Běžná variabilní imunodeficience: příznaky, diagnostika, léčba

Běžná variabilní imunodeficience (CVID) je heterogenní skupina onemocnění charakterizovaná poruchou syntézy protilátek. Prevalence CVID se pohybuje od 1:25 000 do 1:200 000, se stejným poměrem pohlaví.

Patogeneze běžné variabilní imunodeficience

Molekulární defekt většiny pacientů není znám a tato skupina pravděpodobně kombinuje několik entit. Většina případů CVID je sporadická, ale byly pozorovány i familiární varianty, stejně jako případy běžné variabilní imunodeficience a selektivního deficitu IgA ve stejné rodině, což naznačuje, že tato dvě onemocnění mohou být alelickými variantami jediné genové mutace.

Četné pokusy o nalezení genetického základu běžné variabilní imunodeficience vedly k identifikaci prvního defektu v této skupině, mutace v genu pro indukovatelnou kostimulační molekulu (ICOS) umístěném na dlouhém raménku chromozomu 2. ICOS je exprimován aktivovanými T lymfocyty a jeho interakce s ligandem na B lymfocytech je nezbytná pro pozdní diferenciaci B buněk a tvorbu paměťových B buněk. Dosud bylo popsáno devět pacientů s touto mutací.

V nedávné době byla u 17 pacientů s CVID (z 181 vyšetřených) zjištěna mutace v genu TNFRSF13B kódujícím transmembránový aktivátor a modulátor vápníku (TACI). TACI je exprimován B lymfocyty a je důležitý pro jejich interakci s makrofágy a dendritickými buňkami.

V současné době je běžná variabilní imunodeficience klasifikována experty WHO jako skupina imunodeficiencí s převažující poruchou produkce protilátek, nicméně bylo odhaleno mnoho údajů naznačujících poškození T-lymfocytů. Snížení produkce imunoglobulinů je tedy pravděpodobně spojeno s poruchou regulace jejich syntézy T-buňkami, tj. CVID je ve větší míře kombinovaná imunodeficience,

Laboratorní změny

U běžné variabilní imunodeficience jsou zpravidla sníženy koncentrace tří hlavních tříd imunoglobulinů; je možné snížit pouze dvě, například IgA a IgG nebo dokonce jeden IgG. U všech pacientů je porušena tvorba specifických protilátek,

Počet B-lymfocytů se u většiny pacientů nezmění, ale často mají nezralý fenotyp s omezenými hypermutacemi a také snížený počet paměťových B buněk.

Mnoho pacientů má T-lymfopenii, abnormální poměr CD4/CD8 (v důsledku snížení CD4+ a zvýšení CD8+) a omezený repertoár T-lymfocytů. Proliferace lymfocytů a produkce IL-2 pod vlivem nespecifických a zejména specifických mitogenů jsou u pacientů s CVID významně narušeny. Existují důkazy o snížení exprese ligandu CD40 aktivovanými T buňkami a o poruchách přenosu signálu prostřednictvím kostimulačních molekul CD40-CD40L a CD28-B7, což u některých pacientů s běžnou variabilní imunodeficiencí způsobuje zhoršenou diferenciaci B-buněk.

Významnou roli ve vývoji kaskády buněčných poruch u běžné variabilní imunodeficience hraje defekt v makrofágové vazbě, a to ve formě zvýšení počtu monocytů obsahujících intracelulární IL-12, což je spojeno se zvýšením počtu IFN-γ-pozitivních T buněk. Tato nerovnováha posouvá imunitní odpověď k typu Th1 a také vysvětluje neschopnost T buněk u běžné variabilní imunodeficience tvořit antigenně specifické paměťové buňky a tendenci pacientů k rozvoji chronického zánětu a granulomatózních komplikací.

Kromě toho existují důkazy o narušeném zrání a diferenciaci dendritických buněk, což má za následek narušenou prezentaci antigenu nezbytnou pro efektivní fungování T lymfocytů.

Příznaky běžné variabilní imunodeficience

První příznaky běžné variabilní imunodeficience se mohou objevit v jakémkoli věku, obvykle je běžná variabilní imunodeficience diagnostikována ve věku 20–40 let. U dětí se běžná variabilní imunodeficience často objevuje v dospívání, ale není vyloučen ani výskyt prvních příznaků v raném věku, jako je tomu u agamaglobulinémie.

Spektrum klinických projevů, na jejichž základě lze předpokládat běžnou variabilní imunodeficienci, je velmi široké: u některých pacientů jsou prvními klinickými projevy opakované pneumonie, u jiných - trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická anémie nebo kolitida.

Infekční komplikace běžné variabilní imunodeficience představují především bakteriální léze dýchacích a gastrointestinálních cest, hnisavá meningitida a giardióza. Pneumonie je jedním z nejčastějších projevů běžné variabilní imunodeficience. Často je doprovázena tvorbou bronchiektázií nebo sklonem k chronicitě. Kromě banálních bakteriálních infekcí se mohou vyvinout i oportunní infekce, jako je pneumocystická pneumonie.

