Nefroblastom

Nefroblastom je vrozený embryonální maligní nádor ledvin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologie

Výskyt nefroblastomu je v porovnání s jinými maligními solidními nádory v dětství relativně vysoký – 7–8 případů na 1 milion dětí mladších 14 let ročně. Riziko vzniku nefroblastomu je 1 z 8 000–10 000 dětí. Nádor je zjištěn převážně ve věku 1–6 let. Pacienti starší 6 let tvoří asi 15 %.

V 5–10 % případů jsou diagnostikovány bilaterální nefroblastomy. Poškození druhé ledviny není důsledkem metastáz, ale projevem primárního mnohočetného nádoru. Bilaterální nefroblastomy se projevují dříve než jednostranné: průměrný věk diagnózy je 15 měsíců, respektive 3 roky.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Příčiny nefroblastomy

Nefroblastom vzniká během embryogeneze v důsledku poruch tvorby a diferenciace ledvinové tkáně. Až třetina pacientů s nefroblastomem má také vývojové vady spojené s dalšími poruchami embryogeneze a nefroblastom může být součástí některých dědičných syndromů. Výskyt nefroblastomu a vývojových vad je spojen s působením jednoho faktoru během embryogeneze, na který fetální tkáně reagují různými poruchami.

Nefroblastom a dědičné syndromy

Vrozené vady jsou registrovány u 12–15 % případů nefroblastomu. Nejčastěji zjištěnými anomáliemi jsou aniridie, hemihypertrofie, Beckwithův-Wiedemannův syndrom, malformace urogenitálního systému (WAGR syndrom, Denysův-Drashův syndrom), malformace pohybového aparátu, hamartomy (hemangiomy, mnohočetné névy, „kávové skvrny“ na kůži) atd.

Vrozená aniridie je registrována u 1 ze 70 pacientů s nefroblastomem. Současně se u jedné třetiny dětí se spontánní aniridií následně vyvine nefroblastom. U nefroblastomu lze také detekovat kataraktu, vrozený glaukom, mikrocefalii, opožděný psychomotorický vývoj, kraniofaciální dysmorfismus, anomálie ušních boltců, růstovou retardaci, kryptorchismus, hypospadie, podkovovitou ledvinu. Chromozomální abnormality se v takových případech projevují delecí v krátkém raménku chromozomu 11 (Pr13) - genu WT-1.

Vrozená hemihypertrofie je nejčastěji spojena s nefroblastomem, ale může být také spojena s nádory kůry nadledvin, nádory jater, hamartomy, neurofibromatózou a syndromem Russella Silvera (nanismus).

Beckwithův-Wiedemannův syndrom je charakterizován fetální hyperplastickou visceromegalií ledvin, kůry nadledvin, slinivky břišní, pohlavních žláz a jater, makroglosií, malformacemi přední břišní stěny (omfalokéla, umbilikální kýla, diastáza přímých svalů), hemihypertrofií, mikrocefalií, opožděným psychomotorickým vývojem, hypoglykémií, postnatálním somatickým gigantismem, malformacemi boltce. Tento syndrom je kombinován nejen s nefroblastomem, ale také s dalšími embryonálními nádory: neuroblastomem, rabdomyosarkomem, hepatoblastomem, teratoblastomem. U 20 % jedinců s Beckwithovým-Wiedemannovým syndromem se vyvíjí bilaterální nefroblastom se synchronním nebo metachronním růstem nádoru. Genový lokus zodpovědný za Beckwithův-Wiedemannův syndrom se nachází na chromozomu 11p5 (gen WT-2).

Děti s predispozicí k nefroblastomu (vrozená aniridie, vrozená hemihypertrofie, Beckwtthův-Wiedetnannův syndrom) by měly podstupovat screeningový ultrazvuk každé 3 měsíce až do dosažení 6 let věku.

Vývojové anomálie urogenitálního systému (podkovovitá ledvina, renální dysplazie, hypospadie, kryptorchismus, duplikace sběrného systému ledvin, cystická choroba ledvin) jsou také spojeny s mutací v chromozomu 11 a mohou být kombinovány s nefroblastomem.

Syndrom WAGR (nefroblastom, aniridie, urogenitální malformace, psychomotorická retardace) je spojen s delecí chromozomu 11p13 (gen WT-1). Zvláštností syndromu WAGR je rozvoj selhání ledvin.

Denysův-Drashův syndrom (nefroblastom, glomerulopatie, urogenitální malformace) je také spojen s bodovou mutací v lokusu 11p13 (gen WT-1).

Vývojové vady pohybového aparátu (konská noha, vrozená dislokace kyčle, vrozená patologie žeber atd.) jsou zjištěny u 3 % pacientů s nefroblastomem.

