Mukopolysacharidóza typu II: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Mukopolysacharidóza typu II (synonyma: deficit lysozomální iduronát-2-sulfatázy (aL-iduronosulfátsulfatázy), Hunterův syndrom).

Mukopolysacharidóza typu II je recesivní onemocnění vázané na chromozom X, které je důsledkem snížené aktivity lysozomální iduronát-2-sulfatázy, jež se podílí na metabolismu glykosaminoglykanů. MPS II je charakterizována progresivními psychoneurologickými poruchami, hepatosplenomegalií, kardiopulmonálními poruchami a kostními deformacemi. Dosud byly popsány dva případy onemocnění u dívek, spojené s inaktivací druhého, normálního chromozomu X.

Kód MKN-10

• E76 Poruchy metabolismu glykosaminoglykanů.
• E76.1 Mukopolysacharidóza, typ II.

Epidemiologie

Mukopolysacharidóza II. typu je panetnické onemocnění s průměrnou celosvětovou incidencí až 1 ze 75 000 živě narozených chlapců. Incidence v populaci se pohybuje od 1 ze 165 000 (Austrálie) do 1 z 34 000 (Izrael) živě narozených chlapců.

Příčiny a patogeneze mukopolysacharidózy II. typu

Vývoj mukopolysacharidózy II je způsoben mutacemi ve strukturním genu lysozomální iduronát-2-sulfatázy - IDS, umístěném na dlouhém raménku chromozomu X v lokusu Xq28. V současné době bylo popsáno více než 300 různých mutací v genu IDS. 53,4 % mutací jsou bodové (missense a nonsense) mutace, 26,1 % jsou malé delece a inzerce, 11,2 % jsou velké delece a přeskupení genu IDS a 9,3 % jsou mutace sestřihových míst. Většina nalezených mutací je unikátních. U pacientů v Rusku analýza DNA genu IDS ukázala, že velké delece a přeskupení genu IDS představují pouze 5,4 % z počtu nalezených mutací.

V literatuře jsou popsány relativně časté mutace v genu IDS, které vznikají v oblasti CpG dinukleotidů (tzv. „horká místa“ mutageneze). Frekvence těchto mutací je 15,2 %. Podle souhrnu dat z různých laboratoří po celém světě je přibližně 5 % případů Hunterovy choroby způsobeno mutacemi, které vznikly de novo. Mutace v genu lysozomální iduronát-2-sulfatázy vedou k narušení struktury a/nebo funkce enzymu a akumulaci glykosaminoglykanů – dermatansulfátu a heparansulfátu – v lysozomech. Patogeneze Hunterova syndromu je podobná patogenezi Hurlerova syndromu.

Příznaky mukopolysacharidózy II. typu

Klinický fenotyp je extrémně heterogenní a je poměrně libovolně rozdělen na těžké a mírné formy, což ve skutečnosti představuje kontinuum klinických fenotypů lišících se závažností. Pacienti s těžkou mukopolysacharidózou II mají klinické příznaky podobné Hurlerovu syndromu, ale u Hunterova syndromu se nepozoruje zákal rohovky a onemocnění postupuje pomaleji. Těžká forma Hunterova syndromu se obvykle projevuje mezi 1. a 3. rokem věku. U těchto pacientů se do druhého roku života mění rysy obličeje podle typu chrliče, objevuje se zpomalení růstu, známky mnohočetné kostní dysostózy a snížená inteligence. Často se vyskytují „mongoloidní skvrny“ v lumbosakrální oblasti, hirsutismus, zhrubnutí a ztluštění kůže. Někteří pacienti mají lokální kožní změny ve formě útvarů připomínajících mořské oblázky barvy slonoviny, obvykle se nacházejí v interscapulární oblasti, hrudní kosti, krku a symetricky podél zadní axilární linie. Tyto kožní změny jsou specifické pro tento typ mukopolysacharidózy. Většina pacientů má gastrointestinální poruchy ve formě chronického průjmu. Z neurologických poruch se často pozorují příznaky progresivního komunikujícího hydrocefalu, spastické paraplegie v důsledku komprese míchy a progresivní ztráta sluchu. Stejně jako u Hurlerova syndromu se vyskytuje hepatosplenomegalie, ztuhlost velkých i malých kloubů a kardiopulmonální poruchy. K úmrtí obvykle dochází ve druhé dekádě života v důsledku progresivních neurologických poruch.

