Porucha metabolismu fruktózy (fruktosurie) u dětí: příznaky, diagnostika, léčba

Kód MKN-10

• E74.1 Poruchy metabolismu fruktózy.
• E74.4 Poruchy metabolismu pyruvátu a glukoneogeneze.

Epidemiologie

Fruktosurie: homozygotní frekvence je 1 ze 130 000.

Dědičná intolerance fruktózy: výskyt onemocnění je 1 z 18 000 živě narozených dětí v Anglii a 1 z 29 600 živě narozených dětí v Německu.

Deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy: vzácné dědičné metabolické onemocnění.

Klasifikace

U lidí jsou známé tři dědičné poruchy metabolismu fruktózy. Fruktosurie (nedostatek fruktokinázy) je asymptomatický stav spojený se zvýšenými hladinami fruktózy v moči; dědičná intolerance fruktózy (nedostatek aldolázy B); a deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy, který je také klasifikován jako porucha glukoneogeneze.

Příčiny fruktosurie

Fruktosurie se dědí autozomálně recesivně. Gen pro ketohexokinázu (KHK) je mapován na chromozomu 2p23.3-23.2.

Dědičná intolerance fruktózy

Autozomálně recesivní onemocnění způsobené mutacemi v genu pro aldolázu B. Gen pro aldolázu B (ALDOB) je mapován na chromozomu 9q22.3. Bylo popsáno asi 30 různých mutací, nejčastější jsou missense mutace A150P, A175D a N335K, které dohromady tvoří asi 80 % mutantních alel; u ruských pacientů více než 90 %.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Autozomálně recesivní onemocnění způsobené mutacemi v genu pro fruktóza-1,6-bisfosfatázu. Gen pro fruktóza-1,6-bisfosfatázu (FBP1) je mapován na chromozomu 9q22.2-q22.3. Bylo popsáno více než 20 různých mutací. Mutace c.961insG se vyskytuje s vysokou frekvencí v Japonsku (46 % mutantních alel).

Patogeneze fruktosurie

Fruktosurie

10–20 % nerozštěpené fruktózy se vylučuje v nezměněné formě močí, přičemž většina z ní se alternativní metabolickou cestou přeměňuje na fruktóza-6-fosfát. Tuto reakci katalyzuje ketohexokináza (fruktokináza).

Dědičná intolerance fruktózy

Toto onemocnění je spojeno s deficitem druhého enzymu zapojeného do metabolismu fruktózy, aldolázy B. Její defekt vede k akumulaci fruktóza-1-fosfátu, který inhibuje produkci glukózy (glukoneogenezi a glykogenolýzu) a způsobuje hypoglykémii. Příjem fruktózy vede ke zvýšení koncentrace laktátu, což inhibuje renální tubulární sekreci urátů, což vede k hyperurikémii, zhoršené deplecí intrahepatálního fosfátu a zrychlenou degradací adeninových nukleotidů.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Nedostatek klíčového enzymu glukoneogeneze narušuje tvorbu glukózy z prekurzorů, včetně fruktózy, takže normální hladina glukózy v krevní plazmě u této patologie závisí na přímém příjmu glukózy, galaktózy a rozkladu jaterního glykogenu. Hypoglykémie v novorozeneckém období je spojena s vysokou potřebou glukoneogeneze, protože hladina glykogenu u novorozenců je nízká. Sekundární biochemické změny: zvýšená koncentrace laktátu, pyruvátu, alaninu a glycerolu v krvi.

Příznaky fruktosurie

Fruktosurie nemá žádné klinické projevy.

Dědičná intolerance fruktózy

První příznaky onemocnění jsou spojeny s příjmem velkého množství fruktózy, sacharózy nebo sorbitolu. Čím je dítě mladší a čím více fruktózy bylo požito, tím závažnější jsou klinické projevy. Onemocnění může začít akutní metabolickou dekompenzací a vést k úmrtí v důsledku akutního selhání jater a ledvin. Při benignějším průběhu jsou prvními příznaky onemocnění apatie, letargie, ospalost, nevolnost, zvracení, zvýšené pocení a někdy i hypoglykemické kóma. Během tohoto období laboratorní testy naznačují akutní selhání jater a generalizovanou dysfunkci renálního tubulárního systému. Pokud není diagnóza stanovena a není předepsána dieta, rozvíjí se chronické selhání jater, hepatomegalie, žloutenka, poruchy srážlivosti krve a otoky. Hypoglykemie je nestálá a pozoruje se pouze bezprostředně po požití fruktózy. Jsou popsány mírné formy onemocnění, které se projevují zvětšením jater a růstovým zpomalením ve školním věku a u dospělých. Vzhledem k tomu, že pacienti špatně snášejí sladká jídla, sami omezují jejich konzumaci, takže pacienti s fruktózemií téměř nikdy netrpí zubním kazem.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

