Prevence tromboembolie u pacientů s fibrilací síní: problém volby perorálního antikoagulancia

Fibrilace síní (FS) je hlavní příčinou cévní mozkové příhody u starších dospělých. Postihuje 4,5 milionu lidí v Evropské unii a více než 3 miliony lidí ve Spojených státech, přičemž se předpokládá, že počet Američanů s FS do roku 2050 vzroste na 7,5 milionu. Výskyt FS se zvyšuje s věkem, takže problém kardioembolické cévní mozkové příhody se s přibývajícím věkem populace stává stále častějším.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Prevence cévní mozkové příhody u pacientů s nevalvulární fibrilací síní a chronickým onemocněním ledvin

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je u pacientů s fibrilací síní běžné a může ovlivnit metabolismus léků, krvácení a četnost cévních mozkových příhod. Volba bezpečné a účinné léčby fibrilace síní proto vyžaduje přesné posouzení funkce ledvin.

Výsledky randomizovaných studií prevence cévní mozkové příhody/systémové tromboembolie podporují použití perorálních antikoagulancií u pacientů s glomerulární filtrací alespoň 30 ml/min/1,73 m2. Klinické studie antiagregačních látek a perorálních antikoagulancií u pacientů s fibrilací síní vyloučily pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace

Retrospektivní analýza 46 kohortových studií (n = 41 425) u pacientů podstupujících hemodialýzu, kteří nemuseli nutně trpět fibrilací síní, zjistila zvýšení mortality při užívání warfarinu (relativní riziko 1,27), klopidogrelu (relativní riziko 1,24) a aspirinu (relativní riziko 1,06).

U pacientů s fibrilací síní užívajících perorální antikoagulancia by měly být hladiny kreatininu měřeny alespoň jednou ročně a měla by být vypočítána rychlost glomerulární filtrace. U chronického onemocnění ledvin a rychlosti glomerulární filtrace vyšší než 30 ml/min/1,73 m2 se antitrombotická terapie provádí v souladu s hodnocením rizika cévní mozkové příhody CHADS2 dle doporučení pro pacienty s fibrilací síní a normální funkcí ledvin. Při rychlosti glomerulární filtrace 15-30 ml/min/1,73 m2 bez dialýzy se antitrombotická terapie provádí dle stejných principů, ale warfarin je preferovaným lékem vzhledem k nedostatku údajů o nových antikoagulanciích u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Je vhodné zvážit možnost snížení dávky zvoleného léku. U pacientů s fibrilací síní s rychlostí glomerulární filtrace nižší než 15 ml/min/1,73 m2 a podstupujících hemodialýzu se perorální antikoagulancia a kyselina acetylsalicylová k prevenci cévní mozkové příhody nedoporučují.

Předvídání rizika mrtvice

Je známo, že riziko cévní mozkové příhody a systémové tromboembolie u paroxysmální, perzistující a permanentní fibrilace síní se významně neliší a je více ovlivněno jinými klinickými faktory. Podle systému výpočtu rizika cévní mozkové příhody CHADS2 je pacientům s fibrilací síní přiřazen 1 bod za chronické srdeční selhání, arteriální hypertenzi, věk nad 75 let a diabetes mellitus a 2 body za anamnézu cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky. Každý další bod škály CHADS2 je doprovázen ročním nárůstem míry cévní mozkové příhody přibližně o 2,0 % (z 1,9 % u 0 bodů na 18,2 % u 6 bodů). Změny týkající se detailů hodnocení rizika u pacientů s nízkým počtem bodů byly v roce 2010 zahrnuty do doporučení Evropské kardiologické společnosti k fibrilaci síní v podobě systému CHA2DS2-Vasc. Podobně jako u CHADS2, nový systém přiřazuje 2 body věku pacienta s fibrilací síní staršího 75 let a navíc 1 bod za věk 65–74 let, cévní onemocnění (předchozí infarkt myokardu, ateroskleróza periferních tepen, velké pláty v aortě) a ženské pohlaví. Doporučení Evropské kardiologické společnosti navrhují používat primárně CHADS2 a CHA2DS2-Vasc pro objasnění pravděpodobnosti cévní mozkové příhody u pacientů s nízkým rizikem (0–1 bod dle CHADS2).

