Příznaky nedostatku vitaminu B12

Existují dědičné a získané formy anémie z nedostatku vitaminu _B12.

Dědičné formy anémie z nedostatku vitaminu _B12

Jsou vzácné. Klinicky se vyznačují typickým obrazem megaloblastické anémie s příznaky poškození gastrointestinálního traktu a nervového systému.

Příčiny vrozených (dědičných) forem anémie z nedostatku vitaminu_B12

1. Porucha vstřebávání _{vitaminu B12}
   1. Nedostatečná sekrece vnitřního faktoru:
      1. vrozený deficit vnitřního faktoru
         1. kvantitativní
         2. kvalitativní
      2. juvenilní psoriatická anémie (autoimunitní)
      3. juvenilní perikardiální anémie (protilátky proti žaludeční sliznici) s autoimunitní polyendokrinopatií
      4. juvenilní perniciózní anémie s deficitem IgA
   2. Nedostatečné vstřebávání v tenkém střevě (selektivní malabsorpce vitaminu B12 ₎.
      1. abnormální vnitřní faktor
      2. narušení transportu kobalaminu do enterocytů (Imerslund-Gresbeckův syndrom)
2. Porucha transportu _{vitaminu B12}
   1. Vrozený deficit transkobalaminu II
   2. Přechodný deficit transkobalaminu II
   3. Částečný deficit transkobalaminu I
3. Porucha metabolismu _{vitaminu B12}
   1. Nedostatek adenosylkobalaminu: onemocnění způsobená kobalaminem A a B
   2. Nedostatek methylmalonyl-CoA mutázy (mut°, mut~)
   3. Kombinovaný deficit adenosylkobalaminu a methylkobalaminu: onemocnění způsobená kobalaminem C, D a F
   4. Nedostatek methylkobalaminu: onemocnění způsobená kobalaminem E a G.

Porucha vstřebávání _{vitaminu B12}

Onemocnění se dědí autozomálně recesivně, běžná jsou pokrevní sňatky. Bylo zjištěno, že gen lidského vnitřního faktoru je lokalizován na chromozomu It; lokus Imerslund-Gräsbeckova syndromu se nachází na chromozomu 10. Příznaky onemocnění se obvykle objevují postupně. Děti pociťují letargii nebo podrážděnost, úzkost; sníženou chuť k jídlu až po anorexii; pomalý přírůstek hmotnosti, opožděný fyzický vývoj. Možné jsou nevolnost, zvracení a průjem. Postupně se zvyšuje bledost kůže a sliznic, objevuje se subiktericita. Charakteristická je aftózní stomatitida, glositida a hepatosplenomegalie. Typické jsou neurologické poruchy - hyporeflexie, výskyt patologických reflexů, ataxie, vady řeči, parestézie a možný je rozvoj klonu a kómatu. Laboratorní testy u pacientů ukazují sníženou koncentraci vitaminu B12 _v krevním séru, je zaznamenána methylmalonová acidurie. Léčba se provádí parenterálním podáváním velkých dávek vitaminu B12 ₍ 1000 mcg intramuskulárně denně po dobu nejméně 2 týdnů); Po normalizaci klinického a hematologického obrazu onemocnění se po celý život provádí udržovací terapie vitaminem B12 (1000 mcg intramuskulárně jednou měsíčně). Pacientům s dědičným deficitem srdečního selhání je kromě parenterálního podávání vitaminu B12 _{předepsánasubstituční} terapie lidským vnitřním faktorem.

Porucha transportu _{vitaminu B12}

Vrozený deficit transkobalaminu II (TC II)

TC je hlavním transportním prostředkem pro vitamin B12 _, jeho vrozený deficit se dědí autozomálně recesivně a je doprovázen zhoršenou absorpcí a transportem vitaminu. Klinické projevy onemocnění se projevují ve věku 3–5 týdnů a vyznačují se letargií, sníženou chutí k jídlu, pomalým přibíráním na váze s rozvojem hypotrofie, zvracením, možným průjmem; pozorují se recidivující infekce v důsledku imunodeficience buněčného i humorálního typu; později se objevuje poškození nervového systému. V periferní krvi je zaznamenána progresivní pancytopenie – výrazná megaloblastická anémie s neutropenií, trombocytopenií. Hladina kobalaminu v krevním séru je obvykle normální. Zaznamenává se homocystinurie a methylmalonová acidurie. K diagnostice deficitu TK II se používá iontově výměnná chromatografie nebo elektroforéza séra na polyakrylamidovém gelu značeném „CoB12 _“. Vzhledem k tomu, že TK II je syntetizován amniocyty, je možná prenatální diagnostika deficitu TK II.

