Patogeneze chronického selhání ledvin

Bylo zjištěno, že u většiny pacientů se systolickou renální fluktuací (SCF) okolo 25 ml/min a méně nevyhnutelně dochází k terminálnímu chronickému selhání ledvin, bez ohledu na povahu onemocnění. Existuje adaptivní reakce intrarenální hemodynamiky na ztrátu hmoty funkčních nefronů: snížení odporu v aferentních (výraznějších) a eferentních arteriolách funkčních nefronů, což vede ke zvýšení rychlosti intraglomerulárního průtoku plazmy, tj. k hyperperfuzi glomerulů a zvýšení hydraulického tlaku v jejich kapilárách. To má za následek hyperfiltraci a následně - glomerulosklerózu. Dysfunkce tubulárního epitelu (primárně proximálního) je úzce spojena s rozvojem tubulointersticiální fibrózy. Tubulární epitel je schopen syntetizovat širokou škálu cytokinů a růstových faktorů. V reakci na poškození nebo přetížení zvyšuje expresi adhezních molekul, syntézu endotelinu a dalších cytokinů, které podporují tubulointersticiální zánět a sklerózu. Při souběžné arteriální hypertenzi za podmínek porušené autoregulace intrarenální hemodynamiky ovlivňuje systémový arteriální tlak glomerulární kapiláry, zhoršuje hyperperfuzi a zvyšuje intraglomerulární hydraulický tlak. Napětí kapilární stěny vede k narušení integrity a permeability bazální membrány a následně k extravazaci proteinových molekul do mesangia. Mechanické poškození je doprovázeno dysfunkcí glomerulárních buněk s uvolňováním cytokinů a růstových faktorů, jejichž působení stimuluje proliferaci mesangia, syntézu a expanzi mesangiální matrix a v konečném důsledku vede ke glomeruloskleróze. Jakékoli poškození cévní stěny stimuluje agregaci krevních destiček s uvolňováním tromboxanu, silného vazokonstriktoru, který hraje nedílnou roli ve vývoji arteriální hypertenze. Zvýšená reaktivita a agregace krevních destiček je stimulována hyperlipidémií, jejíž kombinace s arteriální hypertenzí je doprovázena ještě výraznějšími změnami v glomerulech.

Morfologickým substrátem chronického selhání ledvin je glomeruloskleróza, která se bez ohledu na primární renální patologii vyznačuje glomerulární deplecí, mesangiální sklerózou a expanzí extracelulární matrix, která zahrnuje laminin, fibronektin, heparansulfátový proteoglykan, kolagen typu IV a intersticiální kolagen (normálně v glomerulech chybí). Zvýšení extracelulární matrix nahrazující funkčně aktivní tkáň je složitý proces zahrnující různé růstové faktory, cytokiny a proteiny tepelného šoku.

Faktory progrese chronického selhání ledvin: arteriální hypertenze, pokles hmotnosti funkčních nefronů o více než 50 %, tvorba fibrinu v glomerulu, hyperlipidemie, perzistující nefrotický syndrom. Při chronickém selhání ledvin dochází k porušení osmo- a objemové regulace, iontového složení krve, acidobazické rovnováhy. Současně je narušeno vylučování konečných produktů metabolismu dusíku, cizích látek, metabolismus bílkovin, sacharidů a lipidů a zvyšuje se sekrece přebytečných organických a biologicky aktivních látek.

Pokles glomerulární filtrace u chronického selhání ledvin na 30-20 ml/min vede k porušení acidoamoniogeneze a vyčerpání alkalické rezervy. V důsledku snížení uvolňování vodíkových iontů ve formě amoniaku za podmínek zachované schopnosti okyselovat moč dochází k acidóze a porušení procesů reabsorpce bikarbonátů v tubulárním aparátu ledvin. Změny acidobazické rovnováhy přispívají k rozvoji osteopatie, hyperkalemie a anorexie. Zhoršení funkce ledvin je doprovázeno hyperfosfatemií a hypokalcemií, zvýšením aktivity alkalické fosfatázy a hypersekrecí parathormonu příštítnými tělísky.

Se zhoršující se funkcí ledvin se snižuje produkce aktivních metabolitů vitaminu D. V důsledku toho se snižuje absorpce vápníku ve střevě a jeho reabsorpce v ledvinách, což vede k rozvoji hypokalcemie. Byla zaznamenána přímá korelace mezi poklesem funkce ledvin a snížením koncentrace 1,25(OH) ₂ vitaminu D3 _v krvi.

Ve vysokých koncentracích fosfát působí jako uremický toxin, který určuje nepříznivou prognózu. Hyperfosfatémie také přispívá k rozvoji hypokalcemie, sekundární hyperparatyreózy, osteoporózy, arteriální hypertenze a aterosklerózy. Hyperparatyreóza v kombinaci se zhoršenou produkcí aktivního metabolitu vitaminu D [1,25(OH) ₂ vitamin D3 _] přispívá ke zvýšené aktivitě osteoklastů v kostech, což vede k vyplavování vápníku z nich a rozvoji renální osteodystrofie.

Ledviny jsou zdrojem endogenního erytropoetinu (asi 90 %), takže chronické selhání ledvin vede k patogeneticky významnému deficitu renálního erytropoetinu. V tomto případě je narušena tvorba erytroblastů a syntéza globinu a rozvíjí se anémie. Byla zjištěna přímá souvislost mezi hladinou kreatininu a hemoglobinu v krvi. U dospělých se anémie vyskytuje v pozdějších stádiích chronického selhání ledvin než u dětí. U dětí navíc dochází k růstové retardaci a čím dříve k chronickému selhání ledvin dojde, tím je výraznější. Nejvýznamnější odchylky ve fyzickém vývoji jsou pozorovány u dětí s vrozenou patologií močového systému.

Patogeneze poruch růstu není zcela objasněna. Její možné příčiny u chronického selhání ledvin:

• endogenní (onemocnění nebo syndrom ledvin);
• nedostatek bílkovin nebo snížená energetická hodnota potravy;
• nerovnováha vody a elektrolytů;
• acidóza;
• renální osteodystrofie;
• renální anémie;
• hormonální poruchy.

Bylo prokázáno, že růstová retardace u chronického selhání ledvin u dětí není spojena se snížením sekrece růstového hormonu ani s deficitem inzulínu podobného růstového faktoru-1. Předpokládá se, že je způsobena zvýšením obsahu proteinů, které se na něj vážou, v důsledku snížení glomerulární filtrace, což následně vede ke snížení biologické aktivity inzulínu podobného růstového faktoru-1.

Opožděná puberta a hypogonadismus se vyskytují u 50 % všech dětí v pubertálním věku s chronickým selháním ledvin. Urémie vyskytující se před pubertou a během ní způsobuje výraznější změny exokrinní funkce varlat než chronické selhání ledvin, které se vyvine po zrání gonád.

Nezdravá výživa dětí rychle vede k rozvoji deficitu bílkovin a energie, který je obvykle kombinován s příznaky osteodystrofie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]