Selhání jater při chemoterapii rakoviny

Neexistuje obecně uznávaná definice jaterního selhání (JS). Mnoho klinických lékařů chápe JS jako syndrom, který se rozvíjí při akutních nebo chronických onemocněních jater, jehož hlavním patogenetickým mechanismem je hepatocelulární selhání a portální hypertenze.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Léková hepatitida různé závažnosti se vyvíjí u 2–10 % hospitalizovaných onkologických pacientů.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Důvody

U starších pacientů se zvyšuje hepatotoxický účinek léků, což přispívá k rozvoji selhání jater, což je způsobeno snížením aktivity enzymů zapojených do biotransformace léčiv, snížením objemu jater a snížením průtoku krve játry.

[ 11 ]

Jak se selhání jater rozvíjí během chemoterapie rakoviny?

Metabolismus léčiv v játrech lze, i když poněkud podmíněně, rozdělit do fází:

• Fáze 1 - metabolismus zahrnující mikrozomální frakci hepatocytů, monooxygenázy, cytochrom C reduktázu a cytochrom P450. Univerzálním kofaktorem v těchto systémech je redukovaný NADP.
• Fáze 2 - biotransformace, kterou procházejí léky nebo jejich metabolity, podstatou fáze je konjugace metabolitů s endogenními molekulami. Enzymové systémy, které zajišťují konjugaci, nejsou specifické pro játra, nacházejí se v poměrně vysokých koncentracích.
• Fáze 3 - aktivní transport a vylučování biotransformovaných produktů žlučí a močí.

Existuje několik hlavních mechanismů poškození jater vyvolaného léky:

• Porušení metabolických procesů v hepatocytech (zejména v acinusové zóně).
• Toxická destrukce subcelulárních struktur.
• Indukce imunitních odpovědí.
• Karcinogeneze.
• Porušení přívodu krve do hepatocytů.
• Zhoršení již existujícího poškození jaterních buněk.

Seznam hepatotoxických léků

Příznaky selhání jater během chemoterapie rakoviny

Klinické a morfologické projevy poškození jater vyvolaného léky se dělí na nekrózu hepatocytů zón III a I acinu, mitochondriální cytopatie, steatohepatitidu, jaterní fibrózu, cévní poškození, akutní a chronickou hepatitidu, hypersenzitivní reakce, akutní a chronickou cholestázu, cholangitidu, stázi žluči.

K nekróze hepatocytů III. acinální zóny dochází při užívání paracetamolu, salicylátů a kokainu. Poškození hepatocytů u tohoto typu lékového poškození jater je způsobeno aktivními metabolity léků s vysokou polaritou. Tyto meziprodukty mají výrazný alkylační nebo acetylační účinek, který je doprovázen snížením intracelulární detoxikace a je charakterizován významným poklesem obsahu glutathionu (endogenního peptidu), jednoho z nejdůležitějších intracelulárních detoxikačních činidel. Klinický průběh zahrnuje poškození dalších orgánů a systémů, zejména ledvin, což se projevuje poruchou jejich funkcí, až po rozvoj akutního selhání ledvin.

Nekróza hepatocytů první zóny acinu je způsobena přípravky železa a organofosfátovými sloučeninami při perorálním podání ve velkých dávkách. V klinickém obrazu nejsou žádné výrazné známky postižení ledvin v procesu, ale často se pozoruje poškození gastrointestinálního traktu (gastritida a enteritida).

Mitochondriální cytopatie jsou spojeny s užíváním tetracyklinových antibiotik (doxycyklin) a nukleosidových analogů k léčbě virových infekcí (didanosin, zidovudin). Mechanismus toxického účinku je dán blokádou enzymů dýchacího řetězce v mitochondriích. Morfologické znaky poškození jaterního parenchymu jsou charakterizovány nekrózou hepatocytů, zejména v zóně III. Z klinického hlediska se pozoruje hyperamonémie, laktátová acidóza, hypoglykémie, dyspeptický syndrom a polyneuropatie.

