Deficit inhibitoru C1.

Nedostatek inhibitoru Cl (С1И) vede k rozvoji charakteristického klinického syndromu - hereditárního angioedému (HAE). Hlavním klinickým projevem hereditárního angioedému je recidivující otok, který může ohrozit život pacienta, pokud se vyvine v životně důležitých lokalizacích.

Patogeneze deficitu inhibitorů Cl

Nedostatek je způsoben mutací v genu pro Cl-inhibitor, serinovou proteázu, která inaktivuje složky komplementu C1r a Cls, stejně jako kalikrein-kininový systém a aktivované faktory XI a XII koagulační kaskády. Ačkoli C1-inhibitor není významným inhibitorem plazminu, je spotřebováván plazminem a v jeho nepřítomnosti je aktivace plazminu jedním z nejdůležitějších spouštěčů epizod edému. Hlavní příčinou zvýšené vaskulární permeability u HAE je nadbytek bradykininu, který je důsledkem nadměrné proteolýzy vysokomolekulárního kininogenu kalikreinem.

Vrozený deficit C1I je autozomálně dominantní onemocnění se stejným rasovým a sexuálním rozšířením a je nejčastějším ze všech defektů komplementu. U pacientů s hereditárním angioedémem se rozlišují tři hlavní typy defektů: v 85 % případů je pozorován pokles nebo absence inhibitoru Cl v důsledku poruchy transkripce; v přítomnosti missense mutace v aktivním centru může být koncentrace inhibitoru Cl normální nebo dokonce zvýšená, ale protein je nefunkční. HAE typu III je způsoben přítomností autoprotilátek proti inhibitoru Cl.

Příznaky nedostatku inhibitorů Cl

Příznaky onemocnění u pacientů s hereditárním angioedémem se projevují především v prvních letech života. Ve většině případů popsaných v literatuře se projevy onemocnění objevily před 18. rokem věku, ačkoli existují případy primární detekce onemocnění ve věku 52 let. Klinicky je hereditární angioedém charakterizován otokem různých částí těla. Otok se objevuje rychle, dosahuje maxima během 1-2 dnů a spontánně odezní po 3-4 dnech. Otok obvykle není doprovázen vyrážkou, svěděním, změnou barvy kůže ani bolestí. Otok střevní stěny se však může projevit silnou bolestí břicha. V tomto ohledu jsou pacienti s tímto druhem projevů hereditárního angioedému častými podrobeny chirurgickým zákrokům. U některých pacientů jsou jedinými klinickými projevy hereditárního angioedému ztráta chuti k jídlu, zvracení a břišní křeče, bez podkožního otoku. Otok hrtanu je často fatální, zejména u malých dětí. Faktory, které otok vyvolávají, nejsou definovány, ačkoli pacienti si často spojují ataky se stresem, drobným traumatem, obvykle s otokem končetin. Po extrakci zubu nebo tonzilektomii se může objevit edém obličeje a dýchacích cest.

Diagnóza deficitu inhibitorů Cl

Normální hladina Cl-I je 0,15-0,33 g/l u dospělých a 0,11-0,22 g/l u dětí. Funkční aktivita Cl-I u dětí v prvním roce života je 47-85 % aktivity u dospělých. Pokles koncentrace C1I nebo významný pokles funkční aktivity C1I je diagnostický. Během akutní ataky hereditárního angioedému dochází k významnému poklesu hemolytických titrů C4 a C2 a na rozdíl od pacientů se systémovým lupus erythematodes a jinými imunokomplexními onemocněními zůstává hladina C3 normální. Vzhledem k autozomálně dominantnímu typu dědičnosti mají pacienti s hereditárním angioedémem často pozitivní rodinnou anamnézu.

Léčba deficitu inhibitorů Cl

Pro léčbu hereditárního angioedému byly navrženy různé typy léků. Lze je rozdělit do následujících skupin:

Androgeny. V roce 1960 byl poprvé prokázán výrazný profylaktický účinek methyltestosteronu na závažnost a četnost ataků HAE. V roce 1963 byl získán syntetický analog methinyltestosteronu, Danazol. Primárními farmakologickými účinky léku jsou inhibice gonadotropinů, potlačení syntézy pohlavních hormonů a kompetitivní vazba na receptory progesteronu a androgenů. Danazol se používá k léčbě endometriózy, gynekomastie, zvýšené krevní ztráty spojené s menstruací, hemofilie A a B ke snížení krvácení a u idiopatické trombocytopenie, kde lék může pomoci zvýšit počet krevních destiček. Bylo prokázáno, že Danazol zvyšuje koncentrace Cl-I u většiny pacientů s hereditárním angioedémem. Přestože je Danazol jedním z nejčastěji používaných látek v profylaktické terapii hereditárního angioedému, jeho mechanismus účinku zůstává neznámý. Bohužel při dlouhodobém profylaktickém užívání je zaznamenána přítomnost vedlejších účinků typických pro léky androgenního typu. Existuje sklon k obezitě, amenoree, sníženému libidu, zvýšeným aminotransferázám a cholesterolu, svalovým křečím, myalgii, zvýšené únavě, bolestem hlavy. Použití léku u dětí a těhotných žen je obzvláště omezené.

Antifibrinolytika. První úspěšné použití antifibrinolytik u hereditárního angioedému popsali švédští lékaři. Kyselina alfa-aminokapronová, která je inhibitorem plazminu, a kyselina tranexamová lze s částečným úspěchem použít k prevenci atak hereditárního angioedému, zejména pokud nelze použít danazol. Při akutních atakách hereditárního angioedému je terapie těmito léky neúčinná. Kyselina alfa-aminokapronová má následující nežádoucí účinky: nevolnost, bolesti hlavy, průjem, myozitida, sklon k rozvoji trombózy.

Transfuze čerstvé plazmy a purifikovaného Cl-I. Při léčbě hereditárního angioedému transfuze čerstvě zmrazené plazmy zpravidla snižuje intenzitu edému během několika minut. Čerstvě zmrazená plazma obsahující Cl-I však obsahuje i všechny ostatní složky komplementu, jejichž přítomnost v transfuzovaném přípravku může stav pacienta zhoršit. Čerstvě zmrazená plazma je navíc možným zdrojem virových infekcí, jako je HIV, hepatitida B a C. V posledních letech se kryoprecipitát Cl-I úspěšně používá v mnoha zemích. Ze všech hledisek je Cl-I ideálním lékem pro pacienty s vysokým rizikem vzniku edému horních cest dýchacích a pro pacienty, u kterých užívání Danazolu nevede ke zvýšení koncentrací Cl-I nebo je kontraindikováno.

Stručně řečeno, je nutné vzít v úvahu třífázový přístup k léčbě hereditárního angioedému: dlouhodobá profylaktická terapie, krátkodobá profylaktická terapie před plánovaným zákrokem a terapie akutních atak hereditárního angioedému. V současné době se dlouhodobá profylaktická terapie provádí androgeny a antifibrinolytiky. Krátkodobá profylaktická terapie, zejména u pacientů s hereditárním angioedémem podstupujících stomatologické a chirurgické zákroky, a také terapie život ohrožujícího edému, se provádí čerstvě zmrazenou plazmou a pokud je k dispozici, kryokoncentrátem C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]