Mukopolysacharidóza I. Typu: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Typ Mukopolysacharidosa I (synonyma: lysozomálního enzymu nedostatek al-iduronidazy, Hurlerova syndrom, Hurler-Sheye a Sheye).

Typ Mukopolysacharidosa I - autosomálně recesivní onemocnění, které se vyskytuje v důsledku snížené aktivity lysozomálního AL-iduronidazy, který se podílí na metabolismu glykosaminoglykanů. Onemocnění je charakterizováno progresivními poruchami vnitřních orgánů, kostním systémem, psychoneurologickými a kardiopulmonálními poruchami.

Kód ICD-10

• E76 Poruchy glykosaminoglykanového metabolismu.
• E76.0 mukopolysacharidóza typu I

Epidemiologie

Mucopolysacharidóza I je panetnické onemocnění s frekvencí v populaci v průměru 1 na 90 000 živě narozených dětí. Průměrná četnost Hurler syndromem v Kanadě 1 100 000 živě novorozenci, Hurler syndrom, Sheye - 1 115 000 Sheye syndrom - 1 500 000.

Klasifikace

V závislosti na závažnosti klinických příznaků onemocnění existují tři formy mukopolysacharidózy I: syndromy Hurler, Gurler-Scheye a Sheie.

Příčiny mukopolysacharidózy typu I

Mucopolysacharidóza I je autosomální recesivní onemocnění, které se vyskytuje jako výsledek mutací strukturního genu lysozomální alfa-L-iduronidázy.

Geny alfa-L-iduronidázy IDUA jsou umístěny na krátkém rameni chromozomu 4 v místě 4p16.3. K dnešnímu dni existuje více než 100 různých mutací v genu IDUA. Převládající počet známých mutací je bodován v různých exonech genu IDUA. Pro kavkazce jsou charakteristické dvě časté mutace Q70X a W402X.

Nejběžnější mutací u pacientů z ruské populace je mutace Q70X. Jeho četnost je 57%, což je srovnatelné s četností Q70X ve skandinávské populaci (62%). Frekvence mutace W402X, která se vyskytuje u 48% případů mukopolysacharidózy I v řadě evropských populací, je v ruské populaci 5,3%.

Patogeneze mukopolysacharidózy typu I

Enzym Al-iduronidaza podílejí na metabolismu dvou glykosaminoglykanů - dermatan-sulfátu a heparansulfátu. Vzhledem k tomu, kyseliny iduronové je členem dermatan-sulfátu a heparansulfátu, v tomto onemocnění rozbité vnutrilizosomny rozpadu těchto glykosaminoglykanů, které se hromadí v lysosomech všude: v chrupavky, šlachy, periostu, endokardu a stěnou nádoby, jater, sleziny a nervové tkáně. Edém Pial způsobuje částečné okluze subarachnoidální prostor, což má za následek vnitřní a vnější postupné hydrocefalus.

Jsou postiženy buňky mozkové kůry, thalamus, kmen, přední rohy. Ztuhlost kloubů - deformační metafýzy výsledků, kloubního pouzdra zahušťování sekundární k nanášení glykosaminoglykanů a fibrózu. Obstrukce dýchacího ústrojí je důsledkem zúžení průdušnice, zhuštění hlasivky, redundance edematózních tkání v horních cestách dýchacích cest.

Symptomy mukopolysacharidózy typu I

Mukopolysacharidóza, typ IH (syndrom Hurler)

U pacientů se syndromem Hurler, první klinické příznaky nemoci se objeví v prvním roce života, s maximem demonstrací od 6 do 12 měsíců. V některých případech, od narození došlo k mírnému zvětšení jater, pupeční nebo tříselné-skrotální kýly. Obvykle diagnóza je ve věku od 6 do 24 měsíců od sebe. Charakteristické změny v obličeji funkcí typu gargoilizma budou zřejmé na konci prvního roku života: velké hlavy, vyčnívající čelní kopce, široký kořen nosu, krátké nosní dírky s naruby nozdrami, rozdělili rty velký jazyk, silné rty, hyperplazie dásní, nepravidelné zuby. Mezi další časté příznaky manifestnye - tuhost malých a velkých kloubů, kyfóza bederní páteře (bederní Gibus), chronického zánětu středního ucha a častými infekcemi onemocnění horních cest dýchacích. Téměř všichni pacienti s Hurler syndrom, stejně jako u jiných typů mukopolysacharidózy, kožní těsný pocit. Hypertrichóza často vyskytují. U jednotlivých pacientů mladších než 1 rok, nemoc debutoval s rozvojem srdečního selhání způsobeného endokardu fibroelastóza. Jak nemoc postupuje spojeny příznaky, které svědčí zapojení do patologického procesu vnitřních orgánů, kardiovaskulární, plicní, centrálního a periferního nervového systému. Vedoucí neurologické příznaky - snížení inteligence, opožděný vývoj řeči, změny v svalového tonu, šlachových reflexů, hlavových nervů, kombinované vodivé a percepční nedoslýchavostí. Progresivní ventrikulomegalie často vede k rozvoji komunikace hydrocefalus. Ke konci prvního a začátku druhého roku života se objeví srdeční šelest, a později vytvořil získaných aortální a mitrální srdeční vady. Na konci druhého roku života odhalit hepatosplenomegalie a charakteristické kosterních poruch podle druhu vícenásobné Dysostosis: krátký krk, retardace růstu, celkový platispondiliyu, bederní Gibus, tuhosti malých a velkých kloubů, dysplazie kyčelního kloubu, valgus deformity kloubů, změna z kartáčů typu „drápy nohy“, deformace hrudníku ve tvaru sudu nebo ve tvaru ve tvaru zvonu. Často dochází k postupnému zákal rohovky, megalocornea, glaukomu, městnavého zrakového nervu a / nebo jejich částečné atrofie.

