Prevence tromboembolie u pacientů s fibrilací síní: problém výběru perorálního antikoagulancia

Fibrilace síní (AF) je jednou z hlavních příčin mrtvice u starších pacientů. Její výskyt je 4,5 milionů lidí v Evropské unii a více než 3 miliony lidí ve Spojených státech s předpokládaným nárůstem počtu Američanů s fibrilací síní na 7,5 milionu lidí od roku 2050. Incidence fibrilace síní se zvyšuje s věkem, proto v souvislosti se stárnutím populace se problém má cardioembolic zdvih se neustále zvyšuje.

[1], [2], [3], [4], [5]

Prevence cévní mozkové příhody u pacientů s nevalvulární fibrilací síní a chronickým onemocněním ledvin

Chronická onemocnění ledvin (CKD) se často vyskytuje u pacientů s fibrilací síní a může ovlivnit metabolismus léků, frekvenci krvácení a mrtvice. Proto volba bezpečné a účinné terapie fibrilace síní vyžaduje přesné vyhodnocení funkce ledvin.

Randomizované studie, prevenci mozkové mrtvice / systémové tromboembolismus podporují použití perorálních antikoagulancií u pacientů s glomerulární filtrace alespoň 30 ml / min / 1,73 m2. V klinických studiích s inhibitory agregace trombocytů a perorální antikoagulancia u pacientů s fibrilací síní byli vyloučeni pacienti s těžkou renální funkcí (glomerulární filtrace nižší než 30 ml / min / 1,73 m2), avšak výsledky léčby těchto pacientů nejsou k dispozici.

Retrospektivní analýza 46 studií kohort (n = 41 425) u pacientů nutně s fibrilací síní hemodialýze, nalezeno zvýšení mortality v důsledku léčby warfarinem (relativní riziko 1,27), klopidogrel (relativní riziko 1,24) a kyselinu acetylsalicylovou ( relativní riziko 1,06).

U pacientů s fibrilací síní užívajících perorální antikoagulancia musí být alespoň jednou ročně na stanovení úrovně kreatininu a glomerulární počtu filtrace. Při chronické onemocnění ledvin a glomerulární filtrace více než 30 ml / min / 1,73 m2 antitrombotická terapie se provádí v závislosti na vyhodnocení rizika mrtvice CHADS2, jak je doporučeno pro pacienty s fibrilací síní a normální funkcí ledvin. Když je rychlost glomerulární filtrace 15-30 ml / min / 1,73 m2 v nepřítomnosti antitrombotické terapie dialýzy provádí stejnými zásadami, ale přednostní lék je warfarin v nepřítomnosti údaje o nových antikoagulantů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Doporučuje se zvážit možnost snížení dávky vybraného léku. Když fibrilace síní u pacientů s glomerulární filtrace méně než 15 ml / min / 1,73 m2 a hemodialyzovaných se nedoporučuje perorální antikoagulancia a kyselinu acetylsalicylovou, pro prevenci mozkové mrtvice.

Předvídat riziko mrtvice

Je známo, že riziko vzniku cévní mozkové příhody a systémové embolizace u paroxyzmální, perzistentní a permanentní fibrilací síní neliší významně větší vliv na něj mají jiné klinické faktory. Podle výpočtů rizika systému CHADS2 cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní je přiřazeno skóre 1 v přítomnosti srdečního selhání, hypertenze, věk 75 let a diabetes, stejně jako 2 body - v cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky v historii. Každý další skóre CHADS2 stupnice doprovázena zvýšením ročního výskytu mrtvice asi o 2,0% (z 1,9% na 0 bodů na 18,2% při 6 bodů). Změny týkající se podrobného posouzení rizika u pacientů s nízkým počtem bodů zahrnutých v roce 2010 European Society of Cardiology doporučení pro fibrilaci síní jako systém CHA2DS2-VASC. S podobnostmi s CHADS2, nový systém se odhaduje na 2 body věku pacienta s fibrilací síní nad 75 let a navíc dává 1 bod za věku 65-74 let, kardiovaskulárních onemocnění (infarkt myokardu, periferní arteriální nemoc, velké plaky v aortě) a žena podlaha. Doporučení Evropské kardiologické společnosti předpokládá aplikaci CHADS2 především, je CHA2DS2-Vasc - aktualizovat pravděpodobnost jeho zdvih při nízkým rizikem (skóre 0-1 CHADS2).

