Patofyziologická jednota vývoje osteoporózy a arteriosklerózy cév

Ve struktuře úmrtnosti ve vyspělých zemích hraje vedoucí úlohu onemocnění oběhového systému. Kardiovaskulární nemoci (arteriální hypertenze, ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu), založené na ateroskleróze, jsou správně nazývány epidemií XXI. Století.

. Podle WHO se počet úmrtí vzroste na 20 milionů současně, jeden z hlavních příčin funkčním poškozením a invalidity u dospělé populace je osteoporóza (OP) ve světě za rok na kardiovaskulární choroby zabíjí více než 17 milionů lidí a do roku 2015 - nejznámější a nejčastěji se vyskytující onemocnění kostního systému ve světě s věkem související prevalencí. Osteoporóza je multifaktoriální polygenní onemocnění skeletu, je nejběžnější formou metabolického osteopatie. Nemoc je charakterizována ztrátou kostní hmoty, v rozporu s jejich microarchitectonics (zničení trámčiny), sníženou pevností a vysokým rizikem fraktur.

Je zlomeniny, z nichž nejzávažnější - zlomeniny krčku stehenní kosti a poloměrem v dolní třetině předloktí, - definovat zdravotní a zdravotně-sociální význam tohoto onemocnění, včetně zvýšené úmrtnosti a souvisejícího významné ekonomické ztráty. Zvláštnost osteoporózy spočívá ve skutečnosti, že toto onemocnění postihuje většinou starší a senilní lidi. Výrazný nárůst výskytu osteoporózy, pozorovaný od druhé poloviny XX století., Přirozeně odráží demografické změny, které se odehrávají v populaci a stárnutím populace se vyskytují ve všech průmyslových zemích. Četné epidemiologické studie, které byly provedeny nedávno ve světě a v Evropě, naznačují pozitivní korelaci mezi kardiovaskulárními chorobami a patologickými stavy kostního systému. Současně mnoho autorů spojuje osteoporózu s progresí aterosklerózy, včetně kalcifikace stěn cév. U žen s osteoporotických zlomenin pozorované rychlosti růstu kalcifikace aorty a koronárních tepen, jehož exprese koreluje se snížením kostní minerální denzity (BMD).

Studie S. O. Song a kol. Byl zjištěn vztah mezi poklesem BMD páteře a proximálním femurem a nárůstem obsahu vápníku v koronárních arteriích podle počítačové tomografie s elektronovým paprskem. M. Naves a kol. Bylo zjištěno, že u žen s postmenopauzální osteoporózou poklesu BMD na standardní odchylkou vrchol kostní hmoty je spojena se zvýšeným rizikem celkové úmrtnosti o 43% a předčasných úmrtí na kardiovaskulární onemocnění. Další studie také zjistila, že u pacientů se sníženou BMD častěji pozorováno zvýšení koncentrace lipidů v krvi se vyvíjí vážnější koronární aterosklerózy, riziko významně mrtvice a infarktu zvyšuje. Tyto údaje naznačují, že zvýšení frekvence osteoporózy, ektopické kalcifikace a aterosklerózy u stejných pacientů má společný patogenetický základ. Koncepce podle kterého kardiovaskulárních onemocnění a osteoporózy spojené markery současným ovlivnění kardiovaskulárního a kostní buňky byla potvrzena v rozsáhlých experimentálních studiích.

Kandidát na roli tokenu je nově identifikovaný protein osteoprotegerin (OPG), které patří do rodiny receptoru faktoru nekrosy nádorů a patří do systému RANKL-RANK-OPG-cytokinů.