Riziko krvácení

Účinnost antitrombotické terapie v prevenci ischemické cévní mozkové příhody musí být vyvážena rizikem závažného krvácení, zejména intracerebrálního krvácení, které může být často fatální. Riziko krvácení závisí na vlastnostech specifických antitrombotik a různých charakteristikách pacienta. Riziko krvácení se bude zvyšovat se zvyšující se intenzitou antitrombotické terapie a bude se postupně zvyšovat od:

1. kyselina acetylsalicylová (75–325 mg/den) nebo klopidogrel (75 mg/den) v monoterapii, poté
2. kombinace kyseliny acetylsalicylové a klopidogrelu, poté
3. dabigatran 110 mg dvakrát denně až
4. dabigatran 150 mg dvakrát denně, rivaroxaban a antagonisté vitaminu K.

Léčba apixabanem je spojena s nižším rizikem krvácení ve srovnání s antagonisty vitaminu K. U antagonistů vitaminu K závisí riziko krvácení na mezinárodním normalizovaném poměru (INR) během léčby, kvalitě monitorování, délce léčby (vysoké riziko během prvních několika týdnů), stejně jako na stabilitě stravovacích návyků a užívání léků, které mohou ovlivnit účinnost terapie. Riziko krvácení je pravděpodobně vyšší v běžné klinické praxi než v přísně kontrolovaných klinických studiích.

Pokyny Evropské kardiologické společnosti pro fibrilaci síní z roku 2010 zahrnují systém hodnocení rizika krvácení HAS-BLED. Pacientům je přiřazen 1 bod za hypertenzi, anamnézu cévní mozkové příhody nebo krvácení, labilní INR, pokročilý věk (nad 65 let), dysfunkci jater nebo ledvin, užívání léků, které podporují krvácení, nebo zneužívání alkoholu. Riziko krvácení se může pohybovat od 1 % (0–1 bod) do 12,5 % (5 bodů).

Mnoho faktorů, které určují riziko cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní, také predikuje riziko krvácení, ale první z nich je obvykle závažnější než druhá. Asi 70 % cévních mozkových příhod spojených s fibrilací síní je fatálních nebo vede k trvalému závažnému neurologickému deficitu, zatímco krvácení je méně pravděpodobné, že bude fatální a méně pravděpodobné, že zanechá trvalé následky u přeživších. Pouze tehdy, když je riziko cévní mozkové příhody nízké a riziko krvácení vysoké (např. mladí pacienti s fibrilací síní bez dalších rizikových faktorů pro cévní mozkovou příhodu, ale s vysokým rizikem závažného krvácení v důsledku maligního onemocnění, s anamnézou krvácení nebo s vysokým rizikem traumatu), poměr rizika a přínosu neupřednostňuje antitrombotickou terapii. Kromě toho jsou preference pacienta s fibrilací síní důležité při rozhodování o volbě terapie pro prevenci tromboembolie.

Perorální antikoagulancia warfarinin

Užitečnost aspirinu v prevenci tromboembolie u pacientů s fibrilací síní je sporná. Warfarin je naopak uznáván jako vysoce účinný lék v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní, snižuje riziko této komplikace o 68 % a celkovou mortalitu o 26 %. Více než polovina pacientů, kterým je warfarin předepsán, jej však nikdy neužívala, přibližně polovina pacientů, kteří tento antikoagulant užívali, jej odmítla a u těch, kteří v léčbě pokračují, je INR v terapeutickém rozmezí pouze v přibližně polovině případů. V důsledku toho je warfarinem adekvátně léčena pouze malá část pacientů s fibrilací síní. Stupeň zvýšení INR s zvolenou dávkou warfarinu je nepředvídatelný kvůli řadě faktorů ovlivňujících farmakokinetiku a farmakodynamiku léku. Monitorování INR, často s úpravou dávky warfarinu, je nutné alespoň jednou měsíčně, aby se zajistilo, že INR je udržováno v cílovém rozmezí 2,0–3,0. I při pečlivém sledování v dobře navržených studiích je terapeutické rozmezí INR nalezeno přibližně u 65 % případů a míra krvácení u pacientů s fibrilací síní je přibližně 3,0 % ročně. Bylo vyvinuto několik nových perorálních antikoagulancií, které se snaží předejít některým problémům spojeným s warfarinem. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) a apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) byly hodnoceny ve velkých klinických studiích a shledány bezpečnými a účinnými.

Mají antikoagulační účinek reverzibilní inhibicí trombinu (dabigatran) nebo faktoru Xa (rivaroxaban a apixaban). Vrcholové koncentrace v krvi a antikoagulační účinek těchto léků jsou pozorovány krátce po perorálním podání. Po vysazení těchto antikoagulancií jejich účinek rychle klesá. Doporučené dávky se u jednotlivých pacientů málo liší; sledování antikoagulačního účinku není nutné. Snížení dávky je indikováno u pacientů se sníženou funkcí ledvin, ve stáří nebo s nízkým indexem tělesné hmotnosti. Všechna nová perorální antikoagulancia mají 2 nevýhody: laboratorní sledování jejich antikoagulačního účinku je obtížné a rychlé zvrácení jejich účinku zatím není k dispozici.