Dědičné anémie z nedostatku vitaminu _B12 způsobené zhoršeným vstřebáváním vitaminu

Znamení	Forma onemocnění
	Dědičný deficit vnitřního faktoru (vrozená perniciózní anémie)	Juvenilní perniciózní anémie (autoimunitní)	Juvenilní perniciózní anémie s autoimunitními polyendokrinopatiemi nebo selektivním deficitem IgA	Imerslundův-Graesbeckův syndrom (esenciální epitelizace se syndromem megaloblastické anémie)
Důvod vývoje	Vrozená absence syntézy HF nebo vrozené vady molekuly HF	Přítomnost protilátek, které blokují sekreci HF žaludeční sliznicí	Přítomnost protilátek, které blokují sekreci HF žaludeční sliznicí	Zhoršený transport komplexu VF-B 12 do enterocytů v důsledku absence receptorů pro komplex VF-B 12
Načasování nástupu příznaků	První 2 roky života, někdy u dospívajících a dospělých	9 měsíců - 5 let (doba vyčerpání zásob vitaminu B12 získaných plodem v děloze)	10 let a starší	První 2 roky života, někdy i později
Histologie žaludeční sliznice	Sliznice je nezměněna.	Atrofie sliznice	Atrofie sliznice	Sliznice je nezměněna.

Léčba: 1000 mcg vitaminu B12 _{intramuskulárně} 2krát týdně. Po normalizaci klinického a hematologického obrazu onemocnění se provádí udržovací terapie - 250-1000 mcg vitaminu B12 _měsíčně po celý život.

Částečný deficit transkobalaminu I (TK I)

Byl popsán částečný deficit TK I (známého také jako „R-binder“ nebo haptokorin). Koncentrace vitaminu B12 _v krevním séru těchto pacientů je velmi nízká, ale neexistují žádné klinické a hematologické příznaky deficitu vitaminu B12 _, protože pacienti mají normální hladiny TK I. Koncentrace TK I je 2,5 - 5,4 % normy. Klinicky se onemocnění projevuje jako myelopatie, kterou nelze vysvětlit jinými příčinami.

Poruchy metabolismu _{vitamínu B12}

Kobalamin je kofaktorem dvou intracelulárních enzymů: methylmalonyl-CoA mutázy a homocystein-methionin methyltransferázy (methionin syntetázy).

Methylmalonyl-CoA mutáza je mitochondriální enzym, který disimilizuje methionin a další aminokyseliny - valin, isoleucin, threonin ve fázi izomerizace methylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA. Při nedostatku vitaminu B12 _se aktivita methylmalonyl-CoA mutázy snižuje, což vede k narušení propionátové dráhy metabolismu aminokyselin. Meziprodukt metabolitu - methylmalonát - se vylučuje z těla bez přeměny na sukcinyl-CoA, a proto bez vstupu do Krebsova cyklu, který je spojen s metabolismem aminokyselin, sacharidů a lipidů.

Methionin syntetáza katalyzuje přenos methylových skupin z N-methyltetrahydrofolátu na homocystein za vzniku methioninu; současně udržuje folátový systém v aktivním stavu, který provádí přenos sloučenin s jedním uhlíkem v metabolismu histidinu, biosyntéze purinů, thymidinu a v důsledku toho i v syntéze nukleových kyselin. Při nedostatku vitaminu B12 se _resyntéza methioninu tímto systémem zastaví a kyselina listová se hromadí ve formě methyltetrahydrofolátu, který se v jiných reakcích nevyužívá. Tento enzym je obsažen v aktivně proliferujících buňkách kostní dřeně a epitelu.

Snížená aktivita methylmalonyl-CoA mutázy je doprovázena zvýšeným vylučováním kyseliny methylmalonové. Snížená aktivita methionin syntetázy vede k hyperhomocysteinemii a homocystinurii. Methylmalonová acidurie je charakterizována těžkou metabolickou acidózou s akumulací velkého množství kyselin v krvi, moči a mozkomíšním moku. Incidence je 1:6 na 1 000.