[1], [2]

Přestavování kosti a role rankl-rank-opg-systému

Osteoporóza - onemocnění, které je založeno na procesech poruch přestavby kostí se zvýšením kostní resorpce a snížení kostní fúze. Oba procesu tvorby kosti jsou úzce spojeny a jsou výsledkem buněčné interakce osteoblastů (OB) a osteoklastů (OC) pocházejících z různých prekurzorů buněčné linie osteoblastů - mesenchymálních kmenových buněk, osteoklasty - z buněk monocytů-makrofágů kostní dřeně. Osteoblasty - mononukleární buňky zapojené do tvorby kosti a mineralizace kostní matrix buněk. Osteoblasty hrají zásadní roli v modulaci remodelace kosti a regulace metabolické aktivity jiných kostních buněk. Oni vylučují řadu biologicky aktivních látek, pomocí které ovlivňují proces zrání buněk - předchůdce osteoklastů, transformace na velkých vícejaderných buněk, které mohou být zapojeny do kostní resorpce, tj resorpce kosti, působí pouze na mineralizované kosti bez změny skutečného matrici kosti .. ,

Zrání a diferenciace osteoblastů se provádí pod vlivem různých specifických faktorů, které ovlivňují proces pro-transkripční z nichž nejdůležitější je Cbfal protein (jádro vázající faktor oleje, také známé jako související zakrslík transkripční faktor 2; RUNX2). Myši se selháním / RUNX2 Cbfal je výrazné zpomalení v procesu tvorby kosti, není možné vysledovat zrání na buňky. Na rozdíl od toho podání rekombinantního zvířecího Cbfal způsobuje expresi genů v buňkách neosteogennyh inherentní osteoblasty. Významnou roli provádí Cbfal / RUNX2 při diferenciaci a zrání osteoblastů je také evidentní v schopnost proteinu regulovat funkci mnoha genů, které se účastní syntézy kostních proteinů: kolagen typu 1, osteopontin (OPN), osteokalcin a sialoprotein. Růst a funkční schopnost O vlivu jako parakrinní a / nebo autokrinních faktorů regulujících aktivitu intranukleární transkripčních procesů syntézu OPN a osteokalcinu. Ty zahrnují řadu růstových faktorů, buňka, modulátory cytokinů, hormonální účinných látek. Předpoklad, že aktivace a regulace remodelace kosti je důsledkem interakce osteoblastů a osteoklastů, byla potvrzena v četných výzkumných prací. Významný pokrok v pochopení procesů remodelace kosti bylo dosaženo otevřením cytokinu RANKL-RANK-OPG-systému, který hraje klíčovou roli při vzniku, diferenciaci a aktivitu osteoklastů. Otevření tohoto systému je základním kamenem pro pochopení patogeneze osteoporózy, reguluje osteoklastogenezi a resorpci kosti, jakož i další procesy zapojené do místního remodelace kosti. Regulace osteoklastogeneze provádí především ve dvou cytokinů: ligand - aktivátor nukleárního faktoru-kappa B (RANKL), a OPG na faktor stimulující pozadí permisivní akce kolonie makrofágů (M-CSF).

RANKL - glykoprotein produkovaný buňkami osteoblastické řady, aktivovaných T-lymfocytů, které patří do superrodiny ligandy faktoru nekrózy nádorů (TNF) je hlavní stimul osteoklastů zrání. Molekulární podstata mezibuněčných interakcí týkajících RANKL-RANK-OPG-systému může být vyjádřena takto: RANKL, je exprimován na povrchu osteoblastů, je to spojeno s RANK-receptor se nachází na buněčných membránách - prekurzorů OK, a vyvolává proces diferenciálního tsirovki a aktivaci osteoklastů. Současně se uvolňují kmenové buňky kostní dřeně a uvolňuje se M-CSF. Tento růst polypeptid faktor interakci s vysokou afinitou na transmembránový receptor (c-fms), aktivuje intracelulární tyrosin kinázy tím, že stimuluje proliferaci a diferenciaci buněk, - na osteoklastů prekurzor. Proliferativní aktivita M-CSF výrazně zvyšuje, když je vystavena ON parathyroidního hormonu, vitamin D3, interleukin 1 (IL-1), TNF a, naopak, klesá pod vlivem estrogenu a OPG. Estrogeny interagovat s intracelulární receptory, zvýšit proliferaci a funkční aktivitu buňky, zároveň snížení funkce osteoklastů, stimuluje produkci osteoblastů OPG. OPG - rozpustný receptor pro RANKL, produkován a uvolňován osteoblastických buněk a buněk stromatu, vaskulárních endoteliálních buněk a B-lymfocytů. OPG působí jako endogenní receptor-past pro RANKL, blokováním jeho interakce s vlastním receptorem (RANK), a tím inhibuje tvorbu zralých vícejaderných buněk osteoklastů, přerušovat proces osteoklastogeneze a snížení aktivity kostní resorpci. Syntetizován a uvolnit ON buněk RANKL je specifický faktor nezbytný pro rozvoj a fungování OK. RANKL interaguje s tropní ní RANK receptor na buněčné membráně - předchůdce OK (společný prekursor pro osteoklasty a monocyty / makrofágy), což vede k intracelulární kaskádových genomové trans-formací. RANK působí na nukleárního faktoru kappa B (NF-kB), podle TRAF6 spojený receptorového proteinu, který aktivuje a translokiruet NF-kB z cytoplazmy do jádra.

