Příznaky narušeného sexuálního vývoje

Klinické charakteristiky hlavních forem vrozené patologie pohlavního vývoje

Při identifikaci klinické formy jako specifické nozologické jednotky je třeba vždy vzít v úvahu, že mezi typy patologie, které jsou blízko sebe na stupnici stádií embryogeneze, mohou existovat mezilehlé typy, které v některých vlastnostech nesou charakteristiky sousedních forem.

Hlavní klinické příznaky vrozené patologie.

1. Patologie tvorby pohlavních žláz: úplná nebo jednostranná absence, narušení jejich diferenciace, přítomnost pohlavních struktur obou pohlaví u jednoho jedince, degenerativní změny v pohlavních žlázách, nesestouplá varlata.
2. Patologie tvorby vnitřních genitálií: současná přítomnost derivátů Müllerových a Wolfových vývodů, absence vnitřních genitálií, nesoulad mezi pohlavím gonád a strukturou vnitřních genitálií.
3. Patologie tvorby vnějších genitálií: nesoulad mezi jejich strukturou a genetickým a gonádovým pohlavím, pohlavně neurčitá struktura nebo nedostatečný vývoj vnějších genitálií.
4. Porucha vývoje sekundárních pohlavních znaků: vývoj sekundárních pohlavních znaků, který neodpovídá genetickému, gonádovému nebo občanskému pohlaví; absence, nedostatečnost nebo předčasný vývoj sekundárních pohlavních znaků; absence nebo opožděná menstruace.

V klinické praxi se rozlišují následující hlavní nozologické formy intrauterinních poruch sexuálního vývoje.

Ageneze gonád je absence vývoje pohlavních žláz. Podle zákonů embryogeneze si pacientky s původně chybějícími pohlavními žlázami zachovávají Müllerovy struktury (děloha, vejcovody, pochva) a ženský („neutrální“) typ struktury zevních genitálií. Ageneze gonád může být způsobena jak chromozomálními abnormalitami (absence nebo abnormální struktura jednoho z pohlavních chromozomů), tak jakýmikoli škodlivými faktory (intoxikace, ozáření), které brání migraci gonocytů do primární oblasti ledvin a tvorbě pohlavních žláz s normálním karyotypem. Pokud analyzujeme hlavní složky pohlaví při agenezi gonád, genetické pohlaví může být buď neurčité, mužské nebo ženské; chybí pohlavní žlázy a hormonální pohlaví; somatické, civilní a mentální pohlaví je ženské.

Klinicky se rozlišují dvě formy ageneze gonád: „čistá“ ageneze bez zjevných chromozomálních abnormalit a somatických deformit a Shereshevsky-Turnerův syndrom, geneticky podmíněná patologie s defekty pohlavních chromozomů a mnohočetnými somatickými deformitami.

„Čistá“ ageneze gonád. Všechny pacientky ve skupině, bez ohledu na genetické pozadí, mají od narození civilní ženské pohlaví, určené v souladu se strukturou zevních genitálií. Pohlavní chromatin může být negativní i pozitivní (s normálním nebo nízkým počtem Barrových tělísek). Karyotyp - 46,XY; 46,XX; mozaikové varianty. Gonády chybí, na jejich místě se nacházejí vlákna pojivové tkáně. Vnitřní genitálie - rudimentární děloha a vejcovody, infantilní pochva. Zevní genitálie jsou ženské, infantilní. Sekundární pohlavní znaky se spontánně nevyvíjejí. Výška je normální nebo vysoká, bez somatických malformací - odtud termín „čistá“. V pubertě se bez léčby tvoří eunuchoidní rysy. Somatické anomálie chybí. Pacientky vyhledávají lékařskou pomoc až v pozdní pubertě kvůli absenci sekundárních pohlavních znaků a menstruace. Existuje ireverzibilní primární neplodnost. Kosterní diferenciace jen mírně zaostává za věkovou normou. U neléčených pacientek se projevy poruch hypotalamické regulace mohou projevit jak obezitou, tak vyčerpáním. První z nich se často vyskytuje bez trofických poruch. Vyskytují se známky akromegaloidizace a přechodné arteriální hypertenze.

