Lokální anestetika

Lokální anestetika jsou selektivní léky, které specificky zajišťují reverzibilní přerušení primárně bolestivých impulsů ve vodičích periferního nervového systému.

Možnost selektivní změny citlivosti na bolest a dosažení lokální tkáňové anestezie poprvé zaznamenal V. K. Anrep (1878), který popsal lokální anestetický účinek kokainu, izolovaného téměř o 20 let dříve německým chemikem Niemannem (1860) z listů koky Erythroxylum. A brzy Karl Koller (K. Roller, 1984) úspěšně použil roztok kokainu k anestezii manipulací na rohovce oka. Následující dvě desetiletí se stala působivou demonstrací širokých možností klinického využití kokainu pro lokální anestezii v různých oblastech. Tyto vyhlídky byly neustále živeny neutuchajícím zájmem klinických lékařů o nalezení alternativy k dříve zjištěným nebezpečím anestezie maskou.

Vzhled prokainu (Einhorn, 1904) a později syntéza dalších, méně toxických léčiv s lokální anestetickou aktivitou (tetrakain - 1934, lidokain - 1946, bupivakain - 1964, ropivachin - 1994 atd.), spolu s vývojem a zdokonalováním různých technických metod, které zajišťují dosažení blokády vodičů bolesti pro různé oblasti těla, učinily tento přístup k vývoji lokální anestezie v této fázi vývoje anesteziologie zcela opodstatněným.

V současné době je lokální anestezie samostatnou oblastí anesteziologie, která zahrnuje jak různé techniky podávání lokálních anestetik, tak operační patofyziologii, za kterou jsou zodpovědné farmakologické účinky těchto léků, a používá se jako hlavní nebo speciální složka anestezie. Z hlediska aplikace účinků lokálních anestetik je obvyklé rozlišovat:

• aplikační anestezie;
• infiltrační anestezie;
• intravenózní regionální injekce pod škrtidlem podle A. Bira;
• vodivé bloky periferních nervů;
• vodivé bloky nervových plexů;
• epidurální anestezie;
• subarachnoidální anestezie.

Dostupnost a dostupnost vysoce účinných lokálních anestetik, která se však liší spektrem hlavního účinku, učinila z výběru léků pro lokální anestezii skutečně nezávislý problém. Tato rozmanitost klinických projevů hlavního farmakologického účinku je právem spojována jak s histomorfologickými a fyziologickými charakteristikami nervových struktur, tak s fyzikálně-chemickými vlastnostmi samotného léku, což určuje jedinečnost farmakodynamiky a farmakokinetiky každého léku a různé možnosti lokální anestezie. Proto by měl být výběr lokálního anestetika považován za první krok k dosažení racionální a bezpečné lokální anestezie.

Chemické sloučeniny s lokálně anestetickou aktivitou mají určité společné strukturní rysy. Lufgren jako první poznamenal, že téměř všechna lokální anestetika se skládají z hydrofilní a hydrofobní (lipofilní) složky oddělené mezilehlým řetězcem. Hydrofilní skupina je obvykle sekundární nebo terciární amin a hydrofobní skupina je obvykle aromatický zbytek. Klasifikace lokálních anestetik je založena na rozdílech ve struktuře sloučeniny s aromatickou skupinou. Lokální anestetika s esterovou vazbou mezi aromatickým zbytkem a mezilehlým řetězcem jsou známá jako aminoestery. Příklady lokálních anestetik této skupiny jsou kokain, prokain a tetrakain. Lokální anestetika s amidovou vazbou mezi aromatickou skupinou a mezilehlým řetězcem jsou známá jako aminoamidy a jsou reprezentována anestetiky jako lidokain, trimekain, bupivakain a dalšími známými léky. Typ sloučeniny s aromatickou skupinou určuje metabolické dráhy lokálních anestetik; esterové sloučeniny jsou v plazmě snadno hydrolyzovány pseudocholinesterázou, zatímco amidové lokální anestetika jsou pomaleji metabolizovány jaterními enzymy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokální anestetika: místo v terapii

Schopnost lokálních anestetik způsobit totální blokádu vedení vzruchů a regionální anestezii nebo selektivně vypnout sympatickou či senzorickou inervaci je dnes v anesteziologické praxi široce využívána jak k provádění různých chirurgických zákroků, tak i pro terapeutické a diagnostické účely. V tomto případě se blokáda vedení vzruchů provádí buď jako hlavní, nebo jako speciální složka anestezie.