Akumulace aktivovaného NF-kB NFATcl zvyšuje expresi proteinu, který je specifický spoušť, která iniciuje proces transkripce genů intracelulární procesu tváření osteoklastogeneze. Diferencované osteoklastů trvá určitou pozici na povrchu kosti a vyvíjí specializované cytoskeletu, které mu umožňuje vytvořit izolovaný dutina resorpční mikroprostředí mezi osteoklasty a kostí. OK membrány směřující do buňky je vytvořena dutina, tvoří více záhybů, získá zvlněný tvar, což výrazně zvyšuje resorbuje povrch. Resorpce mikroprostředí vytvořena dutina okyselí elektrogenní je přesunout protonů. Intracelulární pH OK podporován zahrnující karbonanhydrázu II výměnou iontů HCO3 / antiresorpční C1 přes buněčnou membránu. Ionizované chlor kanály aniontové vlnité resorpční membránou proniká microcavity resorpce, což má hodnotu pH v dutině dosáhne hodnot 4,2-4,5. Kyselé prostředí poskytuje podmínky pro uvolnění kostní minerální fáze, a vytváří optimální podmínky pro degradaci organické matrice kosti s kathepsinu K enzymů syntetizovány a uvolňovány do ústní resorpce „kyselých váčky“ OK. Zvýšená exprese RANKL přímo vede k aktivaci kostní resorpce a snížení BMD skeletu. Úvod D-kombinantnogo RANKL na konci prvního dne vedl k rozvoji hyperkalcémie, a do konce třetího - významnému úbytku kostní hmoty a snížení BMD. Rovnováha mezi RANKL a OPG účinně určuje množství resorbované kosti a stupeň změny IPC. V pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že zvýšená exprese OPG u myší vede ke zvýšení kostní hmoty, a osteopetrózu vyznačující se tím, že sníží množství a aktivitu osteoklastů. Naopak, při vypnutí gen OPG pozorováno snížení BMD, významné zvýšení počtu zralých mnohojaderných osteoklasty, ztráty kostní hmoty a výskyt spontánních zlomenin obratlů.

Podkožní podání rekombinantního OPG myším v dávce 4 mg / kg / den během týdne obnovilo MIC. V modelu artritidy u krys pomocnou látkou, které spravují OPG (2,5 a 10 mg / kg / den) po dobu 9 dnů v počáteční fázi patologického procesu funkce RANKL blokované a zabránit ztrátě kostní hmoty a chrupavky. Z provedených experimentů vyplývá, že funkce OPG spočívá v podstatě ve snížení nebo významném "vypnutí" účinků způsobených RANKL. Nyní bylo zřejmé, že udržení vztahu mezi RANKL a OPG je důležitou podmínkou udržení rovnováhy mezi resorpcí a tvorbou kostí. Konjugace těchto dvou procesů, že relativní koncentrace RANKL a OPG v kosti určit hlavní determinanty kostní hmoty a síly. Od otevření systému RANKL-RAMK-OPG jako konečný způsob tvorby a diferenciace osteoklastů mnoha vědci potvrdily vedoucí úlohu buněčných a molekulárních mechanismů patogenezi osteoporózy.