Účinnost a bezpečnost dabigatranu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové tromboembolie u pacientů s fibrilací síní a flutterem síní byla stanovena ve Spojených státech, Kanadě a Evropě. Ve studii RE-LY 18 bylo 113 pacientů s fibrilací síní (průměrné skóre CHADS2 2,1) randomizováno do skupiny s dabigatranem (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně dvojitě zaslepeným způsobem) nebo warfarinem (cílová hodnota INR 2,0–3,0) podávanou otevřeně po průměrnou dobu 2,0 let. Primární cílový parametr (cévní mozková příhoda nebo systémová tromboembolie) se vyskytoval s četností 1,69 % ročně u warfarinu, 1,53 % ročně u dabigatranu 110 mg (relativní riziko vs. warfarin 0,91; p = 0,34) a 1,11 % ročně u dabigatranu 150 mg (relativní riziko vs. warfarin 0,66; p

Rivaroxaban je schválen v USA, Kanadě a Evropě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové tromboembolie u pacientů s fibrilací/flutterem síní. V dvojitě zaslepené studii ROCKET-AF bylo 14 264 pacientů s fibrilací síní (průměrné skóre CHADS2 3,5) randomizováno do skupin s rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně s clearance kreatininu 30–49 ml/min) nebo warfarinem (INR 2,0–3,0), přičemž výsledky terapie byly sledovány po průměrnou dobu 1,9 roku. Primárním cílovým parametrem účinnosti (cévní mozková příhoda plus systémová tromboembolie) bylo 2,2 % ročně u pacientů léčených warfarinem a 1,7 % ročně u pacientů léčených rivaroxabanem (relativní riziko vs. warfarin 0,79; p = 0,015). Výskyt závažného krvácení byl 3,4 % ročně ve skupině léčené warfarinem oproti 3,6 % ve skupině léčené rivaroxabanem (relativní riziko 1,04; p = 0,58). Při léčbě rivaroxabanem bylo vyskytováno významně méně intrakraniálního krvácení, ale více gastrointestinálního krvácení. Výskyt infarktu myokardu byl 1,12 % ročně u warfarinu oproti 0,91 % ročně u rivaroxabanu (relativní riziko 0,81; p = 0,121). Nové antikoagulancium neprokázalo celkovou klinickou superioritu oproti warfarinu z hlediska součtu všech nežádoucích účinků, stejně jako dabigatran v dávce 110 mg ve studii RE-LY. Krvácení z nosu a hematurie byly významně častější u pacientů léčených rivaroxabanem.

Apixaban se zatím nedoporučuje k prevenci cévní mozkové příhody u fibrilace síní. V dvojitě zaslepené studii ARISTOTLE 18 bylo 201 pacientů s fibrilací síní (průměrné skóre CHADS2 2,1) randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg dvakrát denně (2,5 mg dvakrát denně u pacientů ve věku 80 let a starších, s hmotností 60 kg a méně, s plazmatickým kreatininem 133 μmol/l a více) nebo warfarinem (INR 2,0–3,0) po průměrnou dobu 1,8 roku. Výskyt primárního sledovaného parametru (cévní mozková příhoda nebo systémová tromboembolie) byl 1,60 % ročně ve skupině s warfarinem oproti 1,27 % ročně ve skupině s apixabanem (relativní riziko 0,79; p = 0,01). Výskyt závažného krvácení byl 3,09 % ročně u warfarinu oproti 2,13 % u apixabanu (relativní riziko 0,69; p

V dvojitě zaslepené studii AVERROES bylo 5 599 pacientů s fibrilací síní (průměrné skóre CHADS2 2,0), kteří nemohli být z různých důvodů léčeni warfarinem, randomizováno do skupiny s apixabanem 5 mg dvakrát denně (u některých pacientů 2,5 mg dvakrát denně) nebo aspirinem (81–325 mg/den) po průměrnou dobu 1,1 roku. Studie byla předčasně ukončena kvůli zřetelným rozdílům ve výsledcích léčby. Výskyt primárního sledovaného parametru (cévní mozková příhoda nebo systémová tromboembolie) byl 3,7 % ročně u pacientů užívajících aspirin oproti 1,6 % ročně u pacientů užívajících apixaban (relativní riziko 0,45; p

Další inhibitor faktoru Xa, edoxaban, je v současné době porovnáván s warfarinem v randomizované studii fáze III s názvem ENGAGE AF - TIMI 48, do které je zapojeno více než 20 000 pacientů s fibrilací síní.

