Mukopolysacharidóza typu I: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Mukopolysacharidóza typu I (synonyma: lysozomální deficit αL-iduronidázy, Hurlerův, Hurler-Scheieův a Scheieův syndrom).

Mukopolysacharidóza typu I je autozomálně recesivní onemocnění, které je důsledkem snížené aktivity lysozomální αL-iduronidázy, která se podílí na metabolismu glykosaminoglykanů. Toto onemocnění je charakterizováno progresivními poruchami vnitřních orgánů, kosterního systému, psychoneurologickými a kardiopulmonálními poruchami.

Kód MKN-10

• E76 Poruchy metabolismu glykosaminoglykanů.
• E76.0 Mukopolysacharidóza, typ I.

Epidemiologie

Mukopolysacharidóza I. typu je panetnické onemocnění s průměrnou incidencí v populaci 1 z 90 000 živě narozených dětí. Průměrná incidence Hurlerova syndromu v Kanadě je 1 ze 100 000 živě narozených dětí, Hurlerova-Scheieho syndromu 1 ze 115 000 a Scheieho syndromu 1 z 500 000.

Klasifikace

V závislosti na závažnosti klinických příznaků onemocnění se rozlišují tři formy mukopolysacharidózy I: Hurlerův, Hurler-Scheieův a Scheieův syndrom.

Příčiny mukopolysacharidózy typu I

Mukopolysacharidóza I. typu je autozomálně recesivní onemocnění, které je důsledkem mutací ve strukturním genu lysozomální alfa-L-iduronidázy.

Gen pro alfa-L-iduronidázu – IDUA – se nachází na krátkém raménku chromozomu 4 v lokusu 4p16.3. V současné době je známo více než 100 různých mutací v genu IDUA . Převládající počet známých mutací jsou bodové mutace v různých exonech genu IDUA . Pro bělochy jsou charakteristické dvě běžné mutace: Q70X a W402X.

Nejčastější mutací u pacientů z ruské populace je mutace Q70X. Její frekvence je 57 %, což je srovnatelné s frekvencí Q70X ve skandinávské populaci (62 %). Frekvence mutace W402X, která se vyskytuje u 48 % případů mukopolysacharidózy I v řadě evropských populací, je v ruské populaci 5,3 %.

Patogeneze mukopolysacharidózy typu I

Enzym αL-iduronidáza se podílí na metabolismu dvou glykosaminoglykanů - dermatansulfátu a heparansulfátu. Vzhledem k tomu, že kyselina iduronová je součástí dermatansulfátu a heparansulfátu, je u tohoto onemocnění narušen intralysozomální rozklad těchto glykosaminoglykanů, které se hromadí v lysozomech všude: v chrupavce, šlachách, periostu, endokardu a cévní stěně, játrech, slezině a nervové tkáni. Edém pia mater způsobuje částečnou okluzi subarachnoidálních prostorů, což vede k progresivnímu vnitřnímu a vnějšímu hydrocefalu.

Jsou postiženy buňky mozkové kůry, thalamu, kmene a předních rohů. Ztuhlost kloubů je výsledkem metafyzární deformace a ztluštění kloubního pouzdra je sekundární k ukládání glykosaminoglykanů a fibróze. Obstrukce dýchacích cest je důsledkem zúžení trachey, ztluštění hlasivek a nadměrné edematózní tkáně v horních cestách dýchacích.

Příznaky mukopolysacharidózy typu I

Mukopolysacharidóza typu IH (Hurlerův syndrom)

U pacientů s Hurlerovým syndromem se první klinické příznaky onemocnění objevují v prvním roce života s vrcholem projevů od 6 do 12 měsíců. V některých případech se od narození pozoruje mírné zvětšení jater, pupeční nebo tříselno-škrotální kýla. Diagnóza se obvykle stanoví mezi 6. a 24. měsícem věku. Charakteristické změny v rysech obličeje podle typu gargoyilismu se projeví do konce prvního roku života: velká hlava, výrazné čelní hrbolky, široký kořen nosu, krátké nosní průchody s ven otočenými nosními dírkami, pootevřená ústa, velký jazyk, silné rty, hyperplazie dásní, nepravidelné zuby. Dalšími častými manifestními příznaky jsou ztuhlost malých a velkých kloubů, kyfóza bederní páteře (lumbální gibbus), chronický zánět středního ucha a častá infekční onemocnění horních cest dýchacích. Téměř všichni pacienti s Hurlerovým syndromem, stejně jako s jinými typy mukopolysacharidózy, mají na dotek hustou kůži. Častá je hypertrichóza. U izolovaných pacientů mladších 1 roku se onemocnění projevilo rozvojem akutního srdečního selhání způsobeného endokardiální fibroelastózou. S postupem onemocnění se přidávají příznaky, které naznačují zapojení vnitřních orgánů, kardiopulmonálního, centrálního a periferního nervového systému do patologického procesu. Hlavními neurologickými příznaky jsou snížená inteligence, opožděný vývoj řeči, změny svalového tonusu, šlachových reflexů, poškození hlavových nervů, kombinovaná převodní a senzorineurální ztráta sluchu. Progresivní ventrikulomegalie často vede k rozvoji komunikujícího hydrocefalu. Do konce prvního a na začátku druhého roku života se objevují srdeční šelesty, později se tvoří získané aortální a mitrální srdeční vady. Do konce druhého roku života se objevuje hepatosplenomegalie a charakteristické skeletální abnormality typu mnohočetné dysostózy: krátký krk, růstová retardace, totální platyspondylie, bederní gib, ztuhlost malých a velkých kloubů, dysplazie kyčelního kloubu, valgózní deformace kloubů, změny na rukou, jako je „drápová tlapka“, deformace hrudníku ve tvaru soudku nebo zvonu. Často se pozoruje progresivní zákal rohovky, megalocornea, glaukom, městnavé optické disky a/nebo jejich částečná atrofie.