Úloha systému rankl-rank-opg-cytokin v procesu vazodilatace cév

Předpoklad, že celkem osteoporózy a aterosklerózy, patogenetické základě určitá podobnost mezi mechanismy osteoporózy a vaskulární kalcifikace je potvrzeno mnoha experimentálních a klinických pozorování. Bylo prokázáno, že kostní a vaskulární tkáně mají mnoho podobných vlastností jak na buněčné a molekulární úrovni. Kostní dřeň a kostní obsahují endoteliální buňky a osteoklastů preosteoblasts - odvozené monocyty, z nichž všechny jsou rovněž složkami normálních buněčných populací z cévní stěny. Jako kostní tkáně a arteriální cévní stěny v aterosklerotických procesních podmínek zahrnují OPN, osteokalcin, kostní morfogenetický protein, matrix Gla-protein, kolagen typu I, stejně jako matrice vezikuly. V patogenezi aterosklerózy a OP se podílejí na diferenciaci monocytů na makrofágy s pěnivého cytoplazmě ve stěně cévy a na osteoklasty v kostech. Cévní stěny jsou buněčné elementy diferenciace na osteoblasty v souladu s fází tvorby kosti výroby minerální složku kosti.

Zásadně důležité, je skutečnost, že RANKL-RANK-OPG-cytokin systém, zahájení osteoblasto- osteoklastogenezi a kosti, včetně indukuje diferenciaci osteoblastů a OK, a procesu mineralizace cévní stěny. Mezi součásti tohoto systému, přímo ukazuje na existenci vztahu mezi osteoporózy a aterosklerózy, OPG přitahuje nejvíce pozornosti výzkumníků. Je známo, že OPG je exprimován nejen buňky kostní tkáně, ale buňky kardiovaskulárního systému: myocardiocytes, buněk hladkého svalstva tepen a žil, vaskulárních endoteliálních buňkách. OPG je modulátor vaskulární kaltsfikatsii, které bylo potvrzeno v experimentální práci Mogopu S. A kol., Které se provádí intaktních myších a zvířat s poruchou / nepřítomnosti exprese genu poskytuje OPG. Bylo zjištěno, že u myší s narušenou schopnost syntetizovat OPG (OPG - / -), na rozdíl od kontrolní skupiny zvířat pozorována aktivace procesu arteriální kalcifikaci v souvislosti s vývojem osteoporózy a zlomenin více. Naopak zavedení zvířat pod expresí syntézy OPG genu přispěl k útlaku jak kostní resorpce a kalcifikace cév.

Zánět hraje klíčovou roli ve všech stádiích aterosklerózy, spolu s podstatným zvýšením plazmatických koncentrací markery zánětu - cytokinů (interleukin-1, a-TNF), který, podle pořadí, indukují resorpci kostí. Podle zánětlivé povahy aterosklerózy exprese a uvolňování do krevního oběhu a okolní tkáně OPG endotelových buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn se provádí pod vlivem těchto prozánětlivých faktorů. Naproti tomu, buňky stromatu, endoteliálních buněk a cévních tkání hladkého svalstva nereaguje zvýšenou syntézu a uvolňování OPG měnit obsah vitaminu D3 nebo parathormonu (PTH) v krevní plazmě. OPG zabraňuje vitamin D3 v důsledku ektopické kalcifikace v cévách, a zároveň zvýšit OPN obsahu základní nekomerční kolagenní bílkoviny kostní matrice, která působí jako inhibitor cévní mineralizace, a jako spouštěč syntézu a uvolňování endoteliálního a buňky hladkého svalstva OPG. OPN, inhibici tvorby hydroxyapatitu matrice (in vitro) a vaskulární kalcifikaci, (in vivo), v dostatečně vysokých koncentracích je syntetizován a uvolňován buňky hladkého svalstva, cévní stěnu a mediální intimy makrofágů. Syntéza OPN je v oblasti s výhodným mineralizace cévní stěny a je regulována prozánětlivého mil a osteogenních faktorů. Spolu s AUZ integrinem syntetizován endoteliálními buňkami v oblasti aterogeneze, OPN určuje NF-kB-závislý účinek OPG zachovat integritu endoteliálních buněk. Tak, zvýšení koncentrace v krevní plasmě a cévní tkáně OPG, pozorované u kardiovaskulárních onemocnění, mohou být výsledkem aktivity endotelových buněk pod vlivem zánětlivých markerů, a dopadem OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mechanismu.