Léčba se provádí ženskými pohlavními hormony (estrogeny nebo estrogeny a progestiny) s napodobováním ženských pohlavních cyklů, a to dlouhodobě, počínaje pubertou (11-12 let) a po celou dobu plodnosti. Vzhledem k délce trvání je vhodnější terapie perorálními léky (schémata jsou uvedena níže). Léčba zabraňuje rozvoji eunuchoidních tělesných proporcí, vede k výrazné feminizaci, rozvoji pohlavních a sekundárních pohlavních znaků, nástupu indukované menstruace, zajišťuje možnost sexuálního života, zabraňuje rozvoji hypotalamických poruch.

Turnerův-Šereševského syndrom (TS) je ageneze nebo dysgeneze pohlavních žláz s charakteristickými somatickými vývojovými vadami a nízkým vzrůstem. Pohlavní chromatin je často negativní nebo s nízkým obsahem Barrových tělísek, někdy se zmenšenými nebo zvětšenými rozměry. Karyotyp - 45,X; 45,X/46,XX; 45,X/46,XY, strukturní defekt chromozomu X, pohlavní žlázy často chybí, na jejich místě jsou vlákna pojivové tkáně. U mozaikových variant syndromu se vyskytují nedostatečně vyvinuté (dysgenetické) pohlavní tkáně (vaječník nebo varle). Vnitřní genitálie - rudimentární děloha a vejcovody, pochva. Zevní genitálie jsou ženské, infantilní, někdy s hypertrofií klitorisu.

To by mělo vždy vyvolat obavy ohledně přítomnosti testikulárních elementů v gonádových provazcích, které představují onkologické riziko. V některých případech jsou pozorovány změny podobné krauróze na vulvě. Sekundární pohlavní znaky obvykle u neléčených pacientek chybí. Nejtypičtější somatické vývojové vady v sestupném pořadí četnosti (naše vlastní data): nízký vzrůst - 98 %; celková dysplasticita - 92 %; sudovitý hrudník - 75 %; absence mléčných žláz, široká vzdálenost mezi bradavkami - 74 %; zkrácený krk - 63 %; nízké ochlupení na krku - 57 %; vysoké "gotické" patro - 56 %; pterygoidní rýhy v oblasti krku - 46 %; deformace boltců - 46 %; zkrácení metakarpálních a metatarzálních kostí, aplazie falang - 46 %; deformace nehtů - 37 %. valgózní deformita loketních kloubů - 36 %; mnohočetná pigmentovaná mateřská znaménka - 35 %; mikrognatismus - 27 %; lymfostáza - 24 %; ptóza - 24 %; epikantus - 23 %; srdeční vady a velké cévy - 22 %; vitiligo - 8 %.

Diferenciace kostry v pubertě znatelně zaostává za věkovou normou, poté začíná postupovat a v pubertálním období odpovídá skutečnému věku nebo ho předbíhá.

Stimulace fyzického vývoje pacientů se Šereshevského-Turnerovým syndromem začíná v prepubertálním věku užíváním anabolických steroidů. Je třeba zdůraznit, že někteří z těchto pacientů, zejména pacienti s chromozomálním mozaikem 45,X/46,XY a někteří pacienti s karyotypem 45,X, mají často znaky virilizace zevních genitálií ještě před zahájením terapie. Citlivost pacientů se Šereshevského-Turnerovým syndromem na estrogeny i androgeny je vysoká. Užívání anabolických steroidů s určitou androgenní aktivitou může vést ke zvýšení nebo objevení se známek virilizace.

Tato vlastnost určuje potřebu užívání anabolických steroidů v přísně fyziologických dávkách: methandrostenolon (nerobol, dianabol) - 0,1-0,15 mg denně na 1 kg tělesné hmotnosti perorálně, v 1měsíčních kúrách s 15denními přestávkami; nerobolil - 1 mg na 1 kg tělesné hmotnosti měsíčně intramuskulárně (měsíční dávka se dělí na polovinu a podává se po 15 dnech); retabolil nebo silabolin - 1 mg na 1 kg tělesné hmotnosti jednou měsíčně intramuskulárně. Během léčby anabolickými steroidy je nutné pravidelné gynekologické sledování. Pokud se objeví známky androgenizace, přestávky mezi léčebnými kúrami se prodlužují. Při přetrvávajících známkách virilizace se léčba anabolickými steroidy zruší.