Syndromy Ferlmannův, Sotosův, Stimpsonův-Golabyho-Behemelův - tzv. syndromy nadměrného růstu, se projevují zrychleným prenatálním a postnatálním vývojem ve formě makroglosie, nefromegalie, makrosomie. U těchto syndromů se může vyvinout jak nefroblastom, tak nefroblastomatóza - perzistence embryonální ledvinové tkáně (blastém), často mající bilaterální charakter. Četnost nefroblastomu je přibližně 20-30krát vyšší než četnost nefroblastomu. Nefroblastomatóza se může potenciálně vyvinout v nefroblastom, je nutný dynamický ultrazvukový screening.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomy nefroblastomy

Nefroblastom může být dlouhodobě latentní. U dítěte nejsou po celé měsíce nebo roky zjištěny žádné vývojové abnormality - během tohoto období nádor roste pomalu. Poté se rychlost progrese nádoru zvyšuje - od tohoto okamžiku začíná rychlý růst nefroblastomu. V tomto případě je hlavním příznakem přítomnost hmatatelného útvaru v břišní dutině.

Subjektivní pohoda dítěte zpravidla zůstává uspokojivá. Vzhledem k tomu, že nefroblastom nezpůsobuje nepohodlí, dokud nedosáhne určité velikosti, nemusí dítě nádoru věnovat pozornost nebo ho před rodiči skrývat. Rodiče sami zpravidla při koupání a převlékání objeví u dítěte asymetrii břicha a hmatatelný nádor. I velký nádor však může zůstat nepovšimnutý, pokud nezpůsobuje asymetrii a zvětšení břicha.

Těžká intoxikace se obvykle pozoruje pouze v pokročilých případech. Nejvýše 25 % pacientů má příznaky, jako je makrohematurie způsobená subkapsulární rupturou nefroblastomu a arteriální hypertenze spojená s hyperreninémií.

Nefroblastom se vyznačuje hematogenními a lymfogenními metastázami. Lymfogenní metastázy jsou časné. Postiženy jsou lymfatické uzliny v renálním hilu, paraaortální uzliny a lymfatické uzliny jaterního hilu. U nefroblastomu se nádorový trombus nachází v dolní duté žíle.

Formuláře

Histologická struktura a histologická klasifikace

Nefroblastom vzniká z primitivního metanefrického blastemu a je charakterizován histologickou heterogenitou. Asi 80 % všech případů nefroblastomu představuje tzv. klasická nebo třífázová varianta nádoru, skládající se ze tří typů buněk: epiteliálních, blastemálních a stromálních. Existují také převážně epiteliální, převážně blastemální a převážně stromální typy tohoto nádoru, přičemž obsah jedné ze složek je alespoň 65 %. Některé nádory mohou být bifázické i monofázické.

Histologické stanovení stadia podle Smldr/Harms umožňuje identifikaci tří stupňů malignity nádorů ledvin u dětí, které souvisejí s prognózou onemocnění (tabulka 66-1).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Klinické staging

V současné době skupiny SIOP (Evropa) a NWTS (Severní Amerika) používají pro nefroblastom jednotný stagingový systém.

• Stupeň I - nádor je lokalizován uvnitř ledviny, je možné jeho úplné odstranění.
• Fáze II - nádor se šíří za hranice ledviny, je možné jeho úplné odstranění;
  • klíčení ledvinové kapsuly s rozšířením do perirenální tkáně a/nebo ledvinového hilu:
  • poškození regionálních lymfatických uzlin (stadium IIN+);
  • extrarenální cévní léze;
  • ureterální léze.
• Stupeň III - nádor se šíří za hranice ledviny, pravděpodobně neúplný
  • odstranění:
  • v případě incizní nebo aspirační biopsie;
  • preoperační nebo intraoperační ruptura;
  • peritoneální metastázy:
  • poškození nitrobřišních lymfatických uzlin, s výjimkou regionálních (stadium III N+):
  • výpotek nádoru do břišní dutiny;
  • neradikální odstranění.
• Fáze IV - přítomnost vzdálených metastáz.
• Fáze V - bilaterální nefroblastom.

[ 21 ]

Diagnostika nefroblastomy

Palpace břicha v případě detekce nádorového útvaru by měla být prováděna opatrně, protože nadměrné trauma může vést k ruptuře pseudokapsule nádoru s rozvojem nitrobřišního krvácení a úplného osekání břišní dutiny nádorovými buňkami. Ze stejného důvodu musí dítě s nefroblastomem dodržovat ochranný režim (klid, prevence pádů a pohmožděnin).

Nejčastější maskou nefroblastomu je křivice. Běžnými příznaky křivice a nefroblastomu jsou zvětšení břicha a rozšíření dolní hrudní apertury. Příznaky intoxikace nádorem (bledost, náladovost, nechutenství, úbytek hmotnosti) lze také zaměnit za příznaky křivice.

