amoxicilin/klavulanát	Meropenem
P. mirabilis	Cefotaxim	Imipenem
	Ceftriaxon	Cefepim
		Ciprofloxacin
K. pneumoniae	Meropenem	Amikacin
P. vulgaris	Imipenem	Cefepim
		Cefoperazon/sulbaktam
		Cefotaxim
		Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Enterobacter spp.	Meropenem	Amikacin
Citrobacter spp.	Imipenem	Cefotaxim
Serratia spp.	Cefepim	Ceftriaxon
		Ciprofloxacin
Acinetobacter spp.	Meropenem	Ampicilin/sulbaktam
	Imipenem	Ceftazidim + amikacin
	Cefoperazon/sulbaktam	Ciprofloxacin + amikacin
P. aeruginosa	Meropenem	Cefoperazon/sulbaktam + amikacin
	Ceftazidim + amikacin	Ciprofloxacin ± amikacin
	Cefepim + amikacin	Imipenem
Meropenem	Ceftazidim
Ciprofloxacin	Cefoperazon
	Ko-trimoxazol
Stenotrophomonas maltophilia	Ko-trimoxazol	Tikarcilin/klavulanát
Candida spp.	Flukonazol	Vorikonazol
	Kaspofungin	Amfotericin B

Anaerobní mikroorganismy nejsou klinicky významné u všech forem sepse, ale zejména při lokalizaci primárního ložiska v břišní dutině (obvykle Bacteroides spp.) nebo měkkých tkáních (Clostridium spp. atd.). V těchto případech je vhodné předepsat antibakteriální léčebné režimy s antianaerobní aktivitou. Chráněné ß-laktamy a karbapenemy vykazují vysokou aktivitu proti anaerobním mikroorganismům a lze je použít v monoterapii. Cefalosporiny, aminoglykosidy a fluorochinolony (kromě moxifloxacinu) nemají klinicky významnou aktivitu proti anaerobům, proto by měly být kombinovány s metronidazolem.

Plísňová sepse je považována za nejzávažnější formu onemocnění s úmrtností přesahující 50 %. V praxi intenzivní péče se plísňová sepse nejčastěji vztahuje na kandidemii a akutní diseminovanou kandidózu. Kandidemie je jednorázová izolace Candida spp. během hemokultury, odebrané v období zvýšení tělesné teploty nad 38 °C nebo za přítomnosti jiných příznaků SIRS. Akutní diseminovaná kandidóza se chápe jako kombinace kandidemie s mykologickými nebo histologickými známkami poškození hlubokých tkání nebo izolace Candida spp ze dvou nebo více normálně sterilních lokusů těla.

Možnosti léčby mykotické sepse jsou bohužel v současnosti omezeny na čtyři léky: amfotericin B, kaspofungin, flukonazol a vorikonazol. Při výběru antimykotika je důležité znát rod Candida, protože některé z nich (C. glabrata, C. krusei, C. parAPSilosis) jsou nejčastěji rezistentní na azoly, ale zůstávají citlivé na amfotericin B a kaspofungin, který je pro makroorganismus mnohem méně toxický. Dále je třeba mít na paměti, že neodůvodněně časté používání flukonazolu k prevenci mykotické superinfekce vede k selekci kmenů C. albicans, které jsou také rezistentní na azoly, ale obvykle citlivé na kaspofungin.

Je třeba si uvědomit, že použití antibakteriální terapie neznamená nutnost současného podávání antimykotik k prevenci mykotické superinfekce. Použití antimykotik k primární prevenci invazivní kandidózy se doporučuje pouze pacientům s vysokým rizikem vzniku této komplikace (předčasný porod, imunosuprese, opakovaná střevní perforace).

Při volbě antibakteriální terapie je třeba zohlednit také funkci jater a ledvin. Při akutním selhání ledvin jsou aminoglykosidy a vankomycin kontraindikovány, úprava dávky flukonazolu je nutná a při akutním selhání ledvin a hyperbilirubinemii novorozenců se ceftriaxon, metronidazol a amfotericin B nepoužívají.

