Patogeneze HIV / AIDS

Každý typ viru ovlivňuje určitý typ buněk. Schopnost viru proniknout do buňky je určena přítomností receptoru v cílové buňce pro daný virus, stejně jako možnost genomu viru integrovat se do genomu buňky. Je známo, že buňka může mít receptory pro různé typy virů a receptory pro specifický virus mohou být na buňkách různých typů.

Receptor pro HIV je diferenciační antigen CD4, stejně jako nešpecifický, nezávislý na přítomnosti složek CD4. CD4 je glykoprotein s molekulovou hmotností 55 000, podobný strukturu s určitými oblastmi imunoglobulinů. Podobná struktura má protein viru gp 120, který určuje schopnost penetrace HIV do buňky. Stupeň poškození buněk obsahujících CD4 receptory závisí na hustotě těchto receptorů na buněčné membráně. Nejvyšší hustota se nachází na subpopulaci T-lymfocytů, která určuje patogenezi onemocnění. Vedle hlavního receptoru pro HIV-1-CD4 existuje řada koreceptorů, zejména chemokinových receptorů, nezbytných pro proniknutí HIV do buňky. Asi 40 takových proteinů bylo izolováno u lidí, byly rozděleny na alfa a beta chemokiny. V laboratoři Gallo v roce 1995 byly izolovány chemokiny z CD8-lymfocytů a dva proteiny z makrofágů. V roce 1996 objevil Berger ko-receptor pro HIV, nazvaný CCCR4. V roce 1996 byl objeven další ko-receptor pro HIV 1-CCR5. Bylo zjištěno, že dlouhodobý kontakt s infikovanými HIV a bez infekce má mutace v receptoru CCR5.

V lidském těle existuje řada imunokompetentních, somatických a dalších buněk, které mají receptory pro HIV.

Obálka s obsahem HIV obsahuje lidské histokompatibilní proteiny první a druhé třídy, takže penetrace viru do těla nezpůsobuje odmítnutí. S glykoproteinem gpl20 je virus fixován na povrchu cílové buňky a glykolrothein gp41 zajišťuje fúzi virové obálky s membránou cílové buňky. Dvouřetězcová RNA viru proniká do buňky, kde enzym reverzní transkriptáza syntetizuje idiovou řetězovou provirální DNA. Pak se vytvoří dvojvláknová DNA, která se vloží do DNA buňky pomocí integraze. Virová DNA se stává matricí, z níž je RNA vyřazena z provozu, sbírající novou virovou částicu.

Infekční cyklus HIV

Penetrace HIV nejčastěji probíhá prostřednictvím sliznice močového měchýře. Virus se zavádí do CD4 exprimující intersticiální dendritických buněk v cervikovaginální epitelu, lymfatických uzlin a lymfatického hltanu kroužek v případě orální sex.

Typy buněk postižených HIV

Tpp buňky	Tkaniny a orgány
T-lymfocyty, makrofágy	Krev
Lackerganovy buňky	Kůže
Folikulární dekrystální buňky	Lymphonoduses
Alveolyarnıe makrofagi	Lehké
Epitelové buňky	Velké střevo, ledviny
Cervikální buňky	Cervix dělohy
Oligodendrogliové buňky	Brain

Klinické projevy primární infekce HIV jsou ovšem způsobeny především subpopulací viru, který vstupuje do makrofágů. Tropismus HIV gp120 na makrofágy se stanoví reakcí s CCR5 molekuly znázorněného na komplexní chemokinu makrofágových receptorů. Tento virus je v tomto pořadí v názvu subpolulyatsiya R 5 na rozdíl od X4 interagující c CXCR4 receptoru T-lymfocytů. Buňky infikované HIV fúzovat s CD4 + T-buněk, což vede k šíření viru v regionálních lymfatických uzlin, kde je detekován virus po 2 dnech, a v systémovém oběhu do vzdálených orgánech (slezina, mozek a lymfatických uzlin), po další 3 dny po infekci.

Střevní sliznice je také možné vstupní brána infekce, které bylo uvedeno v několika studií, které prokázaly ztráty CD4 buněk umístěných ve střevní sliznici, což vede k nepřiměřenému ztrátě časných T buněk v zažívacím traktu ve srovnání s periferní krve.