Nebezpečí krvácení

Účinnost antitrombotické terapie pro prevenci ischemické mrtvice by měla být vyvážena rizikem velkého krvácení, zejména intracerebrálního, často vedoucího k úmrtí. Riziko krvácení závisí na vlastnostech specifických antitrombotických léků a na různých charakteristikách pacientů. Hemoragické riziko se zvýší s rostoucí antitrombotickou intenzitou léčby, postupně se zvyšuje od:

1. kyselina acetylsalicylová (75-325 mg / den) nebo klopidogrel (75 mg / den) v monoterapii, dále
2. kombinace kyseliny acetylsalicylové a klopidogrelu
3. dabigatran 110 mg dvakrát denně
4.  dabigatranem 150 mg dvakrát denně, antagonisty rivaroxabanu a vitaminu K.

Apiksabanom léčba je spojena s nižším rizikem krvácení než antagonisty vitaminu K pro poslední riziko krvácení závisí na mezinárodního normalizovaného poměru (MHO) v průběhu léčby, sledování kvality, trvání léčby (vysoké riziko v průběhu několika prvních týdnů), stejně jako stability chování a užívání léků, které mohou změnit aktivitu léčby. Riziko krvácení je pravděpodobně vyšší ve všeobecné klinické praxi než v přísně kontrolovaných klinických studiích.

Doporučení Evropské kardiologové společnosti pro fibrilaci předsádky 2010 zahrnují systém výpočtu rizika krvácení HAS-BLED. Pacienti zařazení 1 bod za přítomnosti hypertenze, mrtvice, nebo s anamnézou krvácení, labilní MHO, u starších pacientů (65 let), jater nebo ledvin, použití léčiva, která podporují krvácení, nebo zneužívání alkoholu. Riziko krvácení se může pohybovat od 1% (0-1 bodů) do 12,5% (5 bodů).

Mnoho faktorů, které určují riziko mrtvice u pacientů s fibrilací síní současně předpovídá riziko krvácení, ale první komplikace je obvykle horší než druhá. Asi 70% úderů spojené s fibrilací síní, vést k úmrtí nebo k trvalému těžkým neurologickým deficitem, zatímco krvácení zřídka vést k smrti, a je méně pravděpodobné, že opustí trvalé následky u těch, kteří přežili. Pouze s nízkým rizikem mrtvice ve spojení s vysokým rizikem krvácení (např u mladých pacientů s fibrilací síní bez dalších rizikových faktorů pro cévní mozkové příhody, ale s vyšším rizikem závažného krvácení v důsledku zhoubného bujení, krvácení historie, vysoké riziko úrazu) rizika / poměr přínosů ne pro antitrombotickou léčbu. Navíc je při rozhodování o volbě terapie pro prevenci tromboembolie velmi důležitá přednost pacienta s fibrilací síní.

Warfarinin perorální antikoagulancia

Použitelnost kyseliny acetylsalicylové při prevenci tromboembolie u pacientů s fibrilací síní je sporná. Na rozdíl od toho warfarin považuje za vysoce účinný lék pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní, což snižuje riziko této komplikace o 68% a celkové úmrtnosti - o 26%. Nicméně více než polovina pacientů, kteří projevili warfarin, nikdy nebral, a asi polovina pacientů léčených antikoagulační, opustil ji, zatímco pokračuje v léčbě pouze asi polovina MHO je v terapeutickém rozmezí. V důsledku toho je pouze malá část pacientů s fibrilací síní adekvátně léčena warfarinem. Stupeň zvýšení MHO zvoleného dávkou warfarinu je nepředvídatelný kvůli četným faktorům ovlivňujícím farmakokinetiku a farmakodynamiku léčiva. Stanovení MHO, často upraví dávku warfarinu vyžaduje alespoň jednou za měsíc, s větší pravděpodobností zachovají postavu v cílovém rozmezí 2,0-3,0. I s pečlivou kontrolu dobře organizovaných vyšetřování terapeutickém rozmezí několika MHO odhalilo přibližně 65% případů, a u pacientů s fibrilací síní výskytu krvácení je o 3,0% ročně. Bylo vytvořeno několik nových perorálních antikoagulancií, aby se předešlo některým problémům spojeným s použitím warfarinu. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) a apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb), byla hodnocena v rozsáhlých klinických studiích a bylo zjištěno, že jsou bezpečné a účinné.