Spontánní vývoj sekundárních pohlavních znaků žen, menarche a fertilita u Šereshevského-Turnerova syndromu jsou vzácné a vyskytují se pouze u mozaiky s převahou klonu 46,XX. V takových případech se dysgenetické vaječníky vyvíjejí s různým stupněm poškození hormonálních a generativních funkcí. Při agenezi gonád přirozeně chybí hormonální i generativní funkce. Hlavním prostředkem pomoci je proto estrogenní substituční terapie, která se v případě nízkého vzrůstu předepisuje od puberty (ne dříve než 14-15 let) a provádí se po celou dobu plodného věku. V počátečním období léčby se estrogeny předepisují v malých dávkách, aby se šetřily epifyzeální růstové zóny. V závislosti na stupni zpoždění pohlavního vývoje jsou možné dva léčebné režimy. 1. - v případě těžkého nedostatečného vývoje se estrogeny předepisují po dlouhou dobu (6-18 měsíců) bez přerušení, aby se zvýšily proliferační procesy v myometriu, endometriu, vaginálním epitelu a vývoj sekundárních pohlavních znaků. Po takové estrogenní přípravě lze přejít na obvyklou možnost - cyklickou estrogenní terapii, která napodobuje normální pohlavní cyklus. 2. - u pacientek se středně těžkým opožděním pohlavního vývoje lze léčbu zahájit okamžitě cyklickým podáváním estrogenů. Po dosažení dostatečného vývoje dělohy a mléčných žláz a po nástupu pravidelné indukované menstruace lze estrogeny kombinovat s gestageny. V posledních letech se s úspěchem používají kombinované estrogen-progestogenní léky se syntetickými progestiny (infekundin, bisekurin, non-ovlon, rigevidon).

Během léčby se dosahuje feminizace fenotypu, vyvíjejí se sekundární pohlavní znaky žen, nejčastěji mizí kraurózovité změny vulvy, objevuje se indukovaná menstruace a je zajištěna možnost sexuální aktivity.

Gonádová dysgeneze. Pravý hermafroditismus (syndrom gonádové bisexuality) je přítomnost pohlavních žláz obou pohlaví u jedné osoby. Pohlavní chromatin je obvykle pozitivní. Převládá karyotyp - 46.XX, někdy - mozaikové varianty, méně často - 46.XY. Gonády obou pohlaví, buď umístěné odděleně: na jedné straně - vaječník, na druhé - varle (tzv. laterální forma pravého hermafroditismu), nebo s přítomností tkáně a vaječníku i varlete v jedné gonádě (ovotestis). Vnitřní i vnější genitálie jsou bisexuální. Sekundární pohlavní znaky - častěji ženské, spontánní nástup menstruace není neobvyklý.

Léčba. Po volbě občanského pohlaví - chirurgická a v případě potřeby hormonální korekce. Častěji se vyskytuje funkční převaha ženské části gonády, proto je vhodnější zvolit ženské pohlaví. Odstraní se mužská část gonády (pokud jsou gonády umístěny odděleně) nebo se odstraní ovotestis (ponechání mužských prvků gonády v dutině břišní je z onkologického hlediska nebezpečné), následuje plastická rekonstrukce zevních genitálií podle ženského typu. Léčba estrogeny není nutná, pokud je zachována ovariální tkáň. Předepisuje se pouze v případě kastrace podle obvyklého schématu. Při volbě mužského pohlaví se odstraní ženská část gonády a děloha, narovná se penis a pokud je to možné, provede se plastická operace uretry. V případě nedostatečnosti androgenní funkce varlatové části gonády se používá podpůrná androgenní terapie. Spolehlivé případy fertility u syndromu gonádové bisexuality nebyly popsány.

