Provádění klinických studií u osteoartrózy: OMERACT III

Různé revmatologické i nerevmatologické organizace (např. EULAR, FDA, SADOA, ORS) publikovaly směrnice pro návrh studií osteoartrózy. V současné době jsou nejpoužívanější směrnice Outcome Measures in Arthritis Clinical Trials (OMERAC III) a směrnice Osteoarthritis Research Society (ORS) pro návrh a provádění klinických studií osteoartrózy.

Doporučení pro návrh klinických studií u osteoartrózy (podle Bellamy N., 1995)

Doporučení	Indikátor
EULAR 1	Index závažnosti osteoartrózy kolenních a kyčelních kloubů (Lekena) Celkové posouzení stavu pacienta výzkumníkem Bolest podle TEBE Celkové posouzení stavu pacienta samotným pacientem Čas potřebný k překonání určité vzdálenosti (v případě gonartrózy - čas potřebný k vystoupání jednoho schodiště)
Úřad pro kontrolu potravin a léčiv 2	Otok Zčervenání kůže nad kloubem Bolest při palpaci Bolest v klidu nebo při pohybu Rozsah pohybu Čas potřebný k ucházení určité vzdálenosti nebo k vystoupení jednoho schodiště Posouzení stavu pacienta výzkumníkem v den návštěvy Pacientovo hodnocení jeho stavu v den návštěvy
SADOA 3	TVŮJ Funkční index (W0MAC nebo Lequesne) Doyleův index Snížená pohyblivost kloubů Čas potřebný k ucházení určité vzdálenosti nebo k vystoupení jednoho schodiště Užívání analgetik a/nebo NSAID Počet exacerbací za dané časové období (zejména přítomnost výpotku v kolenním kloubu) Celkové hodnocení účinnosti léčby pacienty Celkové hodnocení účinnosti léčby zkoušejícím Kvalita života

Poznámka. ¹ EULAR - Evropská liga proti revmatismu. ² FDA - Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). ³ SADOA - Pomalu působící lék na osteoartrózu.

Hlavním výsledkem první konference OMERACT (OMERACT I), která se konala v roce 1992, bylo vypracování doporučení pro provádění klinických studií u revmatoidní artritidy. Tato doporučení tvořila základ pro kritéria pro zlepšení revmatoidní artritidy, která se objevila později. Během další konference, OMERACT II, se řešily otázky měření toxicity léků používaných při léčbě revmatických onemocnění, hodnocení kvality života pacientů s revmatickým profilem a otázky farmakoekonomiky. Třetí konference OMERACT (1996) vyústila v vypracování doporučení pro provádění klinických studií u osteoartózy a osteoporózy.

Z výše uvedeného je zřejmé, že hnutí OMERACT se rozšířilo za hranice studia revmatoidní artritidy, což se původně odráželo v jeho názvu. Proto bylo navrženo jeho přejmenování na OMR (Outcome Measures in Rheumatology - Výsledkové ukazatele v revmatologii) a po zahrnutí osteoporózy na OMMSCT (Outcome Measures in Musculoskeletal Clinical Trials - Výsledkové ukazatele v muskuloskeletálních klinických studiích). Především kvůli eufonii první zkratky bylo rozhodnuto zachovat název OMERACT.

Ještě před konferencí byli účastníci požádáni o vyplnění dotazníků, které měly určit parametry, jež by mohly potenciálně sloužit jako výkonnostní kritéria v klinických studiích osteoartrózy. Poté byl nabídnut další dotazník, ve kterém měli účastníci seřadit parametry podle důležitosti v závislosti na lokalizaci osteoartrózy (koleno, kyčel, klouby ruky a generalizovaná osteoartróza), třídě studovaných léků (symptomatické nebo modifikující strukturu chrupavky) a třídě parametrů (klinické, instrumentální a biologické markery). Druhý úkol se ukázal jako obtížný, protože do sekretariátu konference bylo vráceno pouze 15 vyplněných dotazníků.

Již během OMERACT III museli účastníci konference navrhnout seznam indikátorů, které by měly být zahrnuty do:

• hlavní seznam kritérií účinnosti (povinný pro klinické studie fáze III u pacientů s osteoartrózou kolenních, kyčelních a ručních kloubů);
• další seznam výkonnostních kritérií (tj. těch, která mohou být v budoucnu zahrnuta do hlavního kritéria);
• seznam kritérií, která nebudou zahrnuta ani v hlavních, ani v doplňkových kritériích.