Kritéria pro adekvátnost antibakteriální terapie sepse:

• Pozitivní dynamika hlavních orgánových symptomů infekce.
• Žádné známky SIRS.
• Normalizace gastrointestinálních funkcí.
• Normalizace počtu leukocytů v krvi a leukocytárního vzorce.
• Negativní hemokultura.

Přetrvávající pouze jeden příznak bakteriální infekce (horečka nebo leukocytóza) se nepovažuje za absolutní indikaci pro pokračování antibakteriální terapie. Izolovaná subfebrilní horečka (maximální denní teplota do 37,9 °C) bez zimnice a změn v krevním testu obvykle není indikací pro pokračování antibiotické terapie, stejně jako přetrvávající středně těžká leukocytóza (9-12x10 ⁹ /l) při absenci posunu doleva a dalších příznaků bakteriální infekce.

Pokud se do 5-7 dnů nedostaví stabilní klinická a laboratorní odpověď na adekvátní antibakteriální terapii, je nutné provést další vyšetření (ultrazvuk, CT, MRI atd.) k vyhledání komplikací nebo infekčního ložiska jiné lokalizace. Dále je třeba mít na paměti, že u sepse na pozadí osteomyelitidy, endokarditidy, hnisavé meningitidy je nutná delší doba antibakteriální terapie vzhledem k obtížnosti dosažení účinných koncentrací léčiv ve výše uvedených orgánech. U infekcí způsobených S. aureus se obvykle doporučují delší kúry antibiotické terapie (2-3 týdny).

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Infuzně-transfuzní terapie sepse

Intenzivní infuzní terapie je považována za počáteční léčbu sepse. Jejím cílem je doplnění deficitu objemu cirkulující krve a obnovení adekvátní perfuze tkání, snížení plazmatické koncentrace toxických metabolitů a prozánětlivých cytokinů a normalizace homeostatických poruch.

V případě systémové hypotenze je nutné podávat intravenózně tekutinu v objemu 40 ml/kg po dobu 2 hodin. Následně by dítě mělo dostávat maximální denní množství tekutin povolené pro jeho věk, v případě potřeby - na pozadí diuretické terapie.

V současné době neexistují jasná doporučení ohledně volby typu infuzního média pro sepsi u dětí. Lze použít jak krystaloidy (vyvážené solné roztoky, izotonický roztok chloridu sodného, 5% roztok glukózy), tak koloidy (albumin, roztoky hydroxyethylškrobu). Krystaloidní roztoky negativně neovlivňují hemostázu, nezpůsobují anafylaktoidní reakce, zatímco koloidy cirkulují v cévním řečišti déle na pozadí syndromu kruhového úniku a ve větší míře zvyšují CCP. Obecně jsou zkušenosti s použitím syntetických koloidů u dětí (zejména novorozenců) výrazně menší než u dospělých pacientů. V tomto ohledu jsou u novorozenců a dětí prvního roku života s hypovolemií považovány za léky volby krystaloidy v kombinaci s roztoky albuminu (10-20 ml/kg). U starších dětí se složení infuzního terapeutického programu neliší od složení u dospělých a závisí na stupni hypovolemie, přítomnosti a fázi DIC, přítomnosti periferního edému a koncentraci albuminu v krvi. Roztoky sody nebo trometamolu (trisaminu) by se neměly podávat při hodnotách pH > 7,25.

Je třeba mít na paměti, že u těžkého ARDS proniká intravenózně podaný albumin do plicního intersticia a může zhoršit výměnu plynů. Z tohoto důvodu je u těžkého ARF nutné podat testovací dávku 5 ml/kg albuminu a infuzi přerušit k posouzení výměny plynů; pokud nedojde ke zhoršení oxygenace do 30 minut, lze podat zbývající množství albuminu. Transfuze FFP a kryoprecipitátu je indikována pouze za přítomnosti klinických příznaků DIC. Pokud jde o transfuzi erytrocytů, neexistují jednoznačná doporučení pro jejich použití u dětské sepse. Většina odborníků doporučuje udržovat hemoglobin na 100 g/l u sepse. Povinnou podmínkou pro transfuzi FFP a dárcovských erytrocytů je použití leukocytárních filtrů, protože dárcovské leukocyty hrají hlavní roli ve zhoršování projevů SIRS a ARDS.

Inotropní a vazoaktivní terapie sepse

Pokud po intravenózním podání 40 ml/kg tekutiny po dobu 2 hodin nebo po dosažení centrálního žilního tlaku 10-12 mm Hg zůstává krevní tlak pod věkovou normou, je nutné zahájit infuzi katecholaminů (dopamin, dobutamin, epinefrin, norepinefrin). Vzhledem k nemožnosti použití Swan-Ganzova katétru a termodiluční metody pro měření CO u dětí je nutné se při volbě katecholaminu řídit údaji echokardiografie. Pokud dojde k poklesu ejekční frakce levé komory (LVEF) na 40 % nebo méně, je nutné zahájit infuzi dopaminu nebo dobutaminu v dávce 5-10 mcg/(kg × min). Kombinace infuze dopaminu a dobutaminu je možná, pokud monoterapie jedním z nich v dávce 10 mcg/(kg × min) nevede k hemodynamické stabilizaci. Pokud je na pozadí normální LVEF (více než 40 %) pozorována systémová hypotenze, léky volby jsou norepinefrin nebo epinefrin (v dávce 0,02 mcg/kg za minutu a vyšší - dokud není dosaženo přijatelné hodnoty krevního tlaku). Infuze epinefrinu je také indikována při poklesu LVEF, pokud podání kombinace dopaminu a dobutaminu [v dávce alespoň 10 mcg/(kg × min) každého] není dostatečné k udržení stabilního krevního oběhu.

Je důležité si uvědomit, že Frank-Starlingův zákon u malých dětí nefunguje a jediným způsobem, jak kompenzovat snížený srdeční výdej, je vysoká srdeční frekvence. V tomto ohledu je nemožné bojovat s tachykardií u dítěte a jakékoli antiarytmika jsou v podmínkách nízkého srdečního výdeje kontraindikována.

Nutriční podpora

Rozvoj roztroušené sklerózy u sepse je obvykle doprovázen hypermetabolismem. Autokanibalismus (krytí energetických potřeb na úkor materiálu vlastních buněk) vede ke zhoršení projevů roztroušené sklerózy. V tomto ohledu hraje adekvátní nutriční podpora u sepse stejně důležitou roli jako antibiotická terapie. Volba metody nutriční podpory závisí na stupni nutričního deficitu a gastrointestinální dysfunkce - orální enterální výživa, výživa sondou, parenterální výživa, smíšená výživa.

Enterální výživa by měla být zahájena co nejdříve, pokud možno během prvních 24–36 hodin po přijetí dítěte na jednotku intenzivní péče. Jako výchozí směs pro enterální výživu je nutné použít semielementární dětské enterální směsi, po nichž (na pozadí normalizace funkce gastrointestinálního traktu) následuje přechod na standardní adaptované mléčné směsi. Počáteční objem jednorázového krmení je 3–4 ml/kg, následovaný postupným zvyšováním na věkovou normu během 2–3 dnů.

Parenterální výživa u sepse je indikována, pokud není možné provést enterální výživu v plném rozsahu, neliší se od jiných stavů. Jediné, co je třeba si uvědomit, je, že v akutní fázi je nutné zavést minimální množství energie pro daný věk a ve fázi stabilního hypermetabolismu se zavádí maximální množství energie. Existují důkazy, že obohacení enterální i parenterální výživy glutaminem (dipeptivenem) u sepse pomáhá snižovat úmrtnost a morbiditu v nemocnicích.

Kontraindikace jakékoli nutriční podpory:

• Refrakterní šok (hypotenze v důsledku infuze adrenalinu nebo norepinefrinu v dávce vyšší než 0,1 mcg/kg za minutu).
• Nekontrolovaná arteriální hypoxémie.
• Dekompenzovaná metabolická acidóza.
• Neupravená hypovolemie.

Aktivovaný protein C

Příchod aktivovaného proteinu C (Zigris), založený na datech získaných v multicentrických studiích (PROWESS, ENHANCE), se stal významným průlomem v léčbě těžké sepse u dospělých. Studie účinnosti aktivovaného proteinu C u dětí (RESOLVE) mezitím nebyla v době psaní této směrnice dokončena. Nicméně získané předběžné údaje nám umožňují doporučit jeho podávání u těžké sepse s MOF a u dětí.

Indikace pro použití aktivovaného proteinu C u dětí zahrnují přítomnost akutního respiračního selhání nebo akutního respiračního selhání na pozadí sepse. Kardiovaskulární dysfunkce, aplikovaná na podávání aktivovaného proteinu C, se chápe jako potřeba infuze >5 mcg/kg za minutu dopaminu nebo dobutaminu, nebo adrenalinu/norepinefrinu/fenylefrinu v jakékoli dávce, a to i přes podávání 40 ml/kg tekutiny po dobu 2 hodin. Respirační dysfunkce se chápe jako potřeba invazivní mechanické ventilace na pozadí sepse. Zvláštností použití aktivovaného proteinu C je jeho podávání v prvních 24 hodinách od nástupu výše uvedených indikací. Podle studie ENHANCE byla mortalita ve skupině pacientů, kteří zahájili infuzi aktivovaného proteinu C v prvních 24 hodinách po nástupu orgánové dysfunkce, nižší než ve skupině s pozdějším zahájením infuze. Léčivo se podává intravenózně kapkově po dobu 24 hodin v dávce 24 mcg/kg za hodinu.

Během diagnostických a terapeutických invazivních zákroků je nutné přerušit infuzi léků. Monitorování koagulačních parametrů může pomoci identifikovat pacienty s vyšším rizikem krvácení, ale jeho výsledky neslouží jako základ pro úpravu dávky léku. OPN a HD se nepovažují za kontraindikaci léčby aktivovaným proteinem C, zatímco úprava dávky na pozadí extrakorporálních detoxikačních metod za systémové heparinace není indikována.

Přerušení infuze aktivovaného proteinu C během invazivních zákroků Doporučené kroky

„Malé“ procedury
Katetrizace radiální nebo femorální tepny	Infuzi zastavte 2 hodiny před zákrokem a pokud nedojde ke krvácení, ihned po zákroku ji obnovte.
Katetrizace femorální žíly
Výměna intubace nebo tracheostomické kanyly (pokud se nejedná o akutní stav)
Invazivnější zákroky
Zavedení centrálního žilního katétru nebo Swan-Ganzova katétru (do podklíčkové nebo jugulární žíly)	Infuzi zastavte 2 hodiny před zákrokem a obnovte ji 2 hodiny po zákroku, pokud nedojde ke krvácení.
Lumbální punkce
Hrudní drenáž nebo torakocentéza Paracentéza Perkutánní drenáž Nefrostomie Gastroskopie (biopsie možná) Chirurgické ošetření rány (dekubitální vřed, infikovaná rána, výměna obvazu na otevřené břišní dutině atd.)
„Velké“ procedury
Operace (laparotomie, torakotomie, rozsáhlé chirurgické ošetření rány atd.)	Infuzi zastavte 2 hodiny před zákrokem a obnovte ji 12 hodin po jeho dokončení.
Epidurální katétr	Nepoužívejte drotrekogin alfa (aktivovaný) během epidurální katetrizace ani nezačínejte infuzi léku 12 hodin po odstranění katetru.