Mají antikoagulační účinek, reverzibilně inhibující trombin (dabigatran) nebo faktor Ha (rivaroxaban a apixaban). Maximální hladiny koncentrace v krvi a antikoagulační účinek těchto léků jsou pozorovány brzy po požití. Po zrušení těchto antikoagulancií je jejich účinnost rychle oslabena. Doporučené dávky se u jednotlivých pacientů nemění, monitorování antikoagulačního účinku se nevyžaduje. Snížení dávky je indikováno u pacientů se sníženou funkcí ledvin, starším věkem nebo s nízkým indexem tělesné hmotnosti. Všechny nové perorální antikoagulancia mají dvě nevýhody: laboratorní kontrola jejich antikoagulačního účinku je složitá úloha, prostředky pro rychlou eliminaci jejich účinku ještě nejsou k dispozici.

Účinnost a bezpečnost dabigatranu je uznáván ve Spojených státech, Kanadě a Evropě pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní a flutter síní. Studie RE-LY 18,113 pacientů s fibrilací síní (průměrné skóre CHADS2 - 2,1) byly náhodně rozděleny na dabigatran (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně, dvojitě slepá) nebo warfarin (cílové úrovně MHO - 2,0- 3.0), které byly otevřeným způsobem, v průměru 2,0 let. Primární koncový bod (mrtvice nebo systémové embolie) byla zaznamenána při frekvenci 1,69% ročně v průběhu léčby warfarinem, 1,53% za rok - dabigatran 110 mg (relativního rizika warfarinu oproti 0,91, p = 0,34) a 1, 11% za rok - dabigatranu 150 mg (relativní riziko warfarin oproti 0,66; p <0,001). Hlavní ceny krvácení byla 3,36% za rok na warfarin skupiny, 2,71% - dabigatran 110 mg (relativního rizika proti Warfarin 0,8; p = 0,003) a 3,11% - dabigatran 150 mg (relativní riziko proti warfarinu 0 , 93, p = 0,31). Celkový výskyt cévní mozkové příhody, systémové embolie, plicní embolie, infarkt myokardu, úmrtí nebo závažné krvácení byla 7,64% za rok v průběhu léčby s warfarinem, 7,09% za rok - dabigatranu 110 mg (relativní riziko warfarin oproti 0,92, P = 0,10) a 6,91% za rok - dabigatranu 150 mg (relativní riziko warfarin oproti 0,91; p = 0,04). U pacientů léčených dabigatranem, zaznamenal hodně krvácení ze zažívacího traktu, to zdvojnásobuje pravděpodobnost dyspepsii.

Rivaroxaban je schválen v USA, Kanadě a Evropě pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní / flutter síní. Ve dvojitě zaslepené studii raketová AF 14,264 pacientů s fibrilací síní (průměrné skóre CHADS2 - 3,5), byli randomizováni do rivaroxabanu 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně po dobu kreatinu clearance 30-49 ml pro / min) nebo warfarin (MHO - 2,0-3,0), sledování výsledků léčby v průměru 1,9 roku. Klíčový ukazatel výkonnosti (cévní mozková příhoda a systémová tromboembolismus) činil 2,2% ročně v léčených warfarinem a 1,7% ročně - rivaroxabanu (relativní riziko warfarinu oproti 0,79; p = 0,015). Frekvence závažného krvácení byl 3,4% ročně ve warfarinu skupině oproti 3,6% v rivaroxabanu skupině (relativního rizika 1,04, p = 0,58). U léčby rivaroxabanem bylo významně méně intrakraniální, ale více gastrointestinálního krvácení. Infarkt myokardu frekvence byla 1,12% za rok pro warfarin oproti 0,91% za rok - rivaroxabanu (relativního rizika 0,81, p = 0,121). Všeobecnou klinickou nadřazenost warfarinu o součet všech nepříznivých výsledků jako dabigatranu v dávce 110 mg v RE-LY, nové antikoagulační se nedostali. Krvácení z nosní dutiny a hematurie byly významně častější u pacientů léčených rivaroxabanem.