Pacienti s CVID jsou náchylní k rozvoji hnisavé artritidy způsobené mykoplazmaty a ureaplazmaty. Septická artritida se často rozvíjí u pacientů s CVID, kteří již trpí revmatoidní artritidou. Je popsán případ septické artritidy na pozadí generalizované infekce Penirittium marneffe, jehož léčba kombinací antimykotik a substituční terapie se ukázala jako účinná.

Virová hepatitida (zejména hepatitida C) je závažná (někdy fatální) s obecnou variabilní imunodeficiencí, s výraznými klinickými a laboratorními abnormalitami a rychle vede ke komplikacím ve formě chronické aktivní hepatitidy a může recidivovat i po transplantaci jater. U pacientů s CVID je infekce herpes simplex častá a může mít závažný průběh.

Pacienti s CVID, stejně jako s jinými formami humorálních defektů, jsou vysoce citliví na enteroviry. Enterovirová encefalomyelitida je extrémně závažná a představuje vážné ohrožení života; možné jsou enterovirové poliomyelitidy a onemocnění podobná dermatomyozitidě, léze kůže a sliznic.

I jiné viry mohou způsobit závažná onemocnění. Například parvovirus B19 může způsobit erytroidní aplazii.

Kromě infekčních plicních lézí byly u pacientů s CVID popsány i nekaseizující granulomy, které mají mnoho společného se sarkoidózou. Aseptické nekaseizující i kazeizující granulomy se mohou vyskytovat v plicích, kůži, játrech a slezině. Příčinou granulomatózního zánětu, který se vyskytuje v různých orgánech pacientů s běžnou variabilní imunodeficiencí, je pravděpodobně porušení regulace aktivace makrofágů T-buňkami.

Autoimunitní projevy jsou závažné a mohou určovat prognózu. Někdy jsou autoimunitní poruchy prvními klinickými projevy CVID: artritida, nespecifická ulcerózní kolitida a Crohnova choroba, sklerotizující cholangitida, malabsorpce a enteropatie, systémový lupus erythematodes, nefritida, myozitida, autoimunitní onemocnění plic ve formě lymfoidní intersticiální pneumonitidy, neutropenie, trombocytopenická purpura, hemolytická anémie, perniciózní anémie, totální alopecie, retinální vaskulitida. U jednoho pacienta se může vyvinout několik autoimunitních syndromů najednou, například: artritida, alopecie a cytopenie nebo systémový lupus erythematodes a později - enteropatie a nefritida.

Gastroenterologická patologie zaujímá významné místo mezi příznaky běžné variabilní imunodeficience. U 25 % případů běžné variabilní imunodeficience jsou gastroenterologické poruchy zjištěny v podobě ulcerózní kolitidy, proktitidy a Crohnovy choroby, nodulární lymfoidní hyperplazie střeva, malabsorpce, giardiózy, enteropatie se ztrátou proteinů, sprue-like syndromu, kampylobakteriózy a dalších vzácnějších syndromů. Spolu s infekčními hrají významnou roli jistě i autoimunitní mechanismy vzniku gastroenterologických lézí.

U pacientů s CVID je signifikantně zvýšený výskyt maligních novotvarů, sarkoidózních granulomů a nezhoubné lymfoproliferace. U obecné variabilní imunodeficience je často zjištěno nejen zvětšení periferních, ale i intratorakálních lymfatických uzlin. Při analýze výskytu maligních novotvarů byly v 15 % případů zjištěny různé nádory. Byl prokázán zvýšený výskyt non-Hodgkinových lymfomů a adenokarcinomů žaludku; vyskytují se také Hodgkinovy lymfomy, rakovina střeva, rakovina prsu, rakovina prostaty a rakovina vaječníků.

Diagnóza běžné variabilní imunodeficience

Vzhledem k tomu, že potvrzující molekulárně genetické studie nejsou ve většině případů běžné variabilní imunodeficience k dispozici, je obzvláště důležité vyloučit jiné příčiny hypogamaglobulinémie.

Na základě kritérií Evropské společnosti pro studium imunodeficiencí (ESID) je diagnóza běžné variabilní imunodeficience vysoce pravděpodobná při významném poklesu (více než 2 SD od mediánu) dvou nebo tří hlavních imunoglobulinových izotypů (IgA, IgG, IgM) u jedinců obou pohlaví v kombinaci s jedním z následujících znaků:

• nástup imunodeficience ve věku nad 2 roky;
• absence isohemaglutininů a/nebo špatná odpověď na vakcíny;
• Je nutné vyloučit další známé příčiny agamaglobulinémie.

Léčba běžné variabilní imunodeficience

Stejně jako u jiných humorálních defektů je základem léčby běžné variabilní imunodeficience substituční terapie imunoglobuliny. Ve většině případů však nezabrání všem infekčním problémům, a proto mnoho pacientů vyžaduje profylaktickou antibakteriální terapii. Kortikosteroidy se používají při léčbě granulomatózního onemocnění. Při léčbě autoimunitní a nádorové patologie se používají protokoly vhodné pro dané onemocnění. Transplantace hematopoetických kmenových buněk se u běžné variabilní imunodeficience neprovádí.

Předpověď

Při provádění substituční a antibakteriální terapie je průměrný věk úmrtí u pacientů s běžnou variabilní imunodeficiencí podle jedné studie 42 let. Hlavními příčinami úmrtí jsou nádory a chronická plicní onemocnění.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]