Mezi časné radiografické příznaky patří deformace žeber (typu „veslo“) a vejčitá deformace těl obratlů, nadměrná trabekulace diafýz dlouhých trubkovitých kostí v kombinaci s její insuficiencí v oblasti metafýz a epifýz. S postupem onemocnění se tvoří makrocefalie se ztluštěním kostí lebeční klenby, předčasným uzavřením lambdoidního a sagitálního švu lebky, zmenšením očnic a rozšířením zadní části turecké sella. Pacienti obvykle umírají před dosažením věku 10 let na obstrukci dýchacích cest, respirační infekce a srdeční selhání.

Mukopolysacharidóza typu IH/S (Hurlerův-Scheieho syndrom) Klinický fenotyp Hurlerova-Scheieho syndromu je mezi Hurlerovým a Scheieho syndromem a je charakterizován pomalu progresivními poruchami vnitřních orgánů, kosterního systému, mírnou mentální retardací nebo její absencí. Onemocnění obvykle debutuje ve věku 2–4 let. Hlavními klinickými poruchami jsou poškození srdce a rozvoj syndromu obstrukční horních cest dýchacích. Někteří pacienti mají totální spondylolistézu, která může vést ke kompresi míchy. Většina pacientů přežívá do třetí dekády života. Hlavní příčinou úmrtí je akutní kardiovaskulární a plicní selhání.

Mukopolysacharidóza, typ IS (Scheieův syndrom)

V počáteční klasifikaci mukopolysacharidóz, před objevením primárního biochemického defektu u Scheieho syndromu, byl tento klasifikován jako samostatný typ - mukopolysacharidóza V. Scheieho syndrom má nejmírnější průběh onemocnění mezi ostatními formami mukopolysacharidózy I, je charakterizován ztuhlostí kloubů, aortálními srdečními vadami, zákalem rohovky a známkami mnohočetné kostní dysostózy. První příznaky se obvykle objevují mezi 5. a 15. rokem věku. Hlavními klinickými příznaky jsou skeletální poruchy ve formě ztuhlosti kloubů s rozvojem syndromu karpálního tunelu. Mezi oční poruchy patří zákal rohovky, glaukom a pigmentová degenerace sítnice. Senzorineurální ztráta sluchu je pozdní komplikací onemocnění. Obstrukční syndrom horních cest dýchacích často vede k rozvoji spánkové apnoe, která v některých případech vyžaduje zavedení tracheostomie. Cervikální myelopatie je méně častá než u Hurler-Scheieho syndromu. Často se pozoruje aortální stenóza s oběhovým selháním a hepatosplenomegalie. Inteligence u tohoto syndromu není ovlivněna nebo je pozorována mírná kognitivní porucha.

Diagnóza mukopolysacharidózy typu I

Laboratorní výzkum

Konfirmační biochemická diagnostika mukopolysacharidózy I. typu zahrnuje stanovení hladiny vylučování glykosaminoglykanů močí a měření aktivity lysozomální αL-iduronidázy. Celkové vylučování glykosaminoglykanů močí se zvyšuje. Pozorována je také hyperexkrece dermatansulfátu a heparansulfátu. Aktivita αL-iduronidázy se měří v leukocytech nebo kultuře kožních fibroblastů za použití umělých fluorogenních nebo chromogenních substrátů.

Prenatální diagnostika je možná měřením aktivity αL-iduronidázy v biopsii choriových klků v 9.–11. týdnu těhotenství a/nebo stanovením GAG spektra v plodové vodě ve 20.–22. týdnu těhotenství. U rodin se známým genotypem je možná DNA diagnostika.

Funkční studie

Rentgenové vyšetření pacientů s Hurlerovým syndromem odhaluje typické příznaky tzv. mnohočetné kostní dysostózy. MRI mozku odhaluje mnohočetné cysty v periventrikulárních oblastech bílé hmoty mozkové, corpus callosum a méně často bazálních gangliích, známky hydrocefalu; ve vzácných případech mozkové defekty, jako je lissencefalie a Dandy-Walkerova malformace.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí jak v rámci skupiny mukopolysacharidóz, tak i s dalšími lysozomálními střádacími chorobami: mukolipidózy, galaktosialidóza, sialidóza, mannosidóza, fukosidóza, gangliosidóza GM1.

Léčba mukopolysacharidózy typu I

V případě Hurlerova syndromu je indikována transplantace kostní dřeně, která může radikálně změnit průběh onemocnění a zlepšit jeho prognózu, nicméně tento zákrok má mnoho komplikací a provádí se v raných stádiích onemocnění, zejména ve věku do 1,5 roku. V současné době byl vytvořen lék pro enzymatickou substituční terapii mukopolysacharidózy I. typu - aldurazym (Aldurazyme, Genzyme), který je registrován v Evropě, USA a Japonsku; používá se k léčbě extraneurálních poruch u mukopolysacharidózy I. Lék je indikován ke korekci mírných forem mukopolysacharidózy I. typu (Hurlerův-Scheieův a Scheieův syndrom). Lék se podává týdně, intravenózně, kapavě, pomalu, v dávce 100 U/kg. Pro léčbu Hurlerova syndromu s těžkými neurologickými komplikacemi je lék méně účinný, protože enzym neproniká hematoencefalickou bariérou.

[ 1 ], [ 2 ]