Je vhodné rozlišovat mezi variantami periferní a centrální neboli segmentální anestezie. Termín „anestezie“ znamená dosažení blokády všech typů citlivosti, zatímco analgezie charakterizuje vypnutí převážně senzorické citlivosti. Pojem blokády nese také podobnou terminologickou zátěž, zatímco termín „blokáda“ by měl být používán k označení techniky některých, zejména vodivých, variant lokální anestezie. V domácí literatuře termín „regionální anestezie“ zahrnuje výhradně techniku vodivých blokád. Jak je však zdůrazněno ve všech moderních manuálech, platí pro všechny varianty lokální anestezie. Termín „prodloužená vodivá anestezie“ znamená použití techniky katetrizace paraneurálních struktur za účelem udržení blokády opakovanými injekcemi nebo infuzemi roztoků lokálních anestetik jak v intra-, tak i pooperačním období:

• Aplikační anestezie se dosahuje aplikací (stříkáním) vysoce účinných lokálních anestetik (např. 2-10% roztok lidokainu) na kůži nebo sliznice (např. intratracheální anestezie Bonica). Tento typ anestezie zahrnuje zavedení lokálního anestetika do dutin pokrytých serózní membránou bohatou na receptorový aparát (např. interpleurální anestezie);
• Infiltrační anestezie zahrnuje postupné zavedení lokálního anestetického roztoku do měkkých tkání v oblasti plánované operace. Nejúčinnější verzí takové anestezie je anestezie metodou plíživého infiltrátu podle A. V. Višnevského;
• Vodivá anestezie periferních nervů zahrnuje přesné ověření anatomických struktur za účelem přesného vytvoření kompaktního depa lokálního anestetika. Největší praktický význam mají blokády velkých nervových kmenů končetin;
• Regionální anestezie i/v dle Birua se používá u operací trvajících do 100 min na horních a dolních končetinách pod periferním škrtidlem. Lokální anestetika (0,5% roztok lidokainu nebo prilokainu bez přídavku adrenalinu) se po aplikaci dvoulumenního pneumatického škrtidla vstřikují do periferní žíly v objemu do 50 ml pro horní končetinu nebo do 100 ml pro dolní končetinu. Tato anestezie je výhodnější pro operace měkkých tkání. Operace kostí a nervů za těchto podmínek mohou být bolestivé. Variantou regionální i/v anestezie je intraoseální anestezie 0,5% roztokem lidokainu v dávce do 6 mg/kg, kdy se lokální anestetika vstřikují do tubulárních kostí v místech, kde je tenká kortikální vrstva;
• Blokáda vedení vzruchu nervových plexů je založena na vytvoření kompaktního depa lokálního anestetika uvnitř anatomického pouzdra obsahujícího nervové kmeny. S ohledem na anatomické rysy struktury různých nervových plexů se pro dosažení účinné blokády rozlišuje několik úrovní (například axilární, subklaviální, supraklavikulární a interskalenový přístup k brachiálnímu plexu);
• epidurální anestezie se dosahuje zavedením anestetických roztoků do epidurálního prostoru, což způsobí blokádu míšních kořenů nebo míšních nervů, které jím procházejí;
• spinální (subarachnoidální) anestezie nastává v důsledku zavedení lokálního anestetického roztoku do mozkomíšního moku subarachnoidálního prostoru míchy;
• Kombinovaná spinálně-epidurální anestezie je kombinací spinální a epidurální blokády, kdy jehla pro punkci epidurálního prostoru (jehla typu Tuohy) slouží jako vodítko pro zavedení tenké (26G) jehly za účelem subarachnoidální injekce lokálního anestetika a následné katetrizace epidurálního prostoru.

Zásadní rozdíly v indikacích pro použití konkrétního lokálního anestetika s ohledem na specifickou techniku jeho podání spočívají v souladu farmakologických vlastností léčiva s povahou chirurgického zákroku. Krátké operace, často prováděné ambulantně, vyžadují použití lokálních anestetik s krátkým účinkem, jako je novokain a lidokain. Tato volba léčiva zajišťuje pacientovi krátkou dobu rekonvalescence a zkracuje délku jeho pobytu v lékařském zařízení. Naopak u operací trvajících déle než 2 hodiny je indikováno použití bupivakainu a ropivakainu. Naléhavost klinické situace nutí volit nejen lokální anestetika s krátkou latentní dobou, ale také techniku, která má takovou výhodu, například subarachnoidální anestezii s 0,5% bupivakainem nebo 0,5% tetrakainem pro akutní císařský řez.