Apixaban, dabigatran 150 mg a rivaroxaban jsou tedy v prevenci cévní mozkové příhody a systémové tromboembolie u pacientů s fibrilací síní účinnější než warfarin. Apixaban a dabigatran 110 mg způsobují méně krvácení než warfarin a dabigatran 150 mg nebo rivaroxaban ne více než warfarin. Kterékoli z nových antikoagulancií způsobuje intrakraniální krvácení výrazně méně často ve srovnání s warfarinem.

Starší pacienti

Věk nad 75 let je rizikovým faktorem ischemické cévní mozkové příhody a závažného krvácení. Ve studii RE-LY se účinnost dabigatranu 150 mg významně nelišila u pacientů ve věku 75 let a starších a u pacientů mladších 75 let, ale nové antikoagulancium způsobovalo více krvácení ve starší věkové skupině. Proto je rozumné předepisovat dabigatran 110 mg pacientům ve věku 75 let a starším. Rivaroxaban a apixaban prokázaly podobnou schopnost předcházet tromboembolii a závažnému krvácení u pacientů ve věku 75 let a starších a u pacientů mladších 75 let. Zdá se však rozumné snížit dávku kteréhokoli z nových antikoagulancií, zejména dabigatranu, u pacientů ve věku 75 let a starších a rozhodně u pacientů ve věku 80 let a starších.

Ischemická choroba srdeční

Je známo, že léčba warfarinem (INH 1,5 nebo více) pro primární prevenci koronárních komplikací je stejně účinná jako použití kyseliny acetylsalicylové. V sekundární prevenci po infarktu myokardu zabraňuje monoterapie warfarinem (INH 2,8-4,8) koronárním příhodám, stejně jako kyselina acetylsalicylová. Byla prokázána výhoda kombinace kyseliny acetylsalicylové s klopidogrelem v prvním roce po akutním koronárním syndromu (s perkutánní koronární intervencí nebo bez ní) ve srovnání s warfarinem samotným nebo jeho kombinací s kyselinou acetylsalicylovou.

Neexistují žádné specializované randomizované kontrolované studie antitrombotické léčby u pacientů s fibrilací síní, kteří mají také ischemickou chorobu srdeční (ICHS). U pacientů, kterým jsou současně předepsána perorální antikoagulancia k prevenci cévní mozkové příhody a antiagregační léčba k prevenci koronárních příhod, tzv. „trojitá terapie“ (perorální antikoagulancia, aspirin a derivát thienopyridinu), nebyly novější perorální antikoagulancia srovnávány s placebem ani aspirinem u stabilní ICHS, akutních koronárních syndromů nebo perkutánní koronární intervence. Ve studiích porovnávajících novější perorální antikoagulancia s warfarinem u pacientů s fibrilací síní se však incidence koronárních příhod mezi podskupinami pacientů s ICHS významně nelišila.

Ve studii RE-LY bylo užívání dabigatranu spojeno s trendem ke zvýšenému výskytu infarktu myokardu ve srovnání s warfarinem (relativní riziko 1,27; p = 0,12), ale celková mortalita byla u nového antikoagulancia snížena. U pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční/infarktu myokardu dabigatran nezvýšil kombinovaný výskyt infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, srdeční zástavy a srdeční úmrtí ve srovnání s warfarinem (relativní riziko 0,98; p = 0,77) a snížil výskyt cévní mozkové příhody nebo systémové embolie (relativní riziko 0,88; p = 0,03). Ve studii ROCKET-AF byl pozorován trend ke snížení výskytu infarktu myokardu u rivaroxabanu a v projektu ARISTOTLE u apixabanu. Dostupné údaje nenaznačují snížení intervencí v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní léčených pro ischemickou chorobu srdeční, ani nepodporují obavy z vyššího rizika koronárních příhod při užívání novějších perorálních antikoagulancií ve srovnání s warfarinem.