Mírná forma je velmi podobná Scheieho syndromu (MPS IS); je charakterizována normální inteligencí s pomalu progredující somatickou patologií a pomalu progredující mnohočetnou kostní dysostózou. Onemocnění se projevuje ve věku 3–8 let nebo v případě benigních forem v 10–15 letech. Hlavními klinickými příznaky této formy onemocnění jsou obstrukční syndrom horních cest dýchacích, získané srdeční vady, ztráta sluchu a ztuhlost kloubů. Délka života se značně liší a závisí na závažnosti somatické patologie: může být normální (byl popsán 87letý pacient), ale může být i významně zkrácená (druhá až třetí dekáda života). Nejčastější příčinou úmrtí je srdeční selhání nebo obstrukce dýchacích cest.

Diagnóza mukopolysacharidózy II. typu

Laboratorní výzkum

Pro potvrzení Hunterovy choroby se stanoví hladina vylučování glykosaminoglykanů močí a aktivita lysozomální iduronát-2-sulfatázy. V případě mukopolysacharidózy II se zvyšuje celkové vylučování glykosaminoglykanů močí a dochází k hyperexkreci dermatansulfátu a heparansulfátu. Aktivita iduronát-2-sulfatázy se měří v leukocytech nebo kultuře kožních fibroblastů za použití umělého fluorogenního substrátu. Vzhledem k prevalenci unikátních mutací v genu IDS je analýza DNA velmi zdlouhavý a složitý diagnostický postup. Stanovení molekulárních defektů vedoucích k Hunterově chorobě je výzkumně zajímavější, přispívá k pochopení fenotyp-genotypových korelací u onemocnění a případně k vytvoření určitých selekčních kritérií pro následnou účinnou léčbu. Pokud je to nutné pro léčbu, stanovení nosičství nebo pokud je v postižených rodinách plánována prenatální diagnostika, lze provést individuální vyhledávání familiárních mutací.

V případě mukopolysacharidózy II lze použít i nepřímé metody DNA diagnostiky, založené na studiu lokusů chromozomu X umístěných v blízkosti genu IDS.

Prenatální diagnostika je možná měřením aktivity iduronát-2-sulfatázy v biopsii choriových klků v 9.–11. týdnu těhotenství a/nebo stanovením GAG spektra v plodové vodě ve 20.–22. týdnu těhotenství. U rodin se známým genotypem nebo informativním rozložením polymorfních markerů chromozomu X lze DNA diagnostiku provést v časném těhotenství.

Funkční studie

MRI mozku u pacientů s mukopolysacharidózou II. typu odhaluje zvýšenou intenzitu signálu v projekci bílé hmoty, ventrikulomegalii a expanzi perivaskulárních a subarachnoidálních prostorů.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika se provádí jak v rámci skupiny mukopolysacharidóz, tak i s dalšími lysozomálními střádacími chorobami: mukolipidózy, galaktosialidóza, sialidóza, mannosidóza, fukosidóza, gangliosidóza GM1.

Léčba mukopolysacharidózy II. typu

Provádí se symptomatická terapie. Léčivo idursulfáza (elapráza) je registrováno v evropských zemích a USA pro léčbu mukopolysacharidózy typu II (Hunterova choroba). Léčivo je indikováno ke korekci lehkých a středně těžkých forem onemocnění a extraneurálních komplikací u těžkých forem. Léčivo se podává týdně intravenózně kapačkou v dávce 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]