Steatohepatitida je způsobena užíváním syntetických estrogenů, antagonistů kalciových iontů a antimalarik. Klinicky se léze projevuje velmi široce od asymptomatického zvýšení aktivity transamináz až po rozvoj fulminantního selhání jater (2–6 % případů polékového poškození tohoto typu) a možný je i rozvoj cholestatického syndromu.

Fibróza jater je spojena s užíváním cytostatik, retinoidů a sloučenin arsenu. Fibróza různého stupně závažnosti jako morfologický proces se vyvíjí s poškozením jaterního parenchymu prakticky jakéhokoli typu. U některých variant lékového poškození jater je však tento morfologický znak hlavním, kdy se vláknitá tkáň tvoří primárně v perisinusoidálních prostorech, což způsobuje zhoršený průtok krve v sinusoidách a v mnohem menší míře i zhoršenou funkci hepatocytů. Klinický projev - necirhotická portální hypertenze.

Cévní léze jsou reprezentovány peliózou, venookluzivní chorobou a dilatací sinusoidů. Vyšetření pacienta odhalí zvětšená játra, ascites, výraznou cytolýzu a v počátečním stádiu mírnou žloutenku.

• Expanze sinusoidů je lokalizována hlavně v zóně I acinu; proces je pozorován při užívání antikoncepce, anabolických steroidů a azathioprinu.
• Pelióza je morfologická varianta poškození jater vyvolaného léky, při které se tvoří velké dutiny naplněné krví. Toto poškození jater je způsobeno užíváním antikoncepce, androgenů, anabolických steroidů, antiestrogenních léků (tamoxifen) a antigonadotropních léků.
• Venookluzivní onemocnění je nejčastěji spojeno s užíváním cytostatik (cyklofosfamid, deriváty močoviny) a je charakterizováno poškozením malých jaterních žil třetí zóny acinu, které jsou obzvláště citlivé na toxické látky.

Akutní hepatitida byla popsána při užívání antituberkulózních látek (isoniazid), aminoglykosidů, antimykotik (ketokonazol, flukonazol), androgenů (flutamid), vývoj akutní hepatitidy je nemožné předvídat. Poškození jater je zjištěno přibližně 5-8 dní po zahájení užívání léků. Preikterické období je charakterizováno nespecifickými příznaky jako je anorexie, dyspepsie, adynamie. V ikterickém období se pozoruje achola, ztmavnutí moči, hepatomegalie, korelující se zvýšením aktivity transamináz. Po vysazení léku, který pravděpodobně způsobil onemocnění, dochází k rychlé regresi klinických příznaků, ale může se vyvinout fulminantní selhání jater. Klinicky a morfologicky nelze odlišit poškození jater tohoto typu od akutní virové hepatitidy; závažnost zánětlivé infiltrace se liší a často se rozvíjí nekróza.

Chronická hepatitida se svými příznaky podobá autoimunitní hepatitidě: neexistují žádné markery virové infekce a v některých případech mohou být detekovány autoprotilátky. Chronická léková hepatitida je často zjištěna náhodně, bez dříve diagnostikované epizody akutní hepatitidy. Morfologický obraz je charakterizován především acinární a periportální lokalizací lézí, přítomností velkého počtu plazmatických buněk v infiltrátu a někdy i výraznou fibrózou. Z léků, které mohou způsobit poškození jater tohoto typu, lze uvést isoniazid, nitrofurany a antibiotika.

Hypersenzitivní reakce jsou způsobeny sulfonamidy, NSAID, antityreoidálními a antikonvulzivy. Morfologický obraz je „pestrobarevná“ nekróza, postižení žlučovodů v procesu, významná eozinofilní infiltrace jaterního parenchymu, tvorba granulomů. Klinický obraz poškození jater je rozmanitý od projevů běžné akutní hepatitidy se středně těžkou aktivitou až po vysoce aktivní formy s těžkou žloutenkou, artritidou, kožní vaskulitidou, eozinofilií a hemolýzou.

