Rebetol

Rebetol je antivirový lék.

Indikace Rebetola

Používá se výhradně v kombinaci s interferonem α-2b nebo peginterferonem α-2b u následujících onemocnění:

• chronická hepatitida C u jedinců, kteří dříve podstoupili léčbu interferonem α-2b/peginterferonem a na tuto terapii pozitivně reagovali (stabilizace hladin ALT) – v případě relapsu onemocnění;
• dříve neléčená hepatitida C v chronickém stádiu, která probíhá bez vývoje známek dekompenzace jater, ale se séropozitivitou na HCV RNA, stejně jako se zvýšenými hodnotami ALT - v případě přítomnosti fibrózy nebo výrazného zánětlivého procesu na pozadí onemocnění.

Formulář vydání

Produkt se uvolňuje v kapslích v množství 140 kusů v samostatné krabičce.

Farmakodynamika

Rebetol je syntetický lék, člen skupiny nukleosidových analogů s in vitro aktivitou proti některým virům obsahujícím DNA nebo RNA. Při použití ve standardních dávkách nebyly zjištěny žádné specifické příznaky inhibice enzymů pozorované u HCV ani známky replikace tohoto viru – ať už pod vlivem ribavirinu, nebo pod vlivem jeho metabolitů.

Při monoterapii ribavirinem po dobu 0,5-1 roku a také během následného 6měsíčního sledování pacienta nebylo zjištěno žádné zlepšení histologických ukazatelů jater ani procesu eliminace HCV RNA.

Použití samotného ribavirinu k léčbě hepatitidy C (i jejího chronického stádia) nepřineslo požadovaný výsledek. Zároveň komplexní léčba u osob s HCV, při které byl ribavirin doplněn α-2b interferonem/peginterferonem, prokázala vyšší účinnost ve srovnání s monoterapií, při které byl pacientovi předepsán pouze α-2b interferon/peginterferon.

Mechanismus, který podporuje rozvoj antivirových účinků u takové kombinace léků, dosud nebyl identifikován.

Farmakokinetika

Po perorálním podání jednorázové dávky ribavirinu je absorpce nízká (vrcholové hladiny jsou pozorovány po 1,5 hodinách) s rychlou následnou distribucí léku v těle. Léčivo se vylučuje poměrně pomalu.

Absorpce ribavirinu je téměř úplná, pouze 10 % léčiva se vylučuje stolicí. Současně je absolutní biologická dostupnost léčiva v rozmezí 45–65 %, pravděpodobně v důsledku prvního průchodu játry. Po užití jednotlivých dávek léčiva v rozmezí 0,2–1 g je pozorován lineární vztah mezi velikostí dávky a ukazatelem AUC. Distribuční objem je přibližně 5000 l. Léčivo se nesyntetizuje s bílkovinami v plazmě.

Pečlivá studie červených krvinek během distribuce léčiva ze systémového oběhu ukázala, že léčivo je primárně transportováno rovnovážnými transmitery nukleosidových forem. Tento prvek se nachází prakticky ve všech buňkách těla.

Ribavirin má 2 metabolické transformační dráhy: hydrolytické procesy (de-ribosylace a amidová hydrolýza), během nichž dochází k vylučování karboxylového degradačního produktu triazolového typu, a také reverzibilní fosforylaci. Degradační produkty léčivé složky (triazolkarboxylová kyselina spolu s triazolkarboxamidem), stejně jako samotné léčivo, se vylučují močí.

Při opakovaném podávání ribavirinu je pozorována znatelná akumulace léčiva v plazmě. Hodnoty biologické dostupnosti pro jednorázové a opakované použití léčiva mají poměr 1:6.

Při denním perorálním podávání 1,2 g léku jsou na konci 1. měsíce kúry pozorovány rovnovážné hodnoty léku v plazmě, které jsou přibližně 2200 ng/ml. Poločas rozpadu po ukončení užívání přípravku Rebetol je přibližně 298 hodin. To naznačuje, že se látka pomalu vylučuje z tekutin tkáněmi (jedinou výjimkou je plazma).

U pacientů s onemocněním ledvin (clearance kreatininu nižší než 90 ml/min) je pozorováno zvýšení maximálních hodnot léčiva v plazmě, stejně jako jeho hodnot AUC. Hemodialýza nemá téměř žádný vliv na maximální hodnoty léčiva v plazmě.

Dávkování a aplikace

Tobolky se užívají perorálně, 2krát za 24 hodin (ráno a večer) - s jídlem. Rozsah denních dávek léku se pohybuje mezi 0,8-1,2 g. Během užívání léku se má provádět subkutánní podávání interferonu α-2b v množství 3 000 000 IU třikrát za 7 dní nebo peginterferonu α-2b v množství 1,5 mg/kg jednou během prvního týdne.

Při užívání v kombinaci s interferonem α-2b by osoby s hmotností do 75 kg měly užívat přípravek Rebetol podle následujícího schématu: 0,4 g ráno a 0,6 g večer. Osoby s hmotností nad 75 kg by měly užívat 0,6 g ráno a 0,6 g večer.

