Příčiny a patogeneze primárního hyperaldosteronismu

Rozlišují se následující etiopatogenetické a klinicko-morfologické znaky primárního hyperaldosteronismu (EG Biglieri, JD Baxter, modifikace).

1. Adenom kůry nadledvin produkující aldosteron - aldosterom (Connův syndrom).
2. Bilaterální hyperplazie nebo adenomatóza kůry nadledvin.
   • Idiopatický hyperaldosteronismus (nepotlačená nadprodukce aldosteronu).
   • Nespecifikovaný hyperaldosteronismus (selektivně potlačená produkce aldosteronu).
   • Glukokortikoidy potlačený hyperaldosteronismus.
3. Adenom produkující aldosteron, potlačený glukokortikoidy.
4. Karcinom kůry nadledvin.
5. Extraadrenální hyperaldosteronismus (vaječníky, střeva, štítná žláza).

Společným rysem všech forem primárního hyperaldosteronismu je nízká plazmatická reninová aktivita (PRA), liší se rozsah a povaha její nezávislosti, tj. schopnost být stimulován v důsledku různých regulačních vlivů. Diferencovaná je také produkce aldosteronu v reakci na stimulaci nebo supresi. „Autonomie“ hypersekrece aldosteronu je nejdokonalejší u aldosteromů (Connův syndrom). Primární hyperaldosteronismus u bilaterální hyperplazie kůry nadledvin je komplexní, heterogenní skupinou; patogeneze jeho jednotlivých variant nebyla v mnoha ohledech objasněna.

Idiopatický hyperaldosteronismus (IH) se vyznačuje relativní nezávislostí sekrece aldosteronu. Významné zvýšení intravaskulárního objemu (podávání 2 l izotonického roztoku sodíku po dobu 2 hodin) tedy nesnižuje hladinu aldosteronu a dieta s nízkým obsahem sodíku (10 mmol/24 hodin) a užívání aktivních saluretik ARP nestimulují. Spolu s tím změna polohy těla a ortostatická zátěž (4hodinová chůze), stejně jako přímé účinky ACTH, draslíku a zejména angiotenzinu II na nadledviny zvyšují sekreci aldosteronu a v některých případech i ARP. Většina pacientů s idiopatickým hyperaldosteronismem nereaguje na podání DOXA snížením sekrece aldosteronu (nepotlačený hyperaldosteronismus), ale malá část z nich si zachovává normální reakci na nepřímé zvýšení intravaskulárního objemu a podávání léku snižuje hladinu aldosteronu („neurčitý“ aldosteronismus). Je možné, že relativní autonomie bilaterální hyperplazie, zejména adenomatózy kůry nadledvin, je výsledkem předchozí dlouhodobé stimulace. Proto je platný koncept jako „sekundárně-primární“ hyperaldosteronismus. Existuje řada hypotéz týkajících se zdroje stimulace. Vliv vycházející ze samotných nadledvin, zejména z dřeně, není vyloučen. Uvádí se izolace aldosteron stimulujícího faktoru (POMC) z krve pacientů s idiopatickým aldosteronismem, který je pravděpodobně syntetizován v mezilehlém laloku hypofýzy, která produkuje významné množství peptidových derivátů a proopiomelanokortinu - POMC. Jejich aldosteron stimulující účinek byl experimentálně prokázán. POMC je také prekurzorem ACTH syntetizovaného v předním laloku. Pokud je však hladina POMC v obou lalocích stejně stimulována kortikotropin uvolňujícím faktorem, pak je citlivost mechanismu negativní zpětné vazby při podávání glukokortikoidů ze strany hormonální produkce středního laloku výrazně nižší. Ačkoli tato data zpočátku sbližují ACTH a hypotetický aldosteron stimulující faktor středního laloku hypofýzy, naznačují odlišné dráhy jejich regulace. Je také známo, že dopamin a jeho agonisté, které inhibují syntézu aldosteronu, potlačují hormonální produkci středního laloku mnohem aktivněji než produkci předního laloku. Spolu s experimentálními údaji o zapojení středního laloku hypofýzy do patogeneze idiopatického hyperaldosteronismu existují i klinické důkazy.

Existence primárního hyperaldosteronismu závislého na glukokortikoidech byla poprvé prokázána Suterlandem a kol. v roce 1966. Tato vzácná forma bilaterální hyperplazie kůry nadledvin, která má všechny hlavní klinické a biochemické znaky primárního hyperaldosteronismu, včetně nízkého ARP, se vyskytuje převážně u mužů, je často dědičná, někdy se dědí ve třech generacích a přenáší se jako autozomálně dominantní znak. Absence absolutního vztahu mezi ACTH a sekrecí aldosteronu vytváří mnoho nejasností v patogenezi této formy, protože demonstruje realitu kontroly sekrece aldosteronu pomocí ACTH. Zavedení ACTH způsobuje zvýšení a použití glukokortikoidů snížení hladiny aldosteronu u pacientů s glukokortikoidně závislým aldosteronismem. Jsou také známy glukokortikoidně nezávislé formy adenomů kůry nadledvin produkujících aldosteron.