Tubulární cholestáza se rozvíjí při užívání hormonálních léků (androgeny, estrogeny) obsahujících cyklopentanperhydrofenantrenový kruh. Kromě toho je tato jaterní patologie způsobena anabolickými steroidy, cyklosporinem A. Patofyziologie procesu je založena na snížení toku žluči, které nezávisí na žlučových kyselinách, snížení tekutosti sinusoidních membrán a kontraktility peritubulárních mikrofilament a porušení hustoty mezibuněčných kontaktů. Morfologickým znakem je zachovaná architektonika jater, cholestatická složka postihuje především III. zónu acinu s rozvojem slabě vyjádřené buněčné reakce. Mezi hlavní klinické projevy patří svědění kůže s nevýznamnou hladinou bilirubinu, přechodné zvýšení aktivity transamináz, zatímco zvýšení aktivity alkalické fosfatázy (AP) není vždy zaznamenáno, často zůstává v normálních hodnotách.

U parenchymatózně-tubulární cholestázy je pozorováno významnější poškození hepatocytů. Hlavními léky způsobujícími tento typ poškození jater jsou sulfonamidy, peniciliny, makrolidy (erythromycin). Morfologický obraz je reprezentován cholestatickou složkou, převážně v zónách III a I acinu, s výraznou buněčnou reakcí lokalizovanou převážně portálně, zatímco eosinofily se nacházejí ve velkém množství v infiltrátu a možná je i tvorba granulomů. Klinicky charakteristickým rysem je dlouhodobý cholestatický syndrom (několik měsíců nebo let, i přes vysazení léků).

Intraduktální cholestáza. Vývody a tubuly jsou vyplněny sraženinami obsahujícími bilirubin a koncentrovanou žluč, bez zánětlivé reakce v okolních tkáních. Toto léky vyvolané poškození jater je velmi vzácné (podobná reakce byla popsána pouze při použití benoxyprofenu, jehož léčba je v současnosti zakázána).

Biliární kal charakterizuje porušení průchodu žluči extrahepatálními kanálky. Tento jev je způsoben porušením transportu žlučových kyselin v játrech a vylučováním lipidů žlučí. Změny fyzikálně-chemických vlastností žluči jsou kombinovány se zvýšením obsahu vápenatých solí v léčivech. Hlavními léky, jejichž užívání je spojeno s rozvojem slaggového syndromu, jsou cefalosporinová antibiotika (ceftriaxon, ceftazidim). Klinicky je slagg často asymptomatický, ale u některých pacientů se vyvine záchvat biliární koliky.

Sklerotizující cholangitida se rozvíjí při přímém podávání protinádorových látek (5-fluorouracil, cisplatina) do jaterní tepny, rentgenové terapii s ozářením podbřišku. Klinický obraz je charakterizován přetrvávající a perzistující cholestázou. Hlavním znakem, kterým lze tuto komplikaci odlišit od primární sklerotizující cholangitidy, je neporušenost pankreatických vývodů.

Diagnostika

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Laboratorní výzkum

K posouzení poškození hepatocytů se využívají klinické a biochemické studie buněčné integrity, vylučovací kapacity a cholestázy, jaterních funkcí, mezenchymální aktivity a imunitní odpovědi.

Studie integrity buněk

Klinické příznaky se projevují intoxikací a žloutenkou různého stupně. Enzymatické testy jsou vysoce citlivými indikátory cytolýzy hepatocytů, což určuje jejich roli v primární diagnostice akutní hepatitidy různých etiologií. Vypočítává se poměr AST/ALT, obvykle blízký 1. Jeho pokles na méně než 0,7 navíc potvrzuje jaterní a zvýšení na více než 1,3 - nejaterní genezi hyperenzyémie. Obzvláště významný pokles poměru je považován za indikátor těžkého poškození jater. K posouzení povahy hyperenzyémie, její hepatogenní závislosti se používají studie aktivity tzv. jaterně specifických enzymů - sorbitoldehydrogenázy (SDH), fruktóza-1-fosfát aldolázy, urokinázy a některých dalších. K závažnějšímu poškození jaterních buněk dochází v důsledku destrukce mitochondrií a je doprovázeno zvýšením hladiny glutamátdehydrogenázy (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Studie vylučovací kapacity a cholestázy