Navíc zvláštnosti porodnické praxe nutí anesteziologa volit lokální anestetikum s minimální systémovou toxicitou. V poslední době se takovým lékem stal ropivakain pro úlevu od bolesti jak při vaginálních porodech, tak při císařských řezech.

Dosažení speciálních účinků regionálních blokád (regionální sympatická blokáda, pooperační úleva od bolesti, léčba chronické bolesti) je zajištěno použitím nízkých koncentrací lokálních anestetických roztoků. Nejoblíbenějšími léky pro tyto účely jsou 0,125-0,25% roztoky bupivakainu a 0,2% roztok ropivakainu.

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Předmětem zájmu lokálních anestetik je periferní nervový systém. Zahrnuje kořeny, větve a kmene hlavových i míšních nervů, jakož i složky autonomního nervového systému. Periferní a centrální nervový systém lze rozdělit na hrubé anatomické a histologické složky v souladu se dvěma fázemi vývoje lokální anestezie. Hrubá anatomická struktura nervového útvaru určuje latentní dobu blokády léku aplikovaného na dané místo. Naproti tomu histologická struktura, kromě doprovodných neurofyziologických faktorů (bolest, zánět), které ovlivňují účinek léku, určuje penetrační schopnost léku skrz obaly nervového vlákna, než je jeho funkce přerušena.

Nervové vlákno je funkční jednotka periferního nervu. Tento termín se vztahuje výhradně k axonu vycházejícímu z centrálně umístěného neuronu, ale často se používá v širším smyslu a zahrnuje kromě neuronu i obal Schwannových buněk, které ho obklopují. Tento obal zajišťuje strukturální a podpůrné funkce, ale jeho nejvýznamnější funkcí je účast na přenosu impulzů.

Existují dva typy uspořádání nervových vláken. V prvním typu výčnělek z jedné Schwannovy buňky obklopuje několik axonů, které jsou popisovány jako nemyelinizované. V místech spojení se Schwannovy buňky, které mají maximální délku 500 mikronů, jednoduše částečně překrývají s každým následujícím. Druhý typ uspořádání spočívá ve výčnělku z každé Schwannovy buňky, který se opakovaně ovíjí kolem jednoho axonu. Takový axon je obklopen „trubicí“ tvořenou několika dvojitými vrstvami fosfolipidové buněčné membrány – myelinovou pochvou. Každá Schwannova buňka sahá 1 mm nebo více a v místech spojení (Ranvierovy uzly) myelin chybí. Zároveň jsou významné mezery mezi výběžky jednotlivých buněk překryty výčnělky, takže axonální membrány mají další pochvu. Axoplazma obsahuje obvyklé organely, jako jsou mitochondrie a vezikuly, které jsou nezbytné pro normální buněčný metabolismus. Existuje možnost, že do axoplazmy přecházejí některé chemické „přenašeče“.

Rozdíly v histomorfologické struktuře vláken tvořících nerv umožňují dosáhnout diferencované blokády vláken nesoucích specifickou funkční zátěž. To je možné, když je nerv vystaven různým lokálním anestetikům v různých koncentracích, což je v klinické praxi regionálních blokád často nezbytné.

Nejdůležitější strukturou pro přenos nervových impulsů je axonální membrána. Její základní strukturou je dvojitá fosfolipidová vrstva orientovaná tak, že polární hydrofilní fosfátové skupiny jsou v kontaktu s intersticiální a intracelulární tekutinou. Hydrofobní lipidové skupiny směřují naopak do středu membrány. V membráně jsou obsaženy velké molekuly bílkovin. Některé z nich mají strukturální funkci, jiné jsou aktivní a fungují jako enzymy, receptory pro hormony a léky nebo jako kanály pro pohyb iontů do buňky a z buňky.

Pro účinky lokálních anestetik jsou nejdůležitější tyto proteinové iontové kanály. Každý z nich má pór, kterým procházejí ionty. Existuje několik různých typů filtrů, které činí kanál specifickým pro konkrétní iont. Tato specifičnost může být založena na průměru póru, elektrostatických vlastnostech kanálu nebo obojím. Mnoho kanálů má také brány, které regulují pohyb iontů skrz ně. To je způsobeno senzorickým mechanismem, který způsobuje strukturální změny v proteinu, které bránu otevírají nebo zavírají. Lokální anestetika způsobují snížení propustnosti buněčné membrány pro ionty sodíku, takže i když jsou zachovány klidové a prahové potenciály, dochází k výraznému snížení rychlosti depolarizace membrány, takže ta není dostatečná k dosažení prahového potenciálu. Proto nedochází k šíření akčního potenciálu a dochází k blokádě vedení.