Brzy radiografické znaky - okraje deformace (podobný „veslování“) a vejčitý deformace obratlových těl, nadměrné trabekulizací diafýzy dlouhých kostí, v kombinaci s jeho selhání v metafyzálních a epifýzy. Jak nemoc postupuje vytvořena makrocefalie ztluštění calvarial kosti, lyambdovidnogo předčasnému uzavření lebečních stehy a sagitální, snížení dilatační obíhají sella opěradlo. Pacienti obvykle umírají ve věku do 10 let z obstrukce respiračního traktu, respiračních infekcí, srdečního selhání.

Mukopolysacharidóza typ H / S (Hurler-Scheie syndrom) klinická fenotyp-Hurlerova syndrom Sheye zaujímá střední polohu mezi hurler syndromu a Sheye, vyznačuje se pomalu progresivní onemocnění vnitřních orgánů, kostí, snížení plic nebo nedostatku inteligence. Onemocnění se obvykle debutuje ve věku 2-4 let. Hlavní klinické poruchy - srdeční selhání a vývoj obstrukční syndrom horních cest dýchacích. Někteří pacienti pociťují celkové spondylolistéza, což může vést ke kompresi míchy. Většina pacientů přežije do třetí dekádě života. Hlavní příčinou úmrtí - akutní kardiovaskulární a plicní nedostatečnosti.

Mukopolysacharidóza typu IS (syndrom Scheye)

Počáteční klasifikace mukopolysacharidózy, před otevřením syndromu primárního biochemických defektů Sheye, byl izolován jako samostatný typ - V. Mukopolysacharidóza syndrom Sheye - nejmírnější o průběhu nemoci u jiných forem mukopolysacharidózy I, to je charakterizován ztuhlost kloubů, aorty srdečních vad, zákalu rohovky, a příznaky roztroušené kosti Dysostosis. První příznaky se obvykle objevují ve věku 5 až 15 let mezi nimi. Přední klinické příznaky - kosterní poruchy v podobě ztuhlost kloubů k rozvoji syndromu karpálního tunelu. Oční poruchy zahrnují zákal rohovky, glaukom a retinitis pigmentosa. Percepční nedoslýchavost - pozdní komplikace choroby. Obstrukční syndrom horních cest dýchacích často vede k spánkové apnoe, což v některých případech vyžaduje zřízení tracheostomií. Myelopatie krční míchy je méně častá než v hurler syndromu Sheye. Často označit aortální stenóza s nedostatečností krevního oběhu a hepatosplenomegalií. Inteligence s tímto syndromem netrpí nebo se dívat na lehkou kognitivní poruchou.

Diagnóza mukopolysacharidózy typu I

Laboratorní výzkum

Potvrzující biochemické diagnostiky mukopolysacharidóza I spočívá ve stanovení hladiny glykosaminoglykanu vylučování moči a měření aktivity lysozomového al-iduronidazy. Celková vylučování glykosaminoglykanů v moči se zvyšuje. Také je pozorován hyperexcretion dermatan sulfátu a heparansulfátu. Aktivita aL-iduronidázy se měří v leukocytech nebo v kultuře kožních fibroblastů za použití umělých fluorogenních nebo chromogenních substrátů.

Prenatální diagnóza je možné měřením aktivity Al-iduronidazy biopsie choriových klků na 9-11 týdnu těhotenství a / nebo určení spektra GAG v plodové vody při 20-22 týdnů těhotenství. Pro rodiny se známým genotypem je možné provést diagnostiku DNA.

Funkční výzkum

Při rentgenovém vyšetření u pacientů se syndromem vykazuje Hurler typické známky tzv. Více kostní dysostózy. Když mozek MRI detekovat více cysty v periventrikulární oblasti bílé hmoty mozku, corpus callosum, zřídka bazálních ganglií příznaky hydrocefalus; ve vzácných případech - mozkové malformace ve formě lissencephaly, malformace Dandy Walker.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí v rámci skupiny Mucopolysaccharidózy, a s jinými poruchami lyzozomálního: mukolipi dávek galaktosialidozom, sialidózy, mannozidozom, fucosidosis, GM1 gangliosidózy.

Léčba mukopolysacharidózy typu I

Když Hurler syndrom je transplantace kostní dřeně, které mohou výrazně změnit průběh nemoci a zlepšit prognózu, ale tento postup má mnoho komplikací a je držen v časných stádiích nemoci, většinou ve věku 1,5 roku. V současné době založena lék pro enzymatickou substituční terapii mukopolysacharidózy I - aldurazim (Aldurazymem, Genzyme), která je registrována v Evropě, USA a Japonsku; se používá pro léčení poruch v extraneurálních Mucopolysaccharidózy I. Je léčivo, které pro korekci mírných forem mukopolysacharidózy I (hurler syndromu a Sheye Sheye). Léčivo se podává jednou týdně, intravenózně, kapání pomalu, v dávce 100 jednotek / kg. Při léčbě syndromu Hurler s těžkými neurologickými komplikacemi je léčivo méně účinné, protože enzym neprostupuje hematoencefalickou bariérou.

[1], [2]