Stejně jako u všech ostatních maligních nádorů je diagnostika nefroblastomu založena na morfologickém závěru. V souvislosti s nefroblastomem je však povolena výjimka z pravidla provedení biopsie před zahájením chemoradiační terapie. Během biopsie je narušena integrita pseudokapsule a nádorový detrit uzavřený v pseudokapsuli, který má kašovitý charakter, je rozptýlen po celé břišní dutině, což zvyšuje prevalenci nádoru, mění klinické stadium onemocnění (automaticky přechází do III. stádia) a zhoršuje prognózu onemocnění. Proto se u pacientů mladších 16 let diagnóza nefroblastomu stanoví konzervativním vyšetřením s vyloučením aspirační a incizní biopsie. To je usnadněno přítomností jasných diagnostických příznaků nefroblastomu, což snižuje diagnostické chyby na nevýznamné minimum.

Americké protokoly NWTS zároveň navrhují iniciální odstranění ledviny s nádorem nebo její biopsii, a to i v případě, že je resektabilita nádoru sporná. V souladu se strategií NWTS umožňuje tento přístup vyhnout se chybám konzervativní diagnostiky a provést důkladnou revizi břišních orgánů s vyloučením nebo detekcí lymfatických uzlin postižených metastázami a nádoru v opačné ledvině (podle NWTS nelze u 30 % případů bilaterálního nefroblastomu vizualizovat nádor ve druhé ledvině konzervativními diagnostickými metodami).

Diagnostika primárního ložiska nádoru je založena na hledání typických znaků nefroblastomu a vyloučení jiných onemocnění. Škála diferenciálních diagnóz zahrnuje malformace ledvin, hydronefrózu, neurogenní nádory a další nádory retroperitoneálního prostoru, nádory jater.

Laboratorní a instrumentální studie

Ultrazvuk břišní dutiny. Ultrazvuk odhaluje heterogenní útvar vycházející z ledviny, úzce spojený se zbytky zničené ledviny. Může být vizualizován nádorový trombus v dolní duté žíle. U nádorů pocházejících z jiných orgánů bude ledvina dislokována a deformována. Při hydronefróze ultrazvuk odhalí expanzi sběrného systému ledvin a ztenčení jeho parenchymu.

Exkretorická urografie na snímku odhalí stín nádorového útvaru, který vytlačuje střevní kličky. Následné snímky odhalí buď „tichou“ ledvinu, nebo deformaci, posunutí ledvinové pánvičky a kalichového systému a zpožděnou evakuaci kontrastní látky. V případě nádoru, který nepochází z ledviny, exkretorická urografie odhalí „tichou“ ledvinu.

Nejsou detekovatelné, zpoždění kontrastní látky není typické, ale typické je promíchání ledvinové pánvičky a močovodu. U hydronefrózy je ledvinová pánvička a močovodový systém rozšířený a kalichy deformované do mincovitého tvaru, často v kombinaci s megaureterem a vezikoureterálním refluxem.

Počítačová tomografie nebo magnetická rezonance odhaluje přítomnost nádoru pocházejícího z ledviny a poskytuje další informace o šíření a vztahu nádoru k okolním orgánům.

Angiografie se provádí při pochybnostech o diagnóze. Angiogramy odhalují patologickou síť cév, identifikují zdroj krevního zásobení - renální tepnu (s hlavním typem krevního zásobení).

Angiograficky a pomocí barevného duplexního Dopplerovského angioskenování je možné vizualizovat nádorový trombus v dolní duté žíle.

Radioizotopové vyšetření ledvin - renoscintigrafie - umožňuje zhodnotit jak celkovou funkci ledvin, tak i funkce každé z nich zvlášť.

Zvláště důležitá je diferenciální diagnostika mezi nefroblastomem a neuroblastomem, protože klinický a diagnostický obraz těchto nádorů může být v některých případech velmi podobný. Proto se u všech pacientů během primární diagnózy vyšetřuje myelogram k vyloučení metastáz neuroblastomu do kostní dřeně a vyšetřuje se také vylučování katecholaminů močí.

Diagnostika možných metastáz zahrnuje rentgen hrudníku (v případě potřeby - rentgenovou počítačovou tomografii (CT)), ultrazvuk dutiny břišní a retroperitoneálního prostoru slouží také k posouzení možných metastáz v regionálních lymfatických uzlinách, játrech, dalších orgánech a tkáních, jakož i k diagnostice výpotku v dutině břišní.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Povinné a doplňkové studie u pacientů s podezřením na nefroblastom