Ve třech randomizovaných studiích fáze II, jejichž cílem bylo najít optimální dávku nového antikoagulancia v trojité terapii oproti kombinaci aspirinu/klopidogrelu, byl při trojité terapii pozorován významný nárůst incidence krvácení. Zároveň nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v riziku závažných ischemických koronárních příhod. Pacienti s ischemickou chorobou srdeční v těchto studiích byli mladší než účastníci moderních studií léčby fibrilace síní porovnávajících nová perorální antikoagulancia s warfarinem a neměli jasné indikace pro antikoagulační léčbu. Studie fáze III ATLAS ACS 2 - TIMI 51 s rivaroxabanem v trojité terapii oproti kombinaci aspirinu a klopidogrelu odhalila statisticky významné snížení primárního cílového parametru (celkový počet kardiovaskulárních úmrtí, infarktů myokardu a cévních mozkových příhod), ale také významné zvýšení incidence krvácení ve skupině s novým antikoagulanciem.

Podobná studie fáze III, APPRAISE-2, která používala apixaban, byla předčasně ukončena kvůli vysoké míře závažného krvácení. Riziko krvácení by se přirozeně zvyšovalo s přidáním jakéhokoli nového perorálního antikoagulancia k duální antiagregační terapii, podobně jako je tomu u warfarinu v „trojité terapii“.

U pacientů s fibrilací/flutterem síní v rámci stabilní ischemické choroby srdeční by měla být antitrombotická terapie vybrána na základě rizika cévní mozkové příhody (aspirin u většiny pacientů se skóre CHADS2 0 a perorální antikoagulancia u většiny pacientů se skóre CHADS2 1 nebo vyšším). Pacienti s fibrilací/flutterem síní, kteří prodělali akutní koronární syndrom a/nebo podstoupili perkutánní koronární intervenci, by měli dostávat antitrombotickou terapii, která je vybrána na základě vyváženého posouzení rizika cévní mozkové příhody, opakovaných koronárních příhod a krvácení spojeného s užíváním kombinované antitrombotické terapie, která u pacientů s vysokým rizikem cévní mozkové příhody může zahrnovat aspirin, klopidogrel a perorální antikoagulancia.

[ 6 ]

Omezení účinku nových perorálních antikoagulancií

V současné době neexistují žádné specifické léky, které by blokovaly účinek nových perorálních antikoagulancií. V případě předávkování se doporučuje rychle užít sorbent, který se na lék v žaludku naváže. K odstranění dabigatranu z krve se doporučuje hemodialýza, nikoli však jiná perorální antikoagulancia, která se aktivněji vážou na plazmatické proteiny. V případě nekontrolovaného krvácení během léčby všemi novými perorálními antikoagulancii se doporučují krevní koagulační faktory, jako jsou koncentráty protrombinového komplexu nebo aktivovaný faktor VII.

Volba perorálního antikoagulancia

Konkurence mezi perorálními antikoagulancii se dynamicky rozvíjí pod bedlivým dohledem specialistů. Závěry založené na nepřímém srovnání nových léků mezi sebou mohou být chybné, protože mezi studiemi existují významné rozdíly. Zároveň se neplánuje přímé srovnání nových perorálních antikoagulancií ve velkých randomizovaných studiích. Proto je nutné vzít v úvahu závěr, že každé ze tří nových antikoagulancií je u pacientů s fibrilací síní výrazně účinnější než warfarin při jakémkoli riziku tromboembolie, ale jejich převaha je patrná zejména při vyšším počtu bodů CHA2DS2-Vasc. Všechna nová perorální antikoagulancia způsobují ve srovnání s warfarinem méně intrakraniálního krvácení.

Mezi pravděpodobné kandidáty pro léčbu dabigatranem, rivaroxabanem nebo apixabanem patří pacienti, kteří nejsou ochotni užívat warfarin, noví pacienti, kteří neužívají perorální antikoagulancia, a pacienti s labilním INR během užívání warfarinu. Pacienti se stabilním INR při užívání warfarinu mohou být převedeni na jedno z novějších léčiv, ale v současnosti to nemůže být primární cíl. Samokontrola INR pacienty doma, která si v Evropě a USA rychle získává na popularitě, je účinným způsobem, jak udržet stupeň hypokoagulace v terapeutickém rozmezí, a měla by vést k lepším výsledkům při léčbě warfarinem.

Při výběru mezi aktuálně dostupným dabigatranem a rivaroxabanem je třeba vzít v úvahu některá omezení prvního (problémy s užíváním u těžkého chronického onemocnění ledvin, nutnost snižovat dávku ve stáří) a určitou výhodnost druhého (podávání jednou denně).

Prof. SG Kanorsky. Prevence tromboembolie u pacientů s fibrilací síní: problém výběru perorálního antikoagulancia // International Medical Journal - č. 3 - 2012