Patogeneze infekce HIV / AIDS

Každý typ viru postihuje určitý typ buňky. Schopnost viru proniknout do buňky je určena přítomností receptoru pro daný virus na cílové buňce a také schopností virového genomu integrovat se do buněčného genomu. Je známo, že buňka může mít receptory pro různé typy virů a receptory pro určitý virus se mohou nacházet na buňkách různých typů.

Receptorem pro HIV je diferenciační antigen CD4 a také nespecifické složky, které nezávisí na přítomnosti CD4. CD4 je glykoprotein s molekulovou hmotností 55 000, strukturou podobný určitým úsekům imunoglobulinů. Podobnou strukturu má i virový protein gp 120, který určuje schopnost HIV proniknout do buňky. Stupeň poškození buněk obsahujících receptory CD4 závisí na hustotě těchto receptorů na buněčné membráně. Jejich hustota je nejvyšší na subpopulaci T-helperů, což určuje patogenezi onemocnění. Kromě hlavního receptoru pro HIV-1 - CD4 - existuje řada koreceptorů, zejména chemokinových receptorů, nezbytných pro proniknutí HIV do buňky. U lidí bylo izolováno asi 40 podobných proteinů, které se dělí na alfa a beta chemokiny. V roce 1995 Gallova laboratoř izolovala chemokin z lymfocytů CD8 a dva proteiny z makrofágů. V roce 1996 Berger objevil koreceptor pro HIV, nazvaný CXCR4. V roce 1996 byl objeven další koreceptor pro HIV 1, CCR5. Bylo zjištěno, že lidé, kteří byli dlouhodobě v kontaktu s HIV pozitivními lidmi a nenakazili se, mají mutace v receptoru CCR5.

Lidské tělo obsahuje řadu imunokompetentních, somatických a dalších buněk, které mají receptory pro HIV.

Obal HIV obsahuje lidské histokompatibilní proteiny první a druhé třídy, takže průnik viru do těla nezpůsobuje odmítací reakci. Pomocí glykoproteinu gр120 se virus fixuje na povrchu cílové buňky a glykolprotein gр41 zajišťuje fúzi virového obalu s membránou cílové buňky. Dvouvláknová RNA viru proniká do buňky, kde enzym reverzní transkriptáza syntetizuje jednovláknovou provirovou DNA. Poté se vytvoří dvouvláknová DNA, která je pomocí integrázy zavedena do buněčné DNA. Virová DNA se stává matricí, ze které se kopíruje RNA a sestavuje se tak nová virová částice.

Infekční cyklus HIV

K penetraci HIV dochází nejčastěji přes sliznice urogenitálního systému. Virus proniká do intersticiálních dendritických buněk exprimujících CD4, které se nacházejí v cervikálně-vaginálním epitelu, a také do lymfatických uzlin faryngeálního lymfoidního kruhu v případě orálního sexu.

Typy buněk postižených HIV

Tchp buňky	Tkáně a orgány
T-lymfocyty, makrofágy	Krev
Lagerhansovy buňky	Kůže
Folikulární dermální buňky	Lymfatické uzliny
Alveolární makrofágy	Plíce
Epitelové buňky	Tlusté střevo, ledviny
Cervikální buňky	Čípek
Oligodendrogliové buňky	Mozek

Klinické projevy primární HIV infekce jsou však způsobeny především subpopulací viru pronikajícího do makrofágů. Tropismus HIV k makrofágům je určen interakcí gр120 s molekulou CCR5 přítomnou v komplexu chemokinových receptorů makrofágů. Tato subpopulace viru se proto nazývá R5, na rozdíl od X4, která interaguje s receptory CXCR4 T-lymfocytů. Buňky infikované HIV se slučují s CD4+ T-buňkami, což vede k šíření viru do regionálních lymfatických uzlin, kde je virus detekován po 2 dnech, a systémovou cirkulací do vzdálených orgánů (mozek, slezina a lymfatické uzliny) po dalších 3 dnech po infekci.

Střevní sliznice je také potenciální vstupní branou pro infekci, jak ukazuje řada studií demonstrujících destrukci CD4 buněk umístěných ve střevní sliznici, což vede k neúměrně časnější ztrátě T buněk v gastrointestinálním traktu ve srovnání s periferní krví.