Působení aldosteronu u primárního hyperaldosteronismu se projevuje jeho specifickým vlivem na transport sodných a draselných iontů. Vazbou na receptory umístěné v mnoha sekrečních orgánech a tkáních (renální tubuly, potní a slinné žlázy, střevní sliznice) aldosteron řídí a realizuje mechanismus kationtové výměny. V tomto případě je hladina sekrece a vylučování draslíku určena a omezena objemem reabsorbovaného sodíku. Hyperprodukce aldosteronu, zvyšující reabsorpci sodíku, indukuje ztrátu draslíku, která se svým patofyziologickým účinkem překrývá s účinkem reabsorbovaného sodíku a tvoří komplex metabolických poruch, které jsou základem klinického obrazu primárního hyperaldosteronismu.

Obecná ztráta draslíku s vyčerpáním jeho intracelulárních rezerv vede k univerzální hypokalemii a vylučování chloru a nahrazování draslíku uvnitř buněk sodíkem a vodíkem přispívá k rozvoji intracelulární acidózy a hypokalemické, hypochloremické extracelulární alkalózy.

Nedostatek draslíku způsobuje funkční a strukturální poruchy v orgánech a tkáních: distálních renálních tubulech, hladkém a příčně pruhovaném svalstvu a centrálním a periferním nervovém systému. Patologický vliv hypokalemie na neuromuskulární excitabilitu je zhoršen hypomagnezémií v důsledku inhibice reabsorpce hořčíku. Potlačením sekrece inzulínu hypokalemie snižuje toleranci sacharidů a ovlivněním epitelu renálních tubulů je činí refrakterními vůči účinkům ADH. V tomto případě je narušena řada renálních funkcí, především jejich koncentrační schopnost. Retence sodíku způsobuje hypervolémii, potlačuje produkci reninu a angiotenzinu II, zvyšuje citlivost cévní stěny na různé endogenní presorické faktory a v konečném důsledku přispívá k rozvoji arteriální hypertenze. U primárního hyperaldosteronismu způsobeného jak adenomem, tak hyperplazií kůry nadledvin hladina glukokortikoidů zpravidla nepřekračuje normu ani v případech, kdy morfologický substrát hypersekrece aldosteronu zahrnuje nejen prvky glomerulární zóny, ale i fascikulární zónu. Odlišný obraz je pozorován u karcinomů, které se vyznačují smíšeným intenzivním hyperkorticismem a variabilita klinického syndromu je určena převahou určitých hormonů (gluko- nebo mineralokortikoidy, androgeny). Spolu s tím může být skutečný primární hyperaldosteronismus způsoben vysoce diferencovaným karcinomem kůry nadledvin s normální produkcí glukokortikoidů.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patologická anatomie

Morfologicky se rozlišuje nejméně 6 morfologických variant hyperaldosteronismu s nízkými hladinami reninu:

1. s adenomem kůry nadledvin v kombinaci s atrofií okolní kůry;
2. s adenomem kůry nadledvin v kombinaci s hyperplazií prvků glomerulární a/nebo fascikulární a retikulární zóny;
3. v důsledku primárního karcinomu kůry nadledvin;
4. s mnohočetnou adenomatózou kůry;
5. s izolovanou difúzní nebo fokální hyperplazií glomerulární zóny;
6. s nodulární difuzně-nodulární nebo difúzní hyperplazií všech zón kůry.

Adenomy mají zase rozmanitou strukturu, stejně jako změny v okolní tkáni nadledvin. Změny v nadledvinách pacientů s nenádorovými formami nízkoreninového hyperaldosteronismu se redukují na difúzní nebo difúzně-nodulární hyperplazii jedné, dvou nebo všech zón kůry a/nebo na výrazné jevy adenomatózy, kdy je fokální hyperplazie doprovázena hypertrofií buněk a jejich jader, zvýšením poměru jádro-plazma, zvýšenou oxyfilií cytoplazmy a snížením obsahu lipidů v ní. Histochemicky se tyto buňky vyznačují vysokou aktivitou enzymů steroidogeneze a snížením obsahu cytoplazmatických lipidů, zejména v důsledku esterů cholesterolu. Nodulární formace se tvoří nejčastěji ve fascikulární zóně, zejména z prvků jejích vnějších částí, které tvoří pseudoacinární nebo alveolární struktury. Buňky v nodulárních formacích však mají stejnou funkční aktivitu jako buňky okolní kůry. Hyperplastické změny vedou k 2–3násobnému zvětšení hmoty nadledvin a hypersekreci allyosteronu oběma nadledvinami. Toto je pozorováno u více než 30 % pacientů s hyperaldosteronismem a nízkým ARP. Příčinou této patologie může být aldosteron stimulující faktor hypofyzárního původu izolovaný u řady pacientů s primárním hyperaldosteronismem, ačkoli pro to neexistují žádné přesvědčivé důkazy.