Viremie u pokusných zvířecích modelů s intravaginálním zaváděním viru byla pozorována mezi 5 a 30 dny infekce a dosáhla maxima v době sérokonverze. Nedávné studie s použitím RT-PCR byla citlivá na čtyř kopií / ml, ukázaly, že doba rychlého nárůstu virové zátěže, v 23 z 69 případů předchází 9-25 dní s cirkulací v nízkých dávkách (<100 kopií / ml) virů.

Imunopatogenně se HIV infekce projevuje primárně jako nedostatek T- a B-vazeb imunitního systému. Polyklonální aktivace B lymfocytů vede na jedné straně k hypergamaglobulinémii a na druhé straně k oslabení jejich schopnosti produkovat neutralizační protilátkový virus. Počet cirkulujících imunitních komplexů se zvyšuje, objevují se protilátky proti lymfocyty, které dále snižují počet CD4 + T-lymfocytů. Existují autoimunitní procesy.

Celková koncentrace sérových imunoglobulinů se zvyšuje, objevuje se však disproporce hladin podtříd imunoglobulinů. Proto se obsah IgG1 a IgG3 u pacientů zvyšuje a koncentrace IgG2 a IgG4 významně klesají. Je zřejmé, že snížení hladin IgG2 je spojeno s vysokou citlivostí pacientů na stafylokoky, pneumokoky, hemofilní influenzy.

Porucha imunitního systému při infekci HIV je tedy systémová, projevující se hlubokým potlačením vazeb T- a B buněčné imunity. Během vývoje infekce HIV dochází k pravidelným změnám v bezprostředním a odloženém typu hypersenzitivity, humorální imunity a faktorech nešpecifické obrany, funkční aktivity lymfocytů a monocytů / makrofágů.

Zvyšuje hladinu sérových imunoglobulinů, cirkulujících imunokomplexů, produkty katabolismus buněčné receptory, jsou charakteristické změny v nukleové kyselině a aktivitu imunitních buněk v těchto hlavních metabolických enzymů cyklů.

Nedostatek CD4 + lymfocytů v dynamice onemocnění, funkční nedostatečnost CD8 + lymfocytů, buněk NK, neutrofilů se zvyšuje. Porušení imunitního statusu se klinicky projevuje infekčními, alergickými, autoimunitními a lymfoproliferačními syndromy. To vše určuje celou kliniku infekce HIV.

V počátečních stádiích onemocnění se v těle produkují virové neutralizační protilátky, které potlačují volně cirkulující viry, ale neovlivňují viry v buňkách (provirusy). V průběhu času (obvykle po 5-6 letech) dochází k vyčerpání ochranných schopností imunitního systému, virus se v krvi nahromadí.

Cytopatický účinek HIV vede k porážce krvinek, nervové, kardiovaskulární, pohybového aparátu, endokrinního a jiných systémů, které určují vývoj multiorgánového selhání, vyznačující se tím, vývoj klinických projevů a stabilní progrese infekce HIV.

Náchylnost k HIV ulyudey obecné a definované genotypy, fenotypové polymorfismus osoby, které se mohou objevit jako omezení možnosti infekce HIV a při zrychlení nebo zpomalení rozvoje klinických symptomů infekce. Byly zjištěny interraciální rozdíly v dynamice infekce a progrese infekce HIV. Nejvíce náchylní k HIV jsou zástupci rasy Negroidů, méně Evropanů a nejméně Mongoloidů.

Inkubační doba infekce HIV trvá od 2 týdnů do 6 měsíců nebo déle, poté se 50 - 70% případů, období primárních klinických projevů, jako celkové virové syndrom prasat (9b%) limfaadenopatii (74%), erytematózní maculopapular- vyrážka na obličeji, trupu, končetin (70%), myalgií a bolestí kloubů (54%). Další, méně časté příznaky, jako je průjem, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, zvětšení jater a sleziny. Neurologické příznaky se vyskytují asi u 12% pacientů, a charakterizuje vývoj meningoencefalitidy nebo aseptické meningitidy.