U přibližně poloviny pacientů se onemocnění projeví v prvních 5 dnech života hyperventilačním syndromem a těžkou metabolickou acidózou v důsledku zvýšené hladiny laktátu a hypoglykémie. Úmrtí může nastat v prvních dnech života v důsledku apnoe na pozadí těžké metabolické acidózy. Záchvaty metabolické ketoacidózy se mohou vyskytovat jako Reyův syndrom, jsou vyvolány hladověním, interkurentními infekcemi nebo gastrointestinální dysfunkcí. Jsou doprovázeny odmítáním jídla, zvracením, průjmem, epizodami ospalosti, poruchami respiračního rytmu, tachykardií a svalovou hypotenzí a dochází ke zvětšení jater. Během záchvatů metabolické dekompenzace se zvyšuje koncentrace laktátu (někdy až na 15-25 mM), snižuje se pH a zvyšuje se poměr laktát/pyruát a obsah alaninu; pozoruje se hypoglykémie a někdy i hyperketonemie. Stejně jako u dědičné intolerance fruktózy je podávání roztoků fruktózy kontraindikováno a může být fatální. Během interiktálního období si pacienti nestěžují, i když metabolická acidóza může přetrvávat. Tolerance hladovění se s věkem zvyšuje. Při správné diagnóze a včasné léčbě je prognóza příznivá.

Diagnostika

Fruktosurie

Porucha je zpravidla zjištěna náhodně během standardního screeningu moči na přítomnost cukrů a tenkovrstvé chromatografie monosacharidů.

Dědičná intolerance fruktózy

Standardní biochemické vyšetření odhalují zvýšené hladiny jaterních transamináz a bilirubinu v krvi, generalizovanou aminoacidurii a metabolickou acidózu. Fruktózové zátěžové testy se nedoporučují, protože mohou vést k závažným komplikacím. Hlavní metodou potvrzení diagnózy je DNA diagnostika.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Hlavní metodou potvrzení diagnózy je DNA diagnostika. Aktivitu enzymu je také možné stanovit v biopsii jater.

Diferenciální diagnostika

Fruktosurie: s dědičnou intolerancí fruktózy.

Dědičná intolerance fruktózy: diferenciální diagnóza by měla být provedena s dědičnými metabolickými onemocněními doprovázenými časným poškozením gastrointestinálního traktu a/nebo jater: deficit fruktóza-1,6-bifosfatázy, tyrosinemie typu I, glykogenózy typu Ia, Ib, deficit ctl-antitrypsinu; s organickými aciduriemi doprovázenými laktátovou acidózou, stejně jako pylorostenóza, gastroezofageální reflux, ve vyšším věku - s Wilsonovou-Konovalovovou chorobou.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy: diferenciální diagnostika by měla být provedena s poruchami metabolismu pyruvátu, defekty mitochondriálního dýchacího řetězce, jaterními formami glykogenózy a defekty beta-oxidace mastných kyselin vyskytujícími se jako Reyův syndrom.

Léčba fruktosurie a prognóza

Fruktosurie

Prognóza je příznivá a není nutná žádná léčba.

Dědičná intolerance fruktózy

Pokud existuje podezření na toto onemocnění, je třeba okamžitě vyloučit všechny produkty obsahující fruktózu, sacharózu a sorbitol. Je třeba mít na paměti, že sorbitol a fruktóza mohou být přítomny v některých lécích (antipyretické sirupy, imunoglobulinové roztoky atd.). Sacharózu je třeba nahradit glukózou, maltózou nebo kukuřičným škrobem. Po zavedení diety u dítěte všechny projevy onemocnění rychle mizí, s výjimkou hepatomeálie, která může přetrvávat několik měsíců nebo let po zahájení léčby. Pokud je dieta dodržována, je prognóza příznivá.

Deficit fruktózy-1,6-bifosfatázy

Během akutní metabolické dekompenzace je nutné intravenózní podávání 20% glukózy a hydrogenuhličitanu sodného k kontrole metabolické acidózy a hypoglykémie. Mimo krize se doporučuje vyhýbat se hladovění a dodržovat dietu s omezeným příjmem fruktózy/sacharózy, nahradit část tuků v potravě sacharidy a omezit příjem bílkovin. Během interkurentních infekcí se doporučuje časté krmení pomalu vstřebatelnými sacharidy (syrový škrob). Při absenci stresových faktorů vedoucích k metabolické dekompenzaci se u pacientů nevyskytují významné klinické poruchy.

Tolerance hladovění se s věkem zvyšuje. Mnoho starších pacientů má nadváhu, protože jsou od dětství zvyklí na určitou stravu. Prognóza je příznivá.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]