Příčiny a patogeneze poruch sexuálního vývoje

Podle etiologie a patogeneze lze vrozené formy poruch pohlavního vývoje rozdělit na gonadální, extragonadální a extrafetální, přičemž mezi prvními dvěma má velký podíl genetická patologie. Hlavními genetickými faktory etiologie forem vrozené patologie pohlavního vývoje jsou absence pohlavních chromozomů, jejich nadbytek nebo jejich morfologické defekty, které mohou vzniknout v důsledku poruch meiotické dělení chromozomů (oogeneze a spermiogeneze) v těle rodičů nebo v případě defektu dělení oplodněného vajíčka (zygoty) v prvních fázích štěpení. V druhém případě se vyskytují „mozaikové“ varianty chromozomální patologie. U některých pacientů se genetické defekty projevují ve formě autozomálních genových mutací a nejsou rozpoznány světelnou mikroskopií chromozomů. U gonadálních forem je narušena morfogeneze gonád, což je doprovázeno jak patologií antimüllerovské aktivity varlat, tak hormonální (androgenní nebo estrogenní) funkcí gonád. Mezi extragonadální faktory poruch pohlavního vývoje patří snížená citlivost tkání na androgeny, která může být spojena s absencí nebo nedostatečným počtem receptorů pro ně, snížená aktivita a defekty enzymů (zejména 5-reduktázy), které přeměňují méně aktivní formy androgenů na vysoce aktivní, a také nadměrná produkce androgenů kůrou nadledvin. Patogeneticky jsou všechny tyto formy patologie spojeny s přítomností genové nerovnováhy, která se vyskytuje při chromozomální patologii.

Mezi extrafetální škodlivé faktory může patřit: užívání jakýchkoli léků matkou v raných fázích těhotenství, zejména hormonálních, které narušují morfogenezi reprodukčního systému, radiace, různé infekce a intoxikace.

Patologická anatomie poruch pohlavního vývoje. Ageneze gonád zahrnuje dvě varianty - Šereshevského-Turnerův syndrom a syndrom „čisté“ ageneze gonád.

U pacientů se syndromem Shereshevsky-Turner existují 3 typy struktury gonád, odpovídající stupni vývoje vnějších genitálií.

Typ I: jedinci s infantilními zevními genitáliemi, v místě obvyklého umístění vaječníků se nacházejí vlákna pojivové tkáně. Děloha je rudimentární. Vejcovody jsou tenké, nitkovité, s hypoplastickou sliznicí.

Typ II: pacienti se známkami maskulinizace zevních genitálií. Gonády leží také v obvyklém místě vaječníků. Zvenčí připomínají provazce, ale histologicky se skládají z kortikální zóny připomínající ovariální kůru a dřeňové zóny, ve které se mohou nacházet shluky epiteliálních buněk - analogy Leydigových buněk. V dřeni jsou často zachovány prvky mesonefru. V blízkosti vejcovodů se někdy nacházejí struktury připomínající tubuly nadvarlete, tj. existují nedostatečně vyvinuté deriváty Wolfova i Müllerova vývodu.

Gonády struktury typu III jsou také lokalizovány v oblasti vaječníků, ale jsou větší než gonádové provazce s jasně rozlišitelnými kortikálními a medulárními zónami. V první vrstvě se v některých případech nacházejí primordiální folikuly, v jiných - nedostatečně vyvinuté semenné kanálky bez lumen, vystlané nediferencovanými Sertoliho buňkami a extrémně vzácně buňkami jednoho pohlaví. Ve druhé vrstvě se mohou nacházet prvky gonádové sítě a shluky Leydigových buněk. Existují deriváty Wolfova a Müllerova kanálku, přičemž převládají ty druhé: děloha

Leydigovy buňky se objevují včas nebo o něco dříve, ale již od okamžiku jejich diferenciace je pozorována difúzní nebo nodulární hyperplazie. Morfologicky se neliší od Leydigových buněk zdravých lidí, ale nenacházejí se v nich Reinkeho krystaly a lipofuscin se hromadí brzy.

Gonádové provazce u pacientů se smíšenou testikulární dysgenezí mají různorodou strukturu: v některých případech jsou tvořeny z hrubé vláknité pojivové tkáně, v jiných se podobají intersticiální tkáni kůry vaječníků bez zárodečných struktur. U malé části pacientů je gonádový provazec podobný intersticiální tkáni kůry varlat, obsahuje buď pohlavní provazce, nebo jednotlivé semenné kanálky bez gonocytů.

Glandulární buňky dysgenetických varlat se vyznačují vysokou aktivitou enzymů steroidogeneze (NADP a NAD-tetrazolium reduktázy, glukóza-6-fosfátdehydrogenáza, 3P-oxysteroiddehydrogenáza, alkoholdehydrogenáza). Cholesterol a jeho estery se nacházejí v cytoplazmě Leydigových buněk. Stejně jako v jiných buňkách produkujících steroidy existuje inverzní vztah mezi aktivitou enzymů zapojených do procesů steroidogeneze a obsahem lipidů.

Přibližně u 1/3 pacientů jakéhokoli věku se vyvinou nádory ve varlatech a gonádových provazcích, zejména ty lokalizované intraperitoneálně, jejichž zdrojem jsou zárodečné buňky. Méně často se tvoří u jedinců s výraznou maskulinizací zevních genitálií a jsou zjištěny náhodně jako intraoperační nebo histologický nález. Velké nádory jsou extrémně vzácné. U více než 60 % pacientů mají mikroskopickou velikost. V této patologii se vyskytují dva typy nádorů ze zárodečných buněk: gonadoblastomy a dysgerminomy.