Bylo zjištěno, že zvýšení propustnosti pro sodík je spojeno s depolarizací buněčné membrány a je zajištěno otevřením bran neboli pórů (sodíkového kanálu) v ní. Výstupu sodíku z buňky póry brání nadbytek vápenatých iontů. Otevření sodíkového kanálu se vysvětluje pohybem vápníku do extracelulární tekutiny během depolarizace. V klidu vápenaté ionty přispívají k tomu, že kanál zůstává uzavřený. Tyto myšlenky jsou základem hypotézy, že lokální anestetika soutěží s vápenatými ionty o umístění v sodíkovém kanálu, tj. soutěží s vápníkem o receptor, který řídí propustnost membrány pro sodné ionty.

Přesný mechanismus účinku lokálních anestetik je stále předmětem diskusí. Diskutují se tři hlavní mechanismy blokády nervového vedení způsobené těmito léky:

• teorie receptorů, podle které lokální anestetika interagují s receptory sodíkových kanálů nervové membrány a blokují vedení vzruchů podél nervu;
• Teorie expanze membrány naznačuje, že lokální anestetika způsobují expanzi nervové membrány, stlačují sodíkové kanály a tím blokují nervové vedení;
• Teorie povrchového náboje je založena na skutečnosti, že lipofilní část lokálního anestetika se váže na hydrofilní vazbu na konci nervové membrány. To zajišťuje překročení kladného náboje, čímž se zvyšuje transmembránový potenciál. Blížící se impuls je schopen snížit potenciál na prahové úrovně a dochází k blokádě vedení.

Mnoho biotoxinů (např. tetrodotoxin, saxitoxin), fenothiaziny, beta-blokátory a některé opioidy jsou schopny blokovat sodíkové kanály za podmínek jejich aplikace in vitro. V klinické praxi se však k blokádě nervového vedení používají pouze lokální anestetika, protože jsou schopna proniknout nervovou pochvou a jsou relativně bez lokální a systémové toxicity. Základem mechanismu účinku těchto léků je jejich chemické chování v roztoku. Všechna klinicky používaná lokální anestetika mají společné strukturní prvky: aromatický kruh a aminoskupinu spojenou mezilehlým řetězcem. Kromě blokování vedení bolestivých impulsů mají lokální anestetika klinicky významné doprovodné účinky na centrální nervový systém, kardiovaskulární systém a neuromuskulární přenos.

Vliv na centrální nervový systém

Lokální anestetika snadno pronikají hematoencefalickou bariérou (HBB) a způsobují stimulaci CNS, a při nadměrných dávkách - její útlum. Závažnost reaktivních účinků CNS koreluje s koncentrací léčiva v krvi. Při tzv. terapeutických koncentracích anestetika v plazmě jsou pozorovány minimální účinky. Mírné příznaky toxicity se projevují ve formě necitlivosti jazyka a kůže kolem úst, což může být doprovázeno zvoněním v uších, nystagmem a závratěmi. Neustálý růst koncentrace anestetika v plazmě způsobuje excitaci CNS ve formě úzkosti a třesu. Tyto příznaky naznačují, že koncentrace léčiva se blíží toxické úrovni, což se projevuje křečemi, kómatem a zástavou krevního oběhu a dýchání.

Vliv na kardiovaskulární systém

Lokální anestetika způsobují dilataci periferních arteriol a depresi myokardu. Plazmatické koncentrace lidokainu 2 až 5 μg/ml způsobují malou nebo žádnou periferní vazodilataci a malou nebo žádnou změnu kontraktility, diastolického objemu nebo oběhového objemu (CO). Koncentrace lidokainu 5 až 10 μg/ml progresivně zhoršují kontraktilitu myokardu, zvyšují diastolický objem a snižují CO. Koncentrace nad 10 μg/ml způsobují snížení celkového periferního cévního odporu a výrazný pokles kontraktility myokardu, což vede k výrazné hypotenzi. Kardiovaskulární účinky lokálních anestetik obvykle nejsou u většiny regionálních anestetik patrné, pokud nedojde k neúmyslné intravaskulární injekci, která vytvoří vysoké koncentrace v krvi. Tato situace je běžná u epidurálních anestetik v důsledku absolutního nebo relativního předávkování.

Některá lokální anestetika mají antiarytmický účinek na srdce. Prokain prodlužuje refrakterní periodu, zvyšuje práh excitability