Všechny poruchy metabolismu kobalaminu se dědí autozomálně recesivně; liší se klinickými projevy; jejich prenatální diagnostika je možná. Defekty kobalaminů A, B, C, E a F u plodu se stanovují pomocí kultivace fibroblastů nebo biochemicky v plodové vodě či mateřské moči. V některých případech je podání kobalaminu in utero úspěšné.

Nedostatek adenosylkobalaminu: onemocnění způsobená kobalaminem A a B.

Adenosylkobalamin není v buňkách pacientů syntetizován, což způsobuje rozvoj methylmalonové acidurie bez homocystinurie. V prvních týdnech nebo měsících života se u pacientů vyvine těžká metabolická acidóza, která vede k vývojovému zpoždění dítěte. Je zaznamenána hypoglykémie a hyperglycinémie. Koncentrace vitaminu B12 _v krevním séru je normální, megaloblastická anémie chybí.

Léčba: hydroxykobalamin nebo kyanokobalamin 1 000–2 000 mcg intramuskulárně 2krát týdně po celý život.

Deficit methylmalonyl-CoA mutázy

Existují 2 typy enzymového deficitu:

• mut" - aktivita enzymu není stanovena;
• mutr je zbytková enzymatická aktivita, kterou lze stimulovat vysokými dávkami kobalaminu. Dochází k methylmalonové acidurii, která způsobuje těžkou metabolickou acidózu. Klinicky se pozoruje opakované zvracení vedoucí k exsikóze, svalové hypotonii, apatii a vývojovému zpoždění. Hladina ketonů, glycinu a amoniaku v krvi a moči je zvýšená. Mnoho pacientů trpí hypoglykémií, leukopenií a trombocytopenií. Léčba: omezení množství bílkovin ve stravě (vyloučení aminokyselin - valinu, isoleucinu, methioninu a threoninu). Pacientům s nedostatkem karnitinu se předepisuje linkomycin a metronidazol ke snížení produkce propionátu ve střevě anaerobními bakteriemi. Navzdory léčbě se u pacientů mohou vyvinout komplikace: infarkt bazálních ganglií, tubulointersticiální nefritida, akutní pankreatitida, kardiomyopatie.

Kombinovaný deficit adenosylkobalaminu a methylkobalaminu: onemocnění způsobená kobalaminem C, D a F

Pacienti nesyntetizují ani methylkobalamin (což vede k homocystinurii a hypomethioninemii), ani adenosylkobalamin (což vede k methylmalonové acidurii), což způsobuje deficit aktivity methylmalonyl-CoA mutázy a methionin syntetázy. Onemocnění začíná v prvních letech života. Klinicky se projevuje megaloblastická anémie, opožděný fyzický vývoj, mentální retardace, apatie, možné záchvaty, delirium. Zaznamenává se hydrocefalus, plicní onemocnění srdce, selhání jater, pigmentová retinopatie. Pacienti s časným nástupem onemocnění mohou zemřít v prvních měsících života, s pozdním nástupem onemocnění je prognóza příznivější. Léčba: velké dávky vitaminu B12 ₍ 1 000–2 000 mcg) intramuskulárně 2krát týdně neustále.

Deficit syntézy methylkobalaminu: kobalaminová onemocnění E a G

Porucha syntézy methylkobalaminu vede ke snížené aktivitě methionin syntetázy, což způsobuje rozvoj homocystinurie a hypomethioninemie, obvykle bez methylmalonové acidurie, ačkoli přechodná methylmalonová acidurie může být pozorována u onemocnění kobalaminem E. Onemocnění začíná v prvních dvou letech života, někdy i u dospělých. Klinicky se zaznamenává megaloblastická anémie, vývojové opoždění, neurologické poruchy, nystagmus, hypotenze nebo hypertenze, mrtvice, slepota a ataxie. Léčba: hydroxykobalamin 1 000–2 000 mcg parenterálně 1–2krát týdně. Prenatální diagnostika onemocnění kobalaminem E je možná; pokud je diagnóza potvrzena, matce je od druhého trimestru těhotenství předepsán vitamín B12 _{parenterálně} 2krát týdně.