Povinný výzkum

• Kompletní fiskální audit s posouzením místního stavu
• Klinický krevní test
• Klinická analýza moči
• Biochemický krevní test (elektrolyty, celková bílkovina, jaterní testy, kreatinin, močovina, laktátdehydrogenáza, alkalický fosfát, metabolismus fosforu a vápníku) Koagulogram
• UEI břišních orgánů a retroperitoneálního prostoru
• CT (MRI) břišních orgánů a retroperitoneálního prostoru s intravenózním kontrastem
• Rentgen hrudních orgánů v pěti projekcích (přímá, dvě boční, dvě šikmé)
• Punkce kostní dřeně ze dvou bodů
• Scintigrafie ledvin, vyšetření katecholaminů v moči, EKG
• EchoCG

Další diagnostické testy

• Pokud existuje podezření na metastázy do plic a prolaps nádoru přes bránici - CT hrudních orgánů
• V případě podezření na metastázy do mozku, stejně jako v případě sarkomu světlobuněčného a rhabdoidního tumoru ledviny - echoEG a CT mozku
• Ultrazvukové barevné duplexní venoscanning břišní dutiny a retroperitoneálního prostoru
• Angiografie
• V případě obtíží v diferenciální diagnostice s neurogenními nádory - MIBG scintigrafie.
• V případě sarkomu ledviny ze světlé buňky – skeletální scingiografie

[ 25 ], [ 26 ]

Léčba nefroblastomy

Nefroblastom byl prvním solidním maligním nádorem u dětí, jehož léčba v dětské onkologii přinesla povzbudivé výsledky. V současné době se používá komplexní léčba nefroblastomu. Léčebný plán zahrnuje chemoterapii, radikální chirurgický zákrok v rozsahu nefroureterektomie nádoru a radioterapii.

Nádor se odstraňuje laparotomickým přístupem ve střední linii. Volba jakéhokoli jiného přístupu je hrubou chybou, protože pouze laparotomie ve střední linii poskytuje dostatečné možnosti pro revizi břišní dutiny, nefroureterektomii nádoru a odstranění lymfatických uzlin postižených metastázami. V případě velkého nádoru prorůstajícího do sousedních orgánů (bránice, játra) je nutná torakofrenikolaparotomie. Nádor se odstraňuje jako jeden blok. Zvláštní pozornost je třeba věnovat prevenci intraoperační ruptury nádoru a včasné ligaci ledvinových cév. Ligace (sešití) a intertituce močovodu by měla být provedena po jeho mobilizaci co nejdistálněji. Je nutné provést revizi kontralaterální ledviny, aby se vyloučila její nádorová léze. Pokud jsou přítomny známky zvětšených lymfatických uzlin v retroperitoneálním prostoru, paraaortálních, mezenterických, v porta hepatis, kyčelních uzlinách, je třeba provést jejich biopsii.

Moderní přístupy k programové léčbě nefroblastomu v Evropě a Severní Americe jsou si podobné, pokud jde o nefroureterektomii nádoru a adjuvantní chemoterapii a radioterapii. Rozdíly mezi nimi spočívají v provádění předoperační (neoadjuvantní) chemoterapie (základní kombinací cytostatických léků je kombinace vinkristinu a daktinomycinu. Předoperační chemoterapie se provádí u pacientů starších 6 měsíců).

Ve Spojených státech a Kanadě léčba nefroblastomu tradičně začíná chirurgickým zákrokem, bez předoperační chemoterapie. Výjimkou jsou neresekovatelné nádory a nádorové tromby v dolní duté žíle. V těchto případech se provádí incizní nebo aspirační transkutánní biopsie.

Léčba nefroblastomu stadia V

Tradičně se v případě bilaterálního nefroblastomu za indikaci k operaci považuje možnost resekce nejméně postižené ledviny. Chirurgická léčba se provádí ve dvou fázích. Nejprve se resekce provede v rámci zdravých tkání nejméně postižené ledviny s nádorem a po několika týdnech se odstraní druhá, nejvíce postižená ledvina. Nezbytnou podmínkou pro provedení 2. fáze chirurgické léčby je potvrzení dostatečných funkcí nejméně postižené ledviny po resekci.

Léčba nefroblastomu se vzdálenými metastázami

Nejčastěji jsou metastázy detekovány v plicích. Pokud jsou resekabilní, po chemoradiační terapii se provádí sterno- nebo torakotomie s odstraněním plicních metastáz. V tomto případě se v případě radiologických a CT známek úplné regrese plicních metastáz provádí operace s plicní biopsií v podezřelých místech.

Předpověď

Prognóza nefroblastomu závisí na histologické variantě (existují příznivé a nepříznivé morfologické formy), věku (čím mladší dítě, tím lepší prognóza) a stadiu onemocnění. Při příznivých histologických variantách přežívá ve stadiu I až 95 % pacientů, ve stadiu II až 90 %, ve stadiu III až 60 % a ve stadiu IV až 20 %. Prognóza u nepříznivých histologických variant je výrazně horší. Prognóza pro stadium V závisí na možnosti resekce jedné z postižených ledvin.

[ 27 ]