Přípravek Apixaban se doposud nedoporučuje k prevenci mozkové příhody při fibrilaci síní. Ve dvojitě slepé studie Aristotleových 18,201 pacientů s fibrilací síní (průměrné skóre CHADS2 - 2,1), byli randomizováni do apixaban 5 mg dvakrát denně (2,5 mg dvakrát denně u pacientů 80 let a starších, s hmotností 60 kg nebo méně, plazmatický kreatinin 133 μmol / l nebo více) nebo warfarin (MHO 2,0-3,0) v průměru po dobu 1,8 roku. Frekvence hlavní výsledky (mrtvice nebo systémové embolie) byla 1,60% za rok ve skupině s warfarinem oproti 1,27% za rok - apixaban (relativního rizika 0,79, p = 0,01). Hlavní krvácení rychlost byla 3,09% za rok a warfarinu oproti 2,13% - apiksabanom (relativního rizika 0,69, p <0,001), se statisticky významnému snížení intrakraniálního a gastrointestinální krvácení. Celkový výskyt cévní mozkové příhody, systémové embolie, velkého krvácení a úmrtí z jakékoli příčiny byla 4,11% za rok s warfarinem oproti 3,17% za rok - apiksabanom (relativní riziko 0,85; p <0,001), a celková úmrtnost 3, 94% oproti 3,52% (relativní riziko 0,89, p = 0,047). Infarkt myokardu byl zaznamenán při frekvenci 0,61% za rok u pacientů užívajících warfarin oproti 0,53% za rok - apixaban (relativního rizika 0,88, p = 0,37). U pacientů užívajících apixaban nebyl častěji pozorován žádný nežádoucí účinek.

Ve dvojitě slepé studie Averroes 5599 pacientů s fibrilací síní (skóre průměru CHADS2 - 2,0), které z různých důvodů nemohly být přiřazeny warfarin byli účastníci randomizováni do léčebné apiksabanom 5 mg dvakrát denně (2,5 mg dvakrát den u jednotlivých pacientů) nebo kyselinou acetylsalicylovou (81-325 mg / den) v průměru po dobu 1,1 roku. Studie byla přerušena předčasně kvůli zjevným rozdílům ve výsledcích léčby. Frekvence hlavní výsledky (mrtvice nebo systémové embolie) byl 3,7% ročně U pacientů léčených kyseliny acetylsalicylové proti 1,6% ročně - apixaban (relativní riziko 0,45, p <0,001). Hlavní krvácení rychlost byla 1,2% za rok při příjmu kyselinu acetylsalicylovou a 1,4% - apixaban (relativní riziko 1,13, p = 0,57) se žádné významné rozdíly ve výskytu intrakraniálního a gastrointestinálního krvácení.

Porovnávat další inhibitor faktoru Xa edoksabana s warfarinem je v současné době probíhá v randomizované studii fáze III ENGAGE AF - Timi 48, zahrnující více než 20.000 pacientů s fibrilací síní.

Apiksaban, dabigatran 150 mg a rivaroxaban účinnější než warfarin zabraňují mozkové příhodě a systémovému tromboembolickému onemocnění u pacientů s fibrilací síní. Apixaban a dabigatran v dávce 110 mg způsobují menší krvácení než warfarin, a dabigatran 150 mg nebo rivaroxaban není víc než warfarin. Každá z nových antikoagulancií je mnohem méně pravděpodobné, že způsobí intrakraniální krvácení ve srovnání s warfarinem.