Po oznámení výsledků hlasování vyvstalo několik důležitých otázek, které bylo třeba řešit:

1. Je generalizovaná osteoartróza odděleným objektem klinického výzkumu od ostatních forem onemocnění? (Usnesení - generalizovaná osteoartróza se v budoucnu nepovažuje za objekt klinického výzkumu).
2. Určuje doba nástupu účinku zkoumaného léčiva potřebu různých kritérií účinnosti? (Rozlišení - doba nástupu účinku určuje, kdy testovat, spíše než co testovat.)
3. Vyžadují studie účinnosti „jednoduchých“ analgetik a NSAID různá kritéria? (Rozlišení – skupiny kritérií jsou stejné, ale metody jejich stanovení se mohou lišit).
4. Měla by se kritéria účinnosti lišit pro léky modifikující symptomy a léky modifikující strukturu? (Usnesení - skupiny indikátorů zahrnuté v základním seznamu by měly být stejné).
5. Očekává se, že biologické markery budou v budoucnu důležitou součástí protokolu klinických studií pro osteoartrózu, ale v současné době neexistuje dostatek přesvědčivých údajů o významu biologických markerů při hodnocení účinnosti léčby u pacientů, stejně jako o jejich prognostické hodnotě pro osteoartrózu.
6. Bylo zjištěno, že žádná ze stávajících metod hodnocení kvality života neprokázala výhody oproti jiným. Byl zdůrazněn význam hodnocení kvality života při provádění klinických studií osteoartózy. (Usnesení - nezahrnout hodnocení kvality života do hlavního seznamu kritérií účinnosti, ale doporučit jeho použití při provádění studií fáze III trvajících alespoň 6 měsíců; v příštích 3 - 5 letech určit roli ukazatele kvality života při provádění klinických studií).
7. Bylo konstatováno, že nelze vyloučit použití kritérií, která nebyla zahrnuta do hlavních a doplňkových seznamů, při studiu účinnosti nově vytvořených léků.
8. Měl by být symptom ztuhlosti zahrnut do některého ze seznamů výkonnostních kritérií; patří bolest a ztuhlost do stejné skupiny indikátorů; rozumí pacienti s osteoartrózou pojmu ztuhlost; do jaké míry jsou stávající metody schopny posoudit ztuhlost? (Usnesení - k posouzení ztuhlosti u pacientů s osteoartrózou kolene nebo kyčle by měl být použit WOMAC nebo Lequesneův index).
9. Byla diskutována otázka informativnosti ukazatele „celkového hodnocení lékaře“ v klinických studiích u pacientů s osteoartrózou (podobná otázka byla diskutována během OMERACT I v souvislosti s revmatoidní artritidou); i přesto, že pouze 52 % účastníků konference se vyslovilo pro jeho zařazení do základního seznamu kritérií účinnosti, nebyl tento ukazatel vyloučen.

Preference účastníků studie OMERACT III ohledně kritérií účinnosti pro klinické studie fáze III u pacientů s gonartrózou, koxartózou a osteoartritidou kloubů ruky (podle Bellamy N. et al., 1997)

Indikátor	Počet lidí, kteří hlasovali „pro“ začlenění, %		Počet lidí, kteří hlasovali „proti“ zařazení do obou seznamů, %	Celkový počet voličů
	K hlavnímu seznamu	K doplňkovému seznamu
Bolest	100	0	0	75
Fyzická funkce	97	1	1	76
Vizualizace*	92	7	1	76
Celkové hodnocení pacientem	91	1	1	75
Celkové hodnocení lékařem	52	21	27	73
Kvalita života	36	58	6	69
Ranní ztuhlost	14	61	25	72
Ostatní**	13	69	19	16
Zánět	8	70	22	74

Poznámky: „standardní rentgen; po prokázání výhod oproti rentgenu - jiné metody (MRI, ultrazvuk atd.). „Například bolest při palpaci, aktivní a pasivní pohyby; počet exacerbací, biologické markery.“

Při sestavování seznamu kritérií bylo rozhodnuto zahrnout nikoli samotné indikátory, ale jejich skupiny, přičemž konečná volba metody hodnocení byla ponechána na výzkumníkovi. Více než 90 % účastníků konference OMERACT III se vyslovilo pro zahrnutí následujících indikátorů (nebo jejich skupin) do hlavního seznamu:

• bolest,
• fyzická funkce,
• celkové posouzení pacienta,
• vizualizační metody (u studií trvajících 1 rok nebo déle jako kritérium účinnosti a bezpečnosti léků, které
  modifikují strukturu chrupavky).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]