Indexy metabolismu bilirubinu významně doplňují klinické hodnocení žloutenky a určují stupeň poškození jaterního parenchymu. Výsledky odděleného kvantitativního stanovení volné a vázané frakce bilirubinu v krvi jsou informativnější. Index bilirubinu charakterizuje poměr vázané frakce k jejímu celkovému obsahu u virové hepatitidy a dosahuje 50-60 %, zatímco za fyziologických podmínek vázaná frakce chybí nebo její obsah nepřesahuje 20-25 %. Objasnění povahy žloutenky (převaha cytolýzy nebo cholestázy) je důležité pro zdůvodnění léčebného plánu pacienta a výběr nejracionálnějších terapeutických látek. Cholestáza je funkční pojem charakterizující porušení odtoku žluči. V játrech a krvi se tedy hromadí nejen žlučové pigmenty (bilirubin glukuronidy), jako je tomu u žloutenky cytolytické povahy, ale také další složky žluči (žlučové kyseliny, cholesterol, vylučovací enzymy, tj. alkalická fosfatáza, leucin aminopeptidáza (LAP), γ-glutamyltranspeptidáza (SGT) a v případě prodloužené cholestázy i měď). Samotný výskyt žloutenky neznamená rozvoj cholestázy. Příznaky zhoršeného odtoku žluči jsou mnohem méně časté u anikterických forem selhání jater. Kritériem pro cholestázu je v tomto případě ultrazvukové vyšetření jater, detekce rozšířených žlučovodů.

Testy jaterních funkcí

V případě rozsáhlého poškození jaterního parenchymu neboli fulminantní PN je snížena syntéza téměř všech plazmatických proteinů. Chronická onemocnění jater doprovází pokles hladiny albuminu, cholinesterázy (ChE) a koagulačních faktorů v plazmě.

Studium mezenchymální aktivity

Studie se provádí stanovením hladin γ-globulinů, imunoglobulinů a prokolagenu-III peptidu. Chronická onemocnění jater jsou doprovázena zvýšenými hladinami γ-globulinů, IgA, IgG a IgM. Imunoglobulinémie navíc naznačuje výrazné autoimunitní procesy.

Vyhodnocení imunitní odpovědi

Tato metoda se používá k diferenciální diagnostice a posouzení průběhu onemocnění jater.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentální výzkum

K potvrzení výsledků různých klinických a biochemických studií se používají instrumentální vyšetření, jako je CT, scintigrafie jater, ultrazvuk a laparoskopie.

Léčba selhání jater během chemoterapie rakoviny

Léčebný program by měl být komplexní a zahrnovat dvě hlavní oblasti (etiotropní a patogenetickou terapii). Etiotropní terapie je zaměřena na korekci protinádorové terapie, provádí se podle doporučení WHO, která rozlišuje pět stupňů intenzity nežádoucích účinků protinádorových léků a projevů hepatotoxicity od 0 - žádné projevy do 4 - jaterní kóma. S ohledem na to byla vyvinuta úprava dávek cytostatik v závislosti na funkci jater. Pokud se laboratorní parametry nadále odchylují od normální úrovně, doporučuje se protinádorovou terapii ukončit.

Snížení dávky antracyklinů o 50 %, ostatních cytostatik o 25 % se zvýšením hladiny celkového bilirubinu 1,26–2,5krát, transamináz 2–5krát.

Snížení dávky antracyklinů o 75 %, ostatních cytostatik o 50 % se zvýšením hladiny celkového bilirubinu 2,6–5krát, transamináz 5,1–10krát.