Akutní fáze infekce HIV trvá několik dní až 2 měsíce a často zůstává nerozpoznaná z důvodu podobnosti jejích projevů s příznaky chřipky a jiných běžných infekcí. Navíc je u některých pacientů asymptomatický. Mikrobiologicky, tato doba je charakterizována progresivní zvýšení virové zátěže v krvi, periferních tkáních a tekutinách secernovaných v přebytku, podle výzkumu 10 ⁸ kopií / ml. Epidemiologicky, v průběhu primární infekce HIV je nebezpečné ve spojení s vysoce infekčním tělních tekutin (krev, sperma, sliny, slizniční vybíjení), a z důvodu nedostatku povědomí o infekce nosiče, stále vede „vysoké riziko“ života. Stanovení HIV RNA pomocí polymerázové řetězové reakce použité pro potvrzení diagnózy HIV protilátek v této době není možné zjistit, že se objeví po 1 měsíci po infekci v 90-95% nakažených, v 6 měsících y zbývajících 5-9%, a později - 0,5-1%.

Další období infekce HIV se vyznačuje perzistencí viru v těle v důsledku integrace do genomu postižených buněk. Na tohle. Fázi vývoje virus specifické imunity je hlavně kvůli CD8 + cytotoxické lymfocyty a doprovázen 100-1000 násobné snížení obsahu RNA viru v oběhu bodu rovnováhy a pazresheniem akutní virové symptomy u pacienta až šesti měsíců. Mnohem častěji po akutní infekci začíná fáze přetrvávající generalizované lymfadenopatie (PGL) a ve výjimečných případech se onemocnění okamžitě dostává do fáze AIDS.

PGL se vyznačuje zvýšením počtu lymfatických uzlin a dvou nebo více skupin až o 1 cm nebo více u dospělých a až o 0,5 cm u dětí (s výjimkou inguinálních lymfatických uzlin u dospělých), které trvají nejméně 3 měsíce. Nejčastějšími jsou cervikální, okcipitální, axilární lymfatické uzliny.

Klinicky existují dvě varianty přirozeného průběhu infekce HIV: typické progresivní a dlouhodobé neprozíravé. V první skupině se v přirozeném průběhu onemocnění pozoruje progresivní pokles T-buněk, což zase narušuje vývoj antivirové odpovědi.

Druhá skupina je neoficiálně připsána osobám infikovaným HIV, kteří byli infikováni nejméně před 8 lety, ale kteří mají počet CD4 větší než 500 / cm3 a kteří nedostávají antiretrovirovou terapii. Charakteristickým znakem cytologie této skupiny pacientů je přítomnost proliferativní odpovědi HIV-specifických T-pomocníků.

Nedávné studie reakce na primární infekci ukázaly, že léčba v počátečních fázích po sérokonverze vede k 10-20 násobnému zvýšení počtu vysoce aktivované a proliferující z CD38 + Ki-67 + buňky CD4T buněk exprimujících chemokinový receptor CCR5. Tyto buňky také aktivně vylučují interferon gamma v reakci na stimulaci HIV antigeny. S pozdním nástupem terapie se HIV podařilo zničit populaci prekurzorů těchto buněk, což vedlo k prudkému snížení antivirové odpovědi a neschopnosti její obnovy.

Řada studií rovněž popisuje přítomnost populace lidí, kteří nejsou náchylní k infekci HIV, i přes neustálý kontakt s tímto virem. Genetické testy ukázaly, že existuje 9 genů potenciálně spojených s rezistencí na HIV. Mezi nimi byly 4 spojené s funkcí T buněk, včetně genu CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Studie alely CCR5d32 obsahující deleci nukleotidů v hlavním receptoru HIV prokázaly snížení citlivosti na virus, což vedlo k pomalejšímu postupu a tím k tvorbě úspěšné imunity T-buněk proti viru.

Po těchto krocích, jehož doba trvání se může lišit 2-3 až 10-15 let, začíná symptomatické chronické fázi infekce HIV, která se vyznačuje řadou virových infekcí, bakteriálního, houbového původu, které se ještě vyskytují velmi příznivě a oříznutých konvenční terapeutická činidla. Existují opakující se nemoci horních cest dýchacích - otitis media, sinusitida, tracheobronchitida; povrchní kožní léze - lokalizované mukokutánní forma recidivující herpes simplex, herpes zoster, opakující se kandidóza sliznic, pásový opar, seborrhea.

Pak se tyto změny stanou hlubšími, nereagují na standardní metody léčby a získávají dlouhotrvající charakter. Pacienti ztrácejí váhu, horečku, noční pocení, průjem.

V souvislosti s narůstající imunosupresí se objevují závažné progresivní nemoci, které se nevyskytují u osoby s normálně fungujícím imunitním systémem. Toto onemocnění definuje WHO jako indikátor AIDS nebo oportunní infekce.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],