Získané formy anémie z nedostatku vitaminu _B12

Jsou mnohem častější než dědičné.

Příčiny získané anémie z nedostatku vitaminu _B12:

Nedostatečný příjem vitamínu _B12.

1. _{Nedostatek vitaminu B12} u matky (vegetariánství, perniciózní anémie, sprue), vedoucí k nedostatku vitaminu B12 _v mateřském mléce - megaloblastická anémie u kojených dětí se rozvíjí v 7.-24. měsíci (někdy i v dřívějším věku).
2. Nedostatek vitaminu B12 v potravě ₍ obsah ve stravě
3. přísné vegetariánství (úplná absence mléka, vajec a masných výrobků ve stravě);
4. hladovění;
5. rychlé občerstvení;
6. u malých dětí při krmení kozím mlékem nebo zředěným sušeným kravským mlékem.

Porucha vstřebávání _{vitaminu B12}

1. 1. Nedostatečnost sekrece vnitřního faktoru:
   1. perniciózní anémie (protilátky proti žaludeční sliznici);
   2. onemocnění žaludeční sliznice;
   3. erozivní léze;
   4. částečná nebo totální gastrektomie.
2. Nedostatečná absorpce v tenkém střevě:
   1. specifická malabsorpce vitaminu B12 užívání chelátů (fytáty, EDTA), které vážou vápník, což vede ke zhoršené absorpci vitaminu _B12;
   2. střevní onemocnění doprovázená generalizovanou malabsorpcí, včetně malabsorpce vitaminu _B12;
   3. onemocnění terminálního ilea (resekce, bypass, Crohnova choroba, tuberkulóza, lymfom);
   4. pankreatická insuficience;
   5. Zollingerův-Ellisonův syndrom;
   6. celiakie;
   7. vtok;
   8. střevní sklerodermie.
3. Soutěž o vitamín _B12:
   1. syndrom „slepého střeva“ – anatomické změny v tenkém střevě (divertikuly, anastomózy a píštěle, slepé kličky a kapsy, striktury) vedou ke zhoršenému vstřebávání vitaminu B ₁₂ v důsledku změn bakteriální střevní flóry;
   2. Zamoření tasemnicí širokou (Diphyllobothrium latum) - helmint soutěží s hostitelem o vitamin B12 _, který může být v těle helminta obsažen v množství nezbytném k dosažení terapeutické remise.

Získané poruchy metabolismu vitaminu _B12.

1. Zvýšené využití vitamínu _B12:
   1. onemocnění jater;
   2. maligní novotvary;
   3. hypotyreóza;
   4. nedostatek bílkovin (kvashiOrkor, marasmus).
2. Užívání léků, které zhoršují vstřebávání a/nebo využití vitaminu B12 ₍ PAS, neomycin, kolchicin, ethanol, metformin, cimetidin, perorální antikoncepce (?), oxid dusný).

Příznaky onemocnění se objevují postupně. Zpočátku se objevuje ztráta chuti k jídlu, averze k masu, možné jsou dyspeptické jevy. Nejvýraznějším anemickým syndromem je bledost, mírný ikterus kůže s citronově žlutým odstínem, subikterus bělima, slabost, malátnost, únava, závratě, tachykardie, dušnost i při malé fyzické námaze. Charakteristické jsou změny v gastrointestinálním traktu - glositida (vzhled jasně červených zánětlivých oblastí na jazyku, citlivých na příjem potravy, zejména kyselé), doprovázená bolestí a pálením, možný je i výskyt aftů na jazyku. S odezněním zánětlivých jevů atrofují papily jazyka, jazyk se stává lesklým a hladkým - "lakovaný jazyk". Změny nervového systému jsou minimální, u dětí se nepozoruje funicular myelóza. Nejčastěji se pozoruje parestézie - pocit lezoucích mravenců, necitlivost končetin atd. Možná je mírná hepatosplenomegalie. Někdy se zvýšenou hemolýzou pozoruje subfebrilní teplota. Možné jsou funkční změny v gastrointestinálním traktu a srdci. Pacienti často zažívají prudký pokles žaludeční sekrece. V důsledku prodloužené hypoxie se může vyvinout funkční myokardiální insuficience (dochází k narušení výživy srdečního svalu, jeho tukové infiltraci).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]