Program patogenetické terapie rozlišuje mezi základní a nespecifickou terapií.

Základní terapie je soubor opatření, která nejsou spojena s užíváním léků a jejichž cílem je zajistit ochranný režim a adekvátní terapeutickou výživu.

Nespecifická farmakoterapie zahrnuje normalizaci homeostázy aminokyselin a elektrolytů, dosažení pozitivní dusíkové bilance, prevenci a léčbu plicní ejakulace (PE), jakož i detoxikační a metabolickou terapii.

Léčba drogové závislosti

Léčba léky zahrnuje užívání léků s cíleným účinkem na poškození jater, léků snižujících vstřebávání amoniaku vznikajícího v tlustém střevě a léků zlepšujících tvorbu amoniaku v játrech.

Léky, které snižují tvorbu a vstřebávání amoniaku a dalších toxinů vznikajících v tlustém střevě.

Laktulóza 10-30 ml 3krát denně, laktitol 0,3-0,5 g/kg denně. Dávka se volí individuálně, optimální je, pokud se při předepsání dosáhne měkké stolice 2-3krát denně.

Antibiotika (rifaximin, ciprofloxacin, metronidazol). Účinnost antibiotik je podobná jako u laktulózy. Antibiotika navíc rychleji zmírňují příznaky PE a jsou lépe snášena než laktulóza. Významnou nevýhodou antibiotické léčby je omezená doba jejich užívání (5–7 dní).

Arzenál léků s cíleným účinkem na poškození jater je malý. Patří mezi ně ademetionin, kyselina ursodeoxycholová (UDCA), esenciální fosfolipidy, flumecinol a metadoxin.

Ademetionin je dostupný v injekčních lahvičkách s lyofilizátem pro injekce a tabletách s enterosolventním potahem. Léčivo se zpočátku podává parenterálně v dávce 5-10 ml (400-800 mg) intravenózně nebo intramuskulárně po dobu 10-14 dnů, poté 400-800 mg (1-2 tablety) 2krát denně. Délka léčby je 30 dnů. V případě potřeby je možné kúru prodloužit nebo opakovat. Rizikoví pacienti potřebují neustálý příjem ademetioninu po celou dobu chemoterapie. Pro užívání ademetioninu neexistují žádné kontraindikace.

Indikace k použití:

• výskyt žloutenky a hyperfermentémie (zvýšení transamináz 5krát nebo vícekrát) s toxickou nebo virovou hepatitidou, s cholestázou,
• pacienti s původně infikovanými viry hepatitidy B a C,
• prevence hepatotoxicity u pacientů s anamnézou poškození jater z předchozích cyklů polychemoterapie,
• zmírnění již rozvinutých projevů hepatopatie,
• plánovaná vysokodávková polychemoterapie,
• transplantace kostní dřeně.

UDCA je terciární žlučová kyselina, která se tvoří v hepatocytech a střevě, je hydrofilní a netoxická. Při předepisování léků se berou v úvahu následující mechanismy: choleretický, imunomodulační, choleretický, antifibrotický účinek a také cytoprotektivní účinek, který je zaměřen na hepatocyty a žlučovody. Předepisuje se v dávce 10-15 mg/kg denně, dokud se cholestáza neupraví. Choleretika pomáhají udržovat sekreci žluči a zabraňují jejímu zahušťování. Doporučuje se užívat léky až po úplném ukončení acholie, jinak může stimulace sekrece žluči vyvolat biliární hypertenzi a přispět k progresi cholestázy.

Choleretické léky obsahující žluč (užívané po jídle), květy nesmrtelky, kukuřičné vlákno, choleretické nálevy, flakumin, tanacehol, extrakt z plodů šípků, vitamíny rozpustné v tucích retinol + vitamín E, vitamín E, retinol.