Léčba závisí na volbě pohlaví a je určena charakteristikami spontánního vývoje. U eunuchoidního typu testikulární dysgeneze je většině pacientek při narození přiřazeno ženské pohlaví. Chirurgická korekce spočívá v odstranění varlat z dutiny břišní a v případě potřeby ve feminizační korekci zevních genitálií; otázka odstranění varlat vyvstává pouze při zvýšení jejich androgenní aktivity během puberty nebo při přítomnosti nádorové degenerace (podle našich údajů jsou nádory v dysgenetických varlatech velmi časté a vyskytují se ve 30 % případů). Pacientky podstupují estrogenní substituční terapii po celou dobu plodného věku, aby si vyvinuly sekundární ženské pohlavní znaky, dosáhly indukované menstruace a zajistily možnost sexuální aktivity ve zvoleném pohlaví. Výsledky dlouhodobé estrogenní terapie naznačují poměrně vysokou citlivost těchto pacientek na estrogeny. U androidního typu jsou některé pacientky od narození vychovávány jako chlapci, jiné jako dívky. U této formy je nejvhodnější zvolit mužské civilní pohlaví. Chirurgická korekce v takových případech spočívá v odstranění varlat z dutiny břišní, plastické rekonstrukci genitálií podle mužského typu s narovnáním penisu a plastické operaci močové trubice.

U androidního typu testikulární dysgeneze v adolescenci obvykle není nutná androgenní substituční terapie. Pacienti jsou sterilní kvůli hlubokému poškození zárodečného aparátu varlat. V dospělosti, zejména u pacientů, kteří jsou sexuálně aktivní, je někdy nutné dodatečné podávání androgenů ke zvýšení sexuální potence. Většina těchto pacientů je schopna normální sexuální aktivity. Dle indikací lze provést léčbu choriovým gonadotropinem (1000-1500 IU 2krát týdně intramuskulárně, 15-20 injekcí v kúře). V případě potřeby se kúry opakují.

V případě nádorových změn varlat je nutná kastrace. V takových případech je výhodnější zvolit samičí pohlaví s vhodnou chirurgickou a hormonální korekcí.

Některým pacientům s „turnoidní“ formou je při narození přiřazena ženská, jiným mužská pohlavní forma. Volba závisí na prevalenci určitých znaků ve struktuře zevních genitálií, které by poskytovaly příznivější možnosti pro sexuální život. Na rozdíl od androidní formy je však v hraničních případech lepší přiklonit se k volbě ženského pohlaví, protože pacientky jsou obvykle malého vzrůstu. Při volbě druhého pohlaví je nutná kastrace, feminizační plastická chirurgie zevních genitálií a estrogenová terapie, při volbě mužského pohlaví - odstranění varlat z břišní dutiny, maskulinizační plastická chirurgie a léčba choriovým gonadotropinem. Indikace, trvání a intenzita androgenní terapie se individualizují v závislosti na klinických údajích.

Rokitansky-Küster-Meyerův syndrom je vrozená aplazie pochvy a dělohy s geneticky a gonadálními ženskými pohlavními orgány, ženskými zevními genitáliemi a ženskými sekundárními pohlavními znaky. Patogenetickým základem vývoje je embryonální involuce Müllerových derivátů. Příčina dosud nebyla stanovena, ale lze předpokládat, že embryonální vaječníky vylučují peptid podobný anti-Müllerovu hormonu. Vaječníky, i přes potvrzení jejich ovulačních schopností, mají často rysy Stein-Leventhalova syndromu, někdy mají tendenci migrovat do pánevních stěn a dokonce i do tříselných kanálů, jako jsou varlata. Nejčastěji je tento syndrom diagnostikován v pubertě v důsledku selhání menarché s normálním vývojem ženských sekundárních pohlavních znaků.

Léčba - vytvoření umělé vagíny k zajištění možnosti sexuálního života. Pacientky s touto patologií přirozeně nemohou mít menstruaci ani těhotenství, protože nemají dělohu.