V případě kombinace s α-2b peginterferonem se lék užívá podle následujícího schématu:

• osoby s hmotností nižší než 65 kg – 0,4 g ráno a večer;
• osoby s hmotností 65–85 kg – 0,4 g ráno a 0,6 g večer;
• osoby s hmotností nad 85 kg – 0,6 g ráno a večer.

Léčba obvykle trvá maximálně 12 měsíců s různými individuálními omezeními určenými průběhem patologie, citlivostí na léky a reakcí pacienta na účinky léku.

Po šesti měsících léčby by měl být pacient vyšetřen k určení virologické odpovědi. Pokud nedojde k žádné odpovědi, je třeba zvážit možnost ukončení léčby.

Pokud vyšetření odhalí přítomnost závažných negativních symptomů nebo abnormálních výsledků laboratorních testů, je nutné změnit dávkovací režim léku nebo léčbu na chvíli přerušit.

Pokud hladina Hb klesne o více než 10 g/dl, denní dávka léku by měla být snížena na 0,6 g – užívejte 0,2 g ráno a 0,4 g večer. Pokud hladina Hb klesne na hodnoty nižší než 8,5 g/dl, léčba by měla být ukončena.

Pokud má pacient stabilní kardiovaskulární onemocnění, je nutné upravit dávku léku v případech, kdy hladina Hb během prvního měsíce léčby klesne na 2 g/dl.

V případě hematologických poruch s počtem leukocytů, krevních destiček nebo neutrofilů menším než 1500, 50 000 a 750 µl je nutné snížit dávku interferonů. Pokud mají leukocyty, krevní destičky a neutrofily ukazatele menší než 1000, 25 000 a 500 µl, je nutné léčbu ukončit.

Léčba by měla být také ukončena, pokud se hladina přímého bilirubinu zvýší 2,5krát (ve srovnání s horní hranicí normálního stavu).

Pokud se hladina nepřímého bilirubinu zvýší o více než 5 mg/dl, denní dávka léku by měla být snížena na 0,6 g, a pokud se tato hodnota pravidelně zvyšuje o více než 4 mg/dl během prvního měsíce, měla by být léčba ukončena.

Pokud dojde ke zvýšení aktivity jaterních transamináz, které překročí normální hladinu o více než dvojnásobek, nebo pokud se hladina kreatininu kreatininu zvýší o více než 2 mg/dl, je nutné užívání léku přerušit.

Pokud po úpravě velikosti porcí nedojde k žádnému znatelnému zlepšení, je třeba kombinovanou terapii ukončit.

[ 1 ]

Používejte Rebetola během těhotenství

Předepisování přípravku Rebetol kojícím matkám a těhotným ženám je zakázáno.

Kontraindikace

Hlavní kontraindikace:

• závažné srdeční onemocnění (včetně léčebně rezistentních a nestabilních typů patologií) pozorované u pacienta po dobu nejméně 6 měsíců před předepsáním léku;
• hemoglobinopatie (včetně talasémie a srpkovité anémie);
• onemocnění štítné žlázy rezistentní na terapii;
• závažné onemocnění ledvin (včetně chronického selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 50 ml/min, stejně jako při hemodialýze);
• těžká deprese, která vede k sebevražedným sklonům (přítomným i v anamnéze);
• těžká dysfunkce jater;
• autoimunitní patologie (včetně autoimunitní hepatitidy);
• dekompenzované stádium jaterní cirhózy;
• přítomnost přecitlivělosti na ribavirin nebo jiné složky léčiva;
• děti mladší 18 let.

Zvláštní opatrnosti je třeba při použití kombinované léčby u následujících onemocnění:

• závažná plicní onemocnění (včetně chronických stadií obstrukčních patologií);
• jiné srdeční choroby;
• diabetes mellitus, který může vést ke ketoacidóze;
• potlačení hematopoetické funkce kostní dřeně;
• souběžná antiretrovirová terapie pro HIV s vysokou aktivitou (protože to zvyšuje pravděpodobnost vzniku laktátové acidózy);
• problémy se srážlivostí krve (přítomnost tromboflebitidy nebo tromboembolie atd.).

Vedlejší efekty Rebetola

Při kombinovaném užívání přípravku Rebetol s interferonem α-2b/peginterferonem se obvykle pozoruje vývoj následujících nežádoucích účinků:

