Myasthenia gravis - Co se děje?

Patogeneze myasthenia gravis

Myastenie je klasickým příkladem autoimunitního onemocnění zprostředkovaného autoprotilátkami a závislého na funkci T-buněk. Hlavní fyziologické a morfologické změny v myastenii jsou lokalizovány v neuromuskulárním spojení a primárně závisí na protilátkách proti acetylcholinesteráze, které snižují množství acetylcholinesterázy na svalové postsynaptické membráně. Podle imunoelektronové mikroskopie se při myastenii ukládají IgG a komplement v neuromuskulárním spojení.

Ve svalových extraktech u myastenie se IgG nachází v komplexu s acetylcholinesterázou. V tomto případě se množství acetylcholinesterázy snižuje, architektura postsynaptické membrány se výrazně zjednodušuje a schopnost membrány inkorporovat nové AChR se snižuje. Tyto změny mohou být způsobeny buď změnou konformace (internalizace) a degradací receptorů pod vlivem protilátek (antigenní modulace), nebo poškozením struktury postsynaptické membrány pod vlivem protilátek a komplementu. Získaná data ukazují, že oba procesy mohou způsobit poruchu neuromuskulárního přenosu. U myastenie se v oblasti neuromuskulárního spojení nachází membránově atakující komplex komplementu a v rozšířené synaptické štěrbině se nacházejí vezikuly obsahující membránově atakující komplex. V důsledku tohoto trvalého procesu se snižuje množství acetylcholinesterázy a degraduje se struktura oblasti neuromuskulárního spojení. Pokles acetylcholinesterázy může být také způsoben tvorbou křížových vazeb mezi acetylcholinesterázou pod vlivem protilátek, následovanou jejich internalizací a degradací. Příčinou poruchy neuromuskulárního přenosu u myastenie tedy může být kombinace modulace antigenu a poškození zprostředkovaného komplementem. Možnost pasivního přenosu myastenie z člověka na myš naznačuje důležitou roli humorálních mechanismů v patogenezi myastenie a ukazuje, že samotné protilátky mohou narušit funkci neuromuskulárního spojení.

Faktory spouštějící produkci protilátek proti AChR zůstávají neznámé. Detekce společných epitopů v lidské acetylcholinesteráze a řadě bakteriálních a virových antigenů naznačuje možnou roli molekulární mimikry. Polyklonální protilátky jsou však detekovány i u myastenie a pokusy o izolaci viru nebo identifikaci specificity protilátek k určitým bakteriálním antigenům byly neúspěšné. Předpoklad molekulární mimikry s jediným epitopem tedy nemůže vysvětlit charakteristiky imunologických změn u myastenie. Je známo, že produkce protilátek proti AChR vyžaduje přítomnost CD4+ lymfocytů (T-helperů) i B-lymfocytů. Experimentální modely myastenie naznačují, že patologický imunitní proces je iniciován prezentací acetylcholinesterázy T-lymfocytům. Není pochyb o tom, že brzlík se podílí na patogenezi myastenie. U 70 % pacientů s myastenie je detekována hyperplazie brzlíku s přítomností germinálních center v žláze a u 15 % je thymom detekován v době diagnózy nebo později. Lze tedy předpokládat, že první procesy vedoucí k rozvoji myastenie probíhají v pozměněném mikroprostředí brzlíku. Jsou však zapotřebí další studie, které by určily, jak se antigeny acetylcholinesterázy dostávají do brzlíku (možná jejich zdrojem jsou myoidní buňky brzlíku) a jak brzlík podporuje interakci T a B buněk, což vede k produkci protilátek proti AChR. U myastenie nebyl identifikován žádný dominantní epitop AChR, proti kterému by se spustil imunitní reakce, ani odpovídající typ T buněk. Tato skutečnost, stejně jako schopnost epitopů AChR stimulovat T buňky, a to jak za normálních podmínek, tak u myastenie, naznačuje možnou roli defektu imunosuprese v iniciaci imunopatologických procesů u myastenie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]