Klinefelterův syndrom je forma chromozomální vrozené patologie pohlavního vývoje, zjištěná při oplodnění. Obvykle je diagnostikován až v pubertě. Je charakterizován neplodností, středně těžkým hypogonadismem a progresivní hyalinózou semenných kanálků s degenerací zárodečných elementů varlat s věkem. Pohlavní chromatin je pozitivní, někteří pacienti mají dvě nebo více Barrových tělísek v jednom jádře. Karyotyp - 47.XXY; 46,XY/47,XXY; 48.XXXY. Gonády jsou zmenšené, varlata jsou zhutněná, obvykle umístěna v šourku. Histologicky - hyalinóza semenných kanálků různého stupně závažnosti, degenerace nebo absence (u dospělých pacientů) zárodečných elementů. Vnitřní genitálie jsou mužského typu, prostata je normální velikosti nebo mírně zmenšená. Vnější genitálie jsou mužské. Penis je normální velikosti nebo mírně nedostatečně vyvinutý. Šourek je správně utvořen. Varlata se nacházejí v šourku, méně často v tříselných kanálech, a jsou zmenšená. Sekundární pohlavní znaky jsou nedostatečně vyvinuté, ochlupení je řídké, častěji ženského typu. Více než polovina pacientů má pravou gynekomastii. Výška pacientů je nadprůměrná. Diferenciace kostry odpovídá věku nebo za věkovou normou mírně zaostává. Intelekt pacientů je často snížený a stupeň jeho poškození se úměrně zvyšuje s počtem dalších chromozomů X v karyotypu.

Léčba pacientů s Klinefelterovým syndromem je nutná pouze v případech těžkého androgenního deficitu doprovázeného impotencí. Ve většině případů se lze hormonální terapii vyhnout. Vzhledem ke snížené citlivosti tkání na androgeny u těchto pacientů by měly být tyto léky užívány v dostatečných dávkách dle indikace. Podle některých údajů je pro zvýšení citlivosti tkání na androgeny vhodné kombinovat je s choriovým gonadotropinem. Je třeba mít na paměti, že zvýšené endogenní hladiny gonadotropinů jsou považovány za jednu z příčin progrese hyalinózy semenných kanálků u těchto pacientů, proto by léčebné kúry choriovým gonadotropinem měly být krátké a použité dávky nízké.

Syndrom neúplné maskulinizace je charakterizován přítomností obou varlat, anatomicky správně formovaných, umístěných extraabdominálně: v tříselných kanálech, často u jejich zevních otvorů nebo v štěrbině šourku (labia majora). Pohlavní chromatin je negativní. Karyotyp je 46.XY. Vnitřní genitálie jsou mužské (epididymis, chámovod, semenné váčky). Prostata a Müllerovy deriváty chybí (anti-Müllerovská aktivita varlat je zachována během embryogeneze). Zevní genitálie jsou bisexuální s variantami od podobných ženským až po bližší mužským. Penis je nedostatečně vyvinutý, močová trubice ústí do urogenitálního sinu, je zde více či méně výrazný „slepý“ vaginální výběžek. Neúplná maskulinizace u tohoto syndromu závisí na nedostatečné androgenní aktivitě varlat jak během embryogeneze, tak i puberty. Existují také důkazy o nedostatečné citlivosti cílových tkání na androgeny různého stupně závažnosti.

Syndrom testikulární feminizace (TFS) je charakterizován necitlivostí cílových tkání pacientů s geneticky a gonadálním mužským pohlavím na androgeny s dobrou citlivostí na estrogeny. Patogenetickou podstatou syndromu je absence nebo zhoršená reakce receptorů cílových orgánů na androgeny, stejně jako defekt tkáňového enzymu 5a-reduktázy, který přeměňuje testosteron na jeho aktivní formu - 5a-dihydrotestosteron. V patogenezi syndromu hraje důležitou roli i absolutní androgenní deficit. Od syndromu neúplné maskulinizace se liší projevy fenotypové feminizace v pubertě. Pohlavní chromatin je negativní. Karyotyp je 46,XY. Gonády jsou anatomicky správně tvarovaná varlata, umístěná nejčastěji extraabdominálně: v tříselných kanálech nebo ve "velkých stydkých pyscích", někdy však v dutině břišní. Vnitřní genitálie jsou reprezentovány nadvarletem a chámovodem. Prostata chybí. Zevní genitálie jsou ženské struktury, někdy s hypotrofií „klitorisu“ a prohloubením poševní předsíně podobně jako urogenitální sinus. Je zde více či méně výrazný „slepý“ poševní výběžek. Všechny pacientky se syndromem testikulární feminizace mají od narození ženské civilní pohlaví.