• poškození hematopoetických orgánů: rozvoj neutro-, trombocyto-, leukopenie- nebo granulocytopenie, stejně jako anémie (a její aplastická forma) a hemolýza (to je hlavní vedlejší účinek);
• poruchy funkce nervového systému: výskyt třesu, bolestí hlavy, sebevražedných myšlenek, parestézie, závratí, stejně jako hypestézie nebo hyperestézie. Může se objevit agrese, pocit nervozity, úzkost, zmatenost, podrážděnost, emoční nestabilita a emoční vzrušení. Kromě toho se objevuje nespavost nebo deprese a zhoršuje se soustředění;
• poruchy trávení: zvracení nebo nevolnost, průjem nebo nadýmání, zácpa a bolesti břicha, stejně jako dyspeptické příznaky. Současně se může vyvinout glositida, stomatitida, nechutenství nebo pankreatitida, stejně jako poruchy chuti a krvácení dásní;
• poruchy ve fungování endokrinního systému: kolísání hladin tyreotropinu, na jejichž pozadí se mohou vyvinout poruchy štítné žlázy, které budou vyžadovat léčbu, a také rozvoj hypotyreózy;
• dysfunkce kardiovaskulárního systému: rozvoj tachykardie, výskyt palpitací nebo bolesti za hrudní kostí a navíc mdloby a změny hodnot krevního tlaku (snížení nebo zvýšení);
• poškození dýchacího systému: rozvoj faryngitidy, rýmy, kašle, dušnosti, bronchitidy nebo sinusitidy;
• reakce pohlavních orgánů: rozvoj amenorey, prostatitidy, menoragie, stejně jako snížené libido, výskyt návalů horka a změny v menstruačním cyklu;
• projevy ze svalů a kostí: rozvoj myalgie nebo artralgie, stejně jako zvýšený tonus hladkého svalstva;
• poškození smyslových orgánů: tinnitus, poruchy zraku, problémy se sluchem nebo jeho úplná ztráta, rozvoj poruch postihujících slzné žlázy nebo zánět spojivek;
• poruchy povrchu kůže: vyrážky nebo svědění, erythema multiforme, ekzém, alopecie, stejně jako Stevens-Johnsonův syndrom, fotosenzitivita, poškození vlasové struktury, suchá kůže, erytém, TEN a herpesová infekce;
• výsledky laboratorních testů: zvýšené hladiny kyseliny močové, stejně jako nepřímého bilirubinu, ke kterému dochází v důsledku hemolýzy (normalizace těchto ukazatelů nastává do 1 měsíce po ukončení terapie);
• Další: rozvoj infekce (plísňového nebo virového původu), lymfadenopatie, alergické příznaky, zánět středního ucha, astenie, horečka a hyperhidróza, stejně jako syndrom podobný chřipce. Kromě toho se objevuje pocit žízně, malátnost a slabost, stejně jako zimnice. Možný je úbytek hmotnosti, bolest v místě vpichu a suchost ústní sliznice.

Interakce s jinými léky

Při perorálním užití jedné dávky léku se jeho biologická dostupnost zvýšila při užití s tučnými jídly. Hodnoty Cmax se také zvýšily a hladiny AUC se zvýšily o 70 %. Tato reakce byla s největší pravděpodobností způsobena zpomalením pohybu ribavirinu nebo změnami hodnot pH žaludku. Farmakokinetický význam těchto údajů nebylo možné určit. Ačkoli klinické testy účinnosti léku nezdůrazňovaly užívání léku s jídlem nebo bez jídla, doporučuje se užívat tobolky s jídlem, pravděpodobně kvůli urychlení procesu dosažení hodnot Cmax v plazmě.

Studie lékových interakcí s jinými léky je omezena na testy zahrnující α-2b interferon/peginterferon a také antacida.

Užívání 0,6 g Rebetolu spolu s antacidy obsahujícími simethikon nebo syntézu hořčíku a hliníku vedlo k 14% snížení biologické dostupnosti hlavního léčiva. Stejně jako při užívání s tučnými potravinami lze tento jev připsat reakcím na změny hodnot pH žaludku nebo odchylce v pohybu léčiva. Tyto účinky nemají klinický význam.

Při současném podávání interferonu alfa-2b/peginterferonu s přípravkem Rebetol nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické interakce.

Studie in vitro prokázaly, že ribavirin může inhibovat fosforylaci zidovudinu se stavudinem. Nebylo možné plně objasnit obraz této interakce, ale získané informace nám umožňují dojít k závěru, že při kombinaci těchto léků je možné zvýšení hladin HIV v plazmě. Proto je při kombinaci léku se zidovudinem nebo stavudinem nutné pravidelně sledovat hodnoty HIV RNA v plazmě. Pokud se jejich hladina zvýší, je nutné upravit podmínky komplexní léčby.

Ribavirin může zvyšovat hladiny fosforylovaných metabolitů purinových nukleosidů, což zvyšuje pravděpodobnost vzniku mléčné formy acidózy způsobené puriny (jako je didanosin nebo abakavir atd.).

Protože se lék vylučuje pomalu, může si zachovat potenciál interakce s jinými léky po dobu nejméně následujících 2 měsíců.

Testy in vitro prokázaly, že Rebetol nemá žádný vliv na hemoprotein P450.

[ 2 ], [ 3 ]

Podmínky skladování

Rebetol by měl být uchováván v běžných podmínkách pro léky. Teplota by neměla být vyšší než 30 °C.

Skladovatelnost

Rebetol lze používat po dobu 2 let od data vydání léku.

Recenze

O užívání Rebetolu je poměrně omezených informací – vzhledem ke specifičnosti léku. Proto není možné získat úplné informace o jeho výhodách a nevýhodách. Malý počet recenzí dostupných na internetu jasně ukazuje, že lék je vysoce účinný, ale zároveň poměrně nebezpečný, protože má mnoho vedlejších účinků.