Pacienti senilního věku

Věk nad 75 let je rizikovým faktorem ischemické cévní mozkové příhody a velkého krvácení. Ve studii RE-LY, účinnost dabiga-Trani v dávce 150 mg u pacientů ve věku 75 let a starší a mladší než 75 let nebyla významně odlišná, ale nová antikoagulační způsobuje větší krvácení ve starší věkové skupině. Proto by měl být pacientům starším 75 let předepisován dabigatran v dávce 110 mg. Rivaroxaban a apixaban prokázaly podobnou schopnost zabránit tromboembolickému onemocnění a způsobit velké krvácení u pacientů starších 75 let a také pod 75 let věku. Zdá se však, že je žádoucí snížit dávku nových antikoagulancií, zvláště dabigatranu, u pacientů starších 75 let a jistě více než 80 let.

Ischemická choroba srdeční

Je známo, že warfarin léčbu (MHO 1,5 nebo více) primární prevenci koronárních komplikací stejně účinně jako použití kyseliny acetylsalicylové. V sekundární prevence po infarktu myokardu warfarinu monoterapii (MHO 2,8-4,8) zabraňuje koronárních příhod, jako je kyselina acetylsalicylová. Výhodou kombinace kyseliny acetylsalicylové a klopidogrelu v prvním roce po akutním koronárním syndromem (s perkutánní koronární intervence nebo bez) ve srovnání se samotným warfarinem nebo jeho kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou.

Neexistují žádná specifická randomizované kontrolované studie antitrombotické terapie u pacientů s fibrilací síní, kteří také trpí ischemickou chorobou srdeční (ICHS). U pacientů, kteří současně zobrazeny perorální antikoagulancia pro prevenci mrtvice a antiagregační terapie pro prevenci koronárních příhod, tak zvané „triple terapie“ (orální antikoagulační, kyselina acetylsalicylová a derivát thienopyridinu), nové perorální antikoagulancia nebyly ve srovnání s placebem nebo aspirin se stabilní CAD, akutní koronární syndromy nebo perkutánní koronární intervence. Mezitím se ve studii porovnávající nové orální antikoagulační warfarinem u pacientů s fibrilací síní, frekvenci koronárních příhod v podskupině pacientů, kteří trpí ischemickou chorobou srdeční významně nelišily.

Použití dabigatranu ve studii RE-LY byl doprovázen tendencí ke zvýšení infarktu myokardu v porovnání s léčbou warfarinem (relativního rizika 1,27, p = 0,12), ale celková úmrtnost snížena, pokud nový antikoagulans. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční / Infarkt myokardu dabigatran nezvýšil celkový výskyt infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, srdečního selhání a srdeční smrti ve srovnání s warfarinem (relativního rizika 0,98, p = 0,77) snižuje výskyt cévní mozkové příhody nebo systémové embolie ( relativní riziko 0,88, p = 0,03). V raketových-AF ukázala studie trend směrem ke snížení výskytu infarktu myokardu, přičemž rivaroxaban, a návrh Aristotleova - apixaban. Dostupné údaje nenaznačují, opatření ke snížení pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní léčených ischemickou chorobou srdeční, a nepotvrzují obavy vyšším rizikem koronárních příhod v případě nových antikoagulancia, ve srovnání s warfarinem.

Studie tři randomizované fáze II s cílem nalézt optimální dávku antikoagulantu v nové části trojkombinací proti aspirin / clopidogrel vykazovaly významné zvýšení krvácení v „trojité terapie“. Zároveň významné rozdíly riziko závažných koronárních ischemických komplikací byly pozorovány. Pacienti s onemocněním koronárních tepen v těchto studiích bylo mladších účastníků současného výzkumu pro léčbu fibrilace síní, zatímco nová perorální antikoagulancia s warfarinem, a neměl jasnou indikaci pro antikoagulační terapie. III Fáze studie ATLAS ACS 2 - TIMI 51 pomocí rivaroxaban v „trojité terapie“ proti kombinace kyseliny acetylsalicylové a navíc klopidogrelem ukázaly statisticky významné snížení primárního cíle (celkem kardiovaskulární úmrtí, infarkt a mrtvice), ale významné zvýšení frekvence krvácení v nové skupině s antikoagulancií.