Klinicky lze tuto skupinu rozdělit do 2 forem v závislosti na závažnosti feminizace.

1. Úplná (klasická), která se vyznačuje dobrým vývojem sekundárních pohlavních znaků žen (postava, mléčné žlázy, hlas), absencí sekundárního ochlupení („holé ženy“), zevními ženskými genitáliemi a poměrně hlubokou „slepou“ vaginou.
2. Neúplná - s intersexuálním typem postavy, ženským typem růstu vlasů, nedostatečně vyvinutými mléčnými žlázami, se střední maskulinizací vnějších genitálií a krátkou vaginou.

V kompletní formě (STFP) chybí citlivost na androgeny, proto v embryonálním vývoji, i přes přítomnost androgen-aktivních varlat, zevní genitálie zůstávají ženské („neutrální“) struktury. Anti-Müllerovská aktivita varlat je zachována, proto jsou Müllerovy tubuly redukovány a tvoří se deriváty Wolfových tubulů - nadvarle, chámovod, semenné váčky. Při narození ženské pohlaví dítěte se STFP nevzbuzuje žádné pochybnosti, pouze v některých případech detekce varlat v tříselných kýlách nebo rozštěpených „velkých stydkých pysků“ naznačuje diagnózu. V pubertě, i přes normální činnost nadledvin, nedochází k pubarche, pohlavní ochlupení zcela chybí. Zároveň se mléčné žlázy krásně vyvíjejí, postava získává výrazné ženské rysy. Pokud jsou varlata v dutině břišní, myšlenka na vývojovou patologii vzniká až v pubertě kvůli absenci menstruace a genitálního ochlupení. Taktika korekční terapie STFP spočívá v biopsii a ventrofixaci obou varlat (odstraňují se pouze v případě onkologického nálezu při biopsii, aby se zabránilo rozvoji postkastračního syndromu a nutnosti hormonální substituční terapie) a v případě zkrácené pochvy, která je přítomna ve většině případů, v chirurgické kolpopoéze.

Neúplná forma (STFn) před pubertou je klinicky nerozeznatelná od syndromu neúplné maskulinizace: genderově nejednoznačná struktura zevních genitálií, absence dělohy, zkrácená pochva, varlata v tříselných kanálech (méně často - v dutině břišní a velkých stydkých pyscích). Během puberty se však spolu s vývojem ochlupení genitálií (ženský typ, někdy mírně zvětšené) objevuje feminizace postavy a tvorba mléčných žláz. Stejně jako ve všech případech hermafroditismu může být stanovení pohlaví při narození obtížné, ale obvykle je u STFn maskulinizace zevních genitálií malá, takže je obtížné předpokládat funkční realizaci v dospělosti. Proto se ve většině případů volí ženský směr korekce. Varlata jsou před pubertou ventrofixována. Pokud se během puberty projeví jejich nežádoucí androgenní aktivita, která způsobí zhrubnutí hlasu a nadměrné ochlupení, jsou odstraněna zpod kůže břicha, kde byla dříve fixována.

Vrozená virilizační dysfunkce kůry nadledvin (adrenogenitální syndrom) u dívek

Idiopatická vrozená extrafetální virilizace zevního genitálu u dívek je svéráznou patologií, jejíž etiologie není jasná, ale patogeneticky lze předpokládat vliv androgenů (zdroj nejasný) na formování zevního genitálu v období mezi 12. a 20. týdnem nitroděložního života plodu. Genetické i gonadální pohlaví je ženské, je zde normálně vyvinutá děloha, pouze zevní genitál je pohlavně neurčitý.

Během puberty se včas vyvíjejí sekundární pohlavní znaky žen, dochází k menstruaci a ženy jsou plodné. Rehabilitace spočívá ve feminizační plastické operaci zevních genitálií. Hormonální korekce není nutná.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]