U většiny pacientů jsou gonadoblastomy tvořeny jak gonocyty, tak Sertoliho buňkami. Maligní varianty jsou extrémně vzácné. Všechny gonadoblastomy obsahují buď vysoce diferencované Leydigovy buňky, nebo jejich prekurzory. Některé nádory jsou dysgerminomy; v polovině případů jsou kombinovány s gonadoblastomy různých struktur. Patognomonická je pro ně lymfoidní infiltrace stromatu. Maligní varianty jsou extrémně vzácné.

Klinefelterův syndrom. Varlata jsou prudce zmenšená, někdy tvoří až 10 % objemu varlat zdravých mužů odpovídajícího věku: na dotek hustá. Histologické změny jsou specifické a redukují se na atrofickou degeneraci tubulárního aparátu. Semenné kanálky jsou malé, s nezralými Sertoliho buňkami, bez zárodečných buněk. Pouze u některých z nich lze pozorovat spermatogenezi a vzácně - spermiogenezi. Jejich charakteristickým rysem je ztluštění a skleróza bazální membrány s postupnou obliterací dutiny, stejně jako hyperplazie Leydigových buněk, která je relativní vzhledem k malé velikosti pohlavních žláz. Počet těchto buněk v pohlavní žláze je ve skutečnosti snížen, přičemž jejich celkový objem se jen málo liší od objemu ve varlatě zdravého muže; to je vysvětleno hypertrofií buněk a jejich jader. Elektronová mikroskopie rozlišuje čtyři typy Leydigových buněk:

• Typ I - nezměněný, často s Reinkeho krystaly.
• Typ II - atypicky diferencované malé buňky s polymorfními jádry a řídkou cytoplazmou s parakrystalickými inkluzemi; lipidové kapénky jsou vzácné.
• Typ III - hojně vakuolizované buňky obsahující velké množství lipidových kapiček, ale chudé na buněčné organely.
• Typ IV - nezralé, se špatně vyvinutými buněčnými organelami. Více než 50 % tvoří Leydigovy buňky typu II, nejméně časté jsou buňky typu IV.

Jejich morfologické znaky potvrzují existující představy o narušení funkční aktivity, ačkoli existují důkazy o hyperfunkčnosti některých buněk. S věkem je jejich fokální hyperplazie tak výrazná, že se někdy zdá, že jsou přítomny adenomy. V konečné fázi onemocnění varlata degenerují a hyalinizují se.

Syndrom neúplné maskulinizace. Gonády jsou umístěny extraabdominálně. Semenné kanálky jsou velké a často se v nich nacházejí spermatogenetické elementy schopné reprodukce a diferenciace, ačkoli spermatogeneze nikdy nekončí spermiogenezí. U androidní formy je vzácně pozorována hyperplazie Leydigových buněk, které jsou, stejně jako u syndromu testikulární feminizace (TFS), charakterizovány defektem 3beta-oxysteroid dehydrogenázy. Zdá se, že dostatečný počet Leydigových buněk a jejich vysoká funkční aktivita, navzdory narušení povahy biosyntézy, stále zajišťují dostatečnou androgenní aktivitu varlat. Podle našich údajů se v gonádách těchto pacientů nádory netvoří.

Syndrom testikulární feminizace. Histologicky varlata vykazují ztluštění tunica albuginea, přítomnost velkého počtu poměrně velkých semenných kanálků se ztluštělou a hyalinizovanou bazální membránou. Jejich epitel je reprezentován Sertoliho buňkami a pohlavními buňkami. Stupeň vývoje prvních jmenovaných závisí na počtu a stavu zárodečných elementů: při přítomnosti relativně velkého počtu spermatogonií jsou Sertoliho buňky převážně vysoce diferencované; při absenci gonocytů se spermatidy tvoří velmi zřídka. Glandulární složka gonády je reprezentována typickými Leydigovými buňkami, často výrazně hyperplastickými. Cytoplazma těchto buněk často obsahuje lipofuscin. V neúplné formě syndromu je hyperplazie Leydigových buněk přítomna u více než poloviny pacientů. Buňky obou variant syndromu se vyznačují vysokou aktivitou enzymů, které zajišťují procesy steroidogeneze: alkoholdehydrogenáza, glukóza-6-fosfátdehydrogenáza, NADP a NAD-tetrazolium reduktázy, avšak aktivita nejspecifičtějšího enzymu pro steroidogenezi - 3beta-oxysteroiddehydrogenáza - je prudce snížena, což zjevně naznačuje porušení jedné z raných fází biosyntézy androgenů. Může být zaznamenána porucha 17-ketosteroid reduktázy, jejíž absence vede k porušení tvorby testosteronu. Elektronovo mikroskopicky jsou Leydigovy buňky charakterizovány jako aktivně fungující producenti steroidů.

Nádory ve varlatech se vyskytují pouze u kompletní formy STF. Jejich zdrojem je tubulární aparát. Počátečním stádiem vývoje nádoru je nodulární hyperplazie semenných tubulů, která je často multifokální. V takových gonádách se tvoří adenomy sertoliomového typu s vlastním pouzdrem (tubulární adenomy). Leydigovy buňky jsou často lokalizovány v ložiskách hyperplazie a v adenomech. V některých případech se tvoří arrhenoblastomy trabekulární nebo smíšené struktury. Nádory jsou obvykle benigní, ačkoli byly popsány i maligní sertoliomy a gonadoblastomy. Existuje však názor, že nádory u STF by měly být klasifikovány jako hamartomy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]