Virémie u zvířecích modelů s intravaginálním podáním viru byla pozorována mezi 5. a 30. dnem infekce a vrcholila při sérokonverzi. Nedávné studie s použitím RT-PCR citlivé na 4 kopie/ml ukázaly, že období rychlého nárůstu virové nálože předcházelo 9–25 dnům nízké dávky (

Imunopatogeneticky se HIV infekce projevuje primárně deficitem T- a B-vazeb imunitního systému. Polyklonální aktivace B-lymfocytů vede na jedné straně k hypergamaglobulinémii a na druhé straně k oslabení jejich schopnosti produkovat protilátky neutralizující virus. Zvyšuje se počet cirkulujících imunitních komplexů, objevují se protilátky proti lymfocytům, což dále snižuje počet CD4+ T-lymfocytů. Dochází k autoimunitním procesům.

Celková koncentrace sérových imunoglobulinů se zvyšuje, ale je zjištěna disproporce v hladinách podtříd imunoglobulinů. U pacientů se tak zvyšuje obsah IgG1 a IgG3 a významně klesá koncentrace IgG2 a IgG4. Zdá se, že pokles hladiny IgG2 je spojen s vysokou náchylností pacientů ke stafylokokům, pneumokokům a Haemophilus influenzae.

Poškození imunitního systému u HIV infekce je tedy systémové, projevuje se hlubokým potlačením T- a B-vazeb buněčné imunity. Během vývoje HIV infekce dochází k pravidelným změnám okamžité a opožděné přecitlivělosti, humorální imunity a nespecifických obranných faktorů, funkční aktivity lymfocytů a monocytů/makrofágů.

Zvyšuje se hladina sérových imunoglobulinů, cirkulujících imunitních komplexů a produktů katabolismu buněčných receptorů a dochází k charakteristickým změnám nukleových kyselin imunokompetentních buněk a aktivity enzymů hlavních metabolických cyklů v nich.

U pacientů s deficitem CD4+ lymfocytů se v dynamice onemocnění zvyšuje funkční insuficience CD8+ lymfocytů, NK buněk a neutrofilů. Porucha imunitního stavu se klinicky projevuje infekčními, alergickými, autoimunitními a lymfoproliferativními syndromy. To vše určuje klinický obraz HIV infekce jako celku.

V počátečních stádiích onemocnění tělo produkuje protilátky neutralizující virus, které potlačují volně cirkulující viry, ale nepůsobí na viry, které se nacházejí v buňkách (proviry). Postupem času (obvykle po 5-6 letech) se ochranné schopnosti imunitního systému vyčerpávají a virus se hromadí v krvi.

Cytopatický účinek HIV vede k poškození krevních buněk, nervového, kardiovaskulárního, muskuloskeletálního, endokrinního a dalších systémů, což určuje rozvoj víceorgánového selhání, charakterizovaného rozvojem klinických projevů a stabilní progresí HIV infekce.

Náchylnost k HIV u lidí je univerzální a je určena geno- a fenotypovým polymorfismem jedinců, který se může projevit jak omezením možnosti infekce HIV, tak i urychlením nebo snížením rychlosti vývoje klinických příznaků infekce. Byly identifikovány mezirasové rozdíly v dynamice infekce a progresi HIV infekce. Nejvíce náchylní k HIV jsou zástupci negroidní rasy, méně náchylní Evropané a nejméně mongoloidní.

Inkubační doba HIV infekce trvá od 2 týdnů do 6 měsíců nebo i déle, po které se v 50–70 % případů objevuje období primárních klinických projevů ve formě celkového virového syndromu: horečka (96 %), lymfadenopatie (74 %), erytematózně-makulopapulózní vyrážka na obličeji, trupu, končetinách (70 %), myalgie nebo artralgie (54 %). Další příznaky, jako je průjem, bolest hlavy, nevolnost, zvracení, zvětšení jater a sleziny, jsou méně časté. Neurologické příznaky se vyskytují přibližně u 12 % pacientů a jsou charakterizovány rozvojem meningoencefalitidy nebo aseptické meningitidy.

Akutní fáze HIV infekce trvá několik dní až 2 měsíce a často zůstává nerozpoznána kvůli podobnosti jejích projevů s příznaky chřipky a jiných běžných infekcí. Navíc u některých pacientů probíhá asymptomaticky. Mikrobiologicky je toto období charakterizováno progresivním nárůstem virové zátěže v krvi, periferních tkáních a vylučovaných tekutinách, která podle výzkumu přesahuje 108 ^kopií /ml. Epidemiologicky je období primární HIV infekce nebezpečné jak kvůli vysoké infekčnosti biologických tekutin těla (krev, spermie, sliny, hlenové sekrety), tak kvůli nedostatku informací o nosiči infekce, který nadále vede „vysoce rizikový“ životní styl. Stanovení HIV RNA metodou polymerázové řetězové reakce umožňuje potvrdit diagnózu. Protilátky proti HIV nemusí být během tohoto období detekovány; objevují se 1 měsíc po infekci u 90–95 % infikovaných osob, po 6 měsících u zbývajících 5–9 % a později u 0,5–1 %.