Podobná studie fáze III s přípravkem APPRAISE-2, ve kterém byl apixaban použit, byl předčasně přerušena kvůli vysokému výskytu velkého krvácení. Riziko krvácení by přirozeně zvyšuje s přidáním jakéhokoli nový antikoagulační na duální antiagregační terapii, stejně tak, jak je pozorováno v případě warfarinu jako součást „trojité terapie“.

Zdá se, že u pacientů s fibrilací síní / flutter síní mezi stabilní CAD antitrombotické terapie by měla být zvolena s ohledem na riziko mrtvice (kyselinou acetylsalicylovou pro většinu pacientů s 0 bodů pro CHADS2 a antikoagulační pro většinu pacientů s jedním nebo více body na CHADS2). U pacientů s fibrilací síní / flutter síní, kteří trpí akutní koronární syndrom, a / nebo podrobeny perkutánní koronární intervence, by měli být antitrombotickou léčbu, který je vybrán na základě vyváženého hodnocení rizika mrtvice, opakované koronární příhody, jako je krvácení spojené s použitím kombinace antitrombotické terapie, že u pacientů s vysokým rizikem mrtvice mohou zahrnovat aspirin, klopidogrel a antikoagulační.

[6]

Omezení účinku nových perorálních antikoagulancií

V současné době neexistují žádné speciální léky, které by blokovaly účinek nových perorálních antikoagulancií. V případě předávkování se doporučuje rychle vzít sorbent, který bude vázat lék v žaludku. Doporučuje se hemodialýza k odstranění dabigatranu z krve, ale ne jiných perorálních antikoagulancií, které jsou aktivněji asociovány s plazmatickými bílkovinami. Faktory koagulace krve, jako jsou koncentráty protrombinového komplexu nebo aktivovaného faktoru VII, se doporučují v případě nekontrolovaného krvácení při léčbě všemi novými perorálními antikoagulanci.

Výběr perorálního antikoagulancia

Konkurenční boj mezi perorálními antikoagulanci se dynamicky rozvíjí pod důkladnou pozorností odborníků. Závěry na základě nepřímých srovnání nových drog mezi sebou mohou být nesprávné, neboť mezi studiemi existují značné rozdíly. Současné přímé srovnání nových perorálních antikoagulancií ve velkých randomizovaných studiích není plánováno. Z tohoto důvodu je nutné vzít v úvahu, k závěru, že každá ze tří nových antikoagulantů podstatně účinnější než warfarin u jakéhokoliv rizika tromboembolické nemoci u pacientů s fibrilací síní, ale jejich převaha je patrné zejména při vyšším počtu bodů CHA2DS2-VASC. Všechny nové perorální antikoagulancia způsobují menší intrakraniální krvácení ve srovnání s warfarinem.

Pravděpodobnými kandidáty pro léčbu dabigatran, rivaroxabanu nebo apiksabanom jsou pacienti, kteří nechtějí, aby se warfarin, noví pacienti nedostávají perorální antikoagulancia a pacientům s labilním MHO během léčby warfarinem. Pacienti se stabilním MHO s terapií warfarinem mohou být přemístěni na jedno z nových léků, avšak v tomto okamžiku to nemůže být hlavní cíl. Sebeurčení MHO doma samotnými pacienty, rychle získává popularitu v Evropě a USA, je účinný způsob, jak udržet míru antikoagulační krve v terapeutickém rozmezí a měla by vést k lepším výsledkům léčby warfarinem.

Při výběru mezi aktuálně dostupných dabigatranu a rivaroxabanu by měl nejprve zvážit určitá omezení (problematika využití v závažné chronické onemocnění ledvin je potřeba snížit dávku ve stáří) a určitý komfort druhý (kterým byl podáván jednou denně).

Prof. S. G. Kanorsky. Prevence tromboembolie u pacientů s fibrilací síní: problém výběru perorálního antikoagulancia / / International Medical Journal - №3 - 2012