Aktivace NF-kB v makrofázích arteriální stěny a OC je také jedním z důležitých mechanismů spojujících osteoporózu a aterosklerózu. Zvýšená NF-kB aktivita je výsledkem působení cytokinu uvolňován aktivovanými T-buňkami v intimě cév, čímž se zvyšuje kinázové aktivity serin / threonin (Akt, protein kináza B), což je důležitý faktor pro funkci, a to především z vaskulárních endoteliálních buněk.

Bylo zjištěno, že v důsledku zvýšení protein kinázové aktivity je pozorováno eNOS stimulaci a zvýšit produkci oxidu dusnatého (NO), mechanismus se podílí na udržování integrity endoteliálních buněk. Stejně jako OPG, syntéza RANKL a uvolňování endotheliálních buněk se provádí pod vlivem zánětlivých cytokinů, ale dopadem vitaminu D3 nebo PTH jsou schopny zvýšit koncentraci RANKL ve stromálních buňkách nebo na.

Zvýšení koncentrace RANKL v arteriální a venózní nádob se provádí v důsledku inhibiční účinky transformující růstový faktor (TGF-pj) v OPG procesu exprese, jehož obsah je značně sníženo pod vlivem tohoto faktoru má vícesměrné vliv na obsah RANKL na plavidlech kostí a krevní: kostní TGF -Pj podporuje expresi OPG ON a jako výsledek, OPG, vazba RANKL, snižuje jeho koncentraci a aktivitu osteoklastogeneze. Plavidlo stěny TGF-PJ zvyšuje poměr RANKL / OPG, a v důsledku toho, RANKL obsah interakcí s receptorem pozice v membránovém povrchu endoteliálních buněk intracelulárních signalizačních systémů, stimuluje osteogenesis cévních buněk aktivuje kalcifikace proces, proliferaci a migraci buněk, remodelování matice. Výsledkem nové koncepce založené na moderní myšlence buněčné a molekulární mechanismy remodelování kostí při osteoporóze-ných a aterosklerozirovaniya procesu, objasnit vedoucí úlohu cytokinů RANKL-RANK-OPG-systému při provádění těchto onemocnění, bylo syntéza nové generace drogy - denosumab. Denosumab (Prolia, Amgen Začlenění) - specifické lidské monoklonální protilátky s vysokou afinitou k RANKL, blokovat funkci tohoto proteinu. Četné laboratorní a klinické studie ukázaly, že denosumab, vykazuje vysokou schopnost snižovat aktivitu RANKL, výrazně zpomaluje a oslabuje stupeň kostní resorpce. V současné době, denosumab se používá jako první linie, spolu s bisfosfonáty u pacientů se systémovým osteoporózou, aby se zabránilo zlomenin kostí. Zároveň S. Helas a kol. Denosumab nastavit inhibiční účinek na schopnost RANKL realizovat proces vaskulární kalcifikace. To znamená, že zjištění otevírají nové příležitosti pro zpomalení progrese osteoporózy a cévní aterosklerózy, prevenci kardiovaskulárních komplikací osteoporózy, zdraví a životy pacientů.

S. Sagalovský, Richter. Patofyziologická jednota vývoje osteoporózy a arteriosklerózy plazmy // International Medical Journal - №4 - 2012