Další období HIV infekce je charakterizováno perzistencí viru v těle v důsledku integrace do genomu postižených buněk. V této fázi dochází k rozvoji virově specifické imunity, a to především díky cytotoxickým lymfocytům CD8+, a je doprovázeno 100–1000násobným poklesem obsahu virové RNA v oběhu na rovnovážný bod a vymizením akutních virových symptomů u pacienta až do 6 měsíců. Mnohem méně často po akutní infekci nastupuje stadium perzistující generalizované lymfadenopatie (PGL) a ve výjimečných případech onemocnění okamžitě progreduje do stadia AIDS.

PGL je charakterizován zvětšením lymfatických uzlin ve dvou nebo více skupinách až do 1 cm a více u dospělých a až do 0,5 cm u dětí (s výjimkou tříselných lymfatických uzlin u dospělých), přetrvávajícím po dobu nejméně 3 měsíců. Nejčastěji bývají zvětšeny krční, týlní a axilární lymfatické uzliny.

Klinicky se rozlišují dvě varianty přirozeného průběhu HIV infekce: typická progresivní a dlouhodobá neprogresivní. V první skupině je s přirozeným průběhem onemocnění pozorován progresivní pokles T buněk, což následně narušuje rozvoj antivirové odpovědi.

Druhá skupina neoficiálně zahrnuje HIV pozitivní osoby, které byly nakaženy nejméně před 8 lety, ale mají počet CD4 buněk vyšší než 500/cm3 a nedostávají antiretrovirovou terapii. Charakteristickým rysem cytologie této skupiny pacientů je přítomnost proliferativních odpovědí HIV specifických T-helperů.

Nedávné studie zabývající se odpovědí na primární infekci ukázaly, že časná terapie po sérokonverzi vede k 10–20násobnému zvýšení počtu vysoce aktivovaných CD38+ a proliferujících Ki-67+ CD4T buněk exprimujících chemokinový receptor CCR5. Tyto buňky také aktivně vylučují interferon gama v reakci na stimulaci antigeny HIV. Pokud je terapie zahájena pozdě, HIV dokáže zničit populaci prekurzorů těchto buněk, což vede k prudkému poklesu antivirové odpovědi a neschopnosti ji obnovit.

Řada studií také popsala přítomnost populace lidí, kteří jsou rezistentní vůči HIV infekci i přes neustálou expozici viru. Genetické testování ukázalo, že existuje 9 genů potenciálně spojených s rezistencí vůči HIV. Z nich 4 byly spojeny s funkcí T-buněk, včetně genu CCR2, CCR5, MIP1A a IL-2. Studie alely CCR5d32, která obsahuje nukleotidovou deleci v hlavním receptoru HIV, prokázaly snížení citlivosti na virus, což vede k pomalejší progresi a tím i k vytvoření úspěšné imunity T-buněk proti viru.

Po těchto fázích, jejichž celková délka se může pohybovat od 2-3 do 10-15 let, začíná symptomatická chronická fáze HIV infekce, která je charakterizována různými infekcemi virového, bakteriálního a plísňového původu, které jsou stále poměrně příznivé a zmírňují se konvenčními terapeutickými prostředky. Vyskytují se recidivující onemocnění horních cest dýchacích - otitida, sinusitida, tracheobronchitida; povrchové kožní léze - lokalizovaná mukokutánní forma recidivujícího herpes simplex, recidivující herpes zoster, kandidóza sliznic, dermatomykóza, seborea.

Pak se tyto změny prohlubují, nereagují na standardní léčebné metody a trvají dlouhodobě. Pacienti hubnou, objevuje se u nich horečka, noční pocení a průjem.

Na pozadí rostoucí imunosuprese se rozvíjejí závažná progresivní onemocnění, která se nevyskytují u lidí s normálně fungujícím imunitním systémem. WHO definovala tato onemocnění jako infekce indikující AIDS nebo oportunní infekce.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]