Fosfolipidy neboli fosfoglyceridy patří do třídy vysoce specializovaných lipidů, jsou to estery kyseliny glycerofosfátové. Jejich hlavní funkcí je tvorba dvojité lipidové vrstvy v buněčných membránách. Doporučený režim užívání fosfolipidů + multivitaminů je 2 kapsle 2-4krát denně po dobu alespoň 2-3 měsíců, fosfolipidy - 2-4 ampule po 5 ml po dobu 4-6 týdnů (1 ampule obsahuje 250 mg esenciálních fosfolipidů), kapsle se předepisují 3krát denně, 4-6 týdnů (před jídlem). Při předepisování léků této skupiny je možné dosáhnout klinicky významných účinků:

• snížení hladiny indikátorových jaterních enzymů v krevní plazmě,
• snížení peroxidace lipidů,
• snížení závažnosti poškození membrány,
• urychlení regenerace hepatocytů,
• zlepšení metabolických procesů probíhajících v játrech.

Flumecinol je klasifikován jako induktor fenobarbitalového typu. Při jeho podání dochází k významnému zvýšení celkového obsahu klíčového enzymu monooxygenázového systému cytochromu P450 a také se zvyšuje aktivita jaterního mikrozomálního enzymu glutathion-B transferázy. Flumecinol je indikován pacientům s prvotní infekcí viry hepatitidy B a C a pacientům s anamnézou významných jaterních reakcí na předchozí léčbu. Doporučený režim užívání flumecinolu je 10 mg/kg tělesné hmotnosti (ale ne více než 800 mg) 1krát týdně. Pro zmírnění již rozvinutých projevů hepatopatie - 1-2 dávky léku, pro prevenci projevů hepatotoxicity je nutné neustálé podávání léku po celou dobu chemoterapie.

Metadoxin je iontový pár pyridoxinu a pyrrolidonkarboxylové kyseliny. Léčivo se zpočátku předepisuje perorálně v dávce 5-10 ml (300-600 mg) intravenózně nebo intramuskulárně po dobu 10-14 dnů a poté v dávce 500-1000 mg (1-2 tablety) 2krát denně. Pro intravenózní podání se požadovaná dávka léčiva zředí v 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy a podává se po kapkách po dobu 1,5 hodiny. Délka léčby je 30 dnů. V případě potřeby lze kúru prodloužit nebo opakovat. Užívání metadoxinu zlepšuje subjektivní stav pacientů a snižuje projevy deprese. Užívání metadoxinu je indikováno:

• pacienti s anamnézou alkoholického onemocnění jater,
• pacienti s anamnézou toxických jaterních reakcí během předchozích cyklů polychemoterapie,
• během plánované vysokodávkové polychemoterapie,
• během transplantace kostní dřeně.

Léčivo, které zlepšuje tvorbu amoniaku v játrech - ornithin aspartát, ovlivňuje určité články narušeného metabolismu jater a patogeneze plicní embolie (PE). Granulát se rozpustí ve 200 ml tekutiny a užívá se po jídle, koncentrát pro infuzi se rozpustí v 500 ml infuzního roztoku. Pacientům s chronickým selháním jater v období remise se doporučuje užívat ornithin v cyklických dávkách 9-18 g denně.

Schéma aplikace ornithinu

Granulovat	Koncentrát pro infuze
Chronická hepatitida různého původu (včetně virového, alkoholově toxického), tuková degenerace	Chronická hepatitida různého původu (včetně virového, alkoholově toxického), tuková degenerace
Při závažných příznacích 3krát denně 2 sáčky granulí	Při závažných neurologických příznacích (vysoké dávkování) až 4 ampule denně
Při středně těžkých příznacích 2–3krát denně 1 sáček granulí	Jaterní cirhóza se středně těžkými příznaky 1-4 ampule denně
Jaterní cirhóza s těžkými příznaky plicní embolie: 3krát 1-2 sáčky granulí denně v závislosti na závažnosti onemocnění.	Jaterní cirhóza s těžkými příznaky plicní embolie s poruchami vědomí (prekoma) nebo komatózním stavem až 8 ampulí denně