Kontraindikace a bezpečnostní opatření při užívání aRS

Kontraindikace

Opatření

Aktivní vnitřní krvácení Nedávná (v posledních 3 měsících) hemoragická mrtvice Nedávná (v posledních 2 měsících) operace mozku nebo míchy nebo těžké poranění hlavy vyžadující hospitalizaci Trauma se zvýšeným rizikem život ohrožujícího krvácení (např. poranění jater, poranění sleziny nebo komplikovaná zlomenina pánve) Pacienti s epidurálním katétrem Pacienti s intrakraniálním nádorem nebo destrukcí mozku potvrzenou mozkovou herniací

Heparin v dávce >15 U/kg za hodinu Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 3 Počet krevních destiček mm3, i když se počet po transfuzích krevních destiček zvýší (USA). Toto je kontraindikace podle kritérií Evropské agentury pro hodnocení léčiv. Nedávné gastrointestinální krvácení (v posledních 6 týdnech) Nedávné (v posledních 3 dnech) podání trombolytické terapie Nedávné ( Nedávné (650 mg/den nebo jiných inhibitorů krevních destiček Nedávná ( Intrakraniální arteriovenózní malformace Anamnéza hemoragické diatézy Chronické těžké selhání jater Jakýkoli jiný stav, při kterém krvácení představuje významné riziko nebo krvácení, které by bylo vzhledem k jeho lokalizaci obzvláště obtížné léčit

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Glukokortikoidy

Současné údaje naznačují, že užívání vysokých dávek glukokortikoidů (zejména methylprednisolonu, betamethasonu) u septického šoku nesnižuje mortalitu, ale je doprovázeno zvýšením výskytu hnisavě-septických komplikací. Jediným glukokortikoidem doporučeným v současnosti pro zařazení do komplexní terapie sepse je hydrokortizon v dávce 3 mg/kg denně (ve 3-4 injekcích). Indikace pro jeho podávání jsou poměrně úzké:

• septický šok refrakterní na katecholaminy,
• těžká sepse způsobená adrenální insuficiencí (koncentrace kortizolu v plazmě nižší než 55 nmol/l u novorozenců a nižší než 83 nmol/l u starších dětí).

Imunoglobuliny

Použití intravenózních imunoglobulinů v rámci imunosubstituční terapie těžké sepse je v současnosti jedinou osvědčenou metodou imunokorekce. Nejlepších výsledků bylo dosaženo zavedením kombinace a (pentaglobin). Léčivo se podává v dávce 5 ml/kg po dobu 3 dnů. Při septickém šoku je přípustné podat 10 ml/kg první den a 5 ml/kg následující den.

Antikoagulancia

Aby se zabránilo tromboembolickým komplikacím u pacientů se sepsí, je nutné podávat heparin sodný (200 U/kg denně). V případě trombocytopenie je třeba upřednostnit nízkomolekulární hepariny. Prevence tvorby stresových vředů gastrointestinálního traktu.

Stejně jako u dospělých pacientů je i u starších dětí (starších 1 roku) nutné předcházet tvorbě stresových vředů v gastroduodenální zóně. Lékem volby je inhibitor protonové pumpy omeprazol. Při těžké sepsi nebo septickém šoku se podává intravenózně v dávce 1 mg/kg (ne více než 40 mg) jednou denně.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Glykemická kontrola

Data získaná v kohortě dospělých pacientů, která ukazují, že mortalita na sepsi je snížena kontrolou glykémie pomocí inzulinu (udržováním koncentrace glukózy v plazmě na úrovni 4,4–6,1 mmol/l), nelze extrapolovat na malé děti (a tedy ani na děti s nízkou tělesnou hmotností). Důvodem jsou technické obtíže s přesným dávkováním a podáváním inzulinu u dětí s hmotností nižší než 10 kg. U těchto pacientů je riziko přechodu hyperglykémie do hypoglykémie extrémně vysoké.

Na základě výše uvedeného by u dětí s hmotností 15 kg a více měla být pravděpodobně prováděna kontrola glykémie (udržování plazmatických koncentrací glukózy pomocí inzulinu v rozmezí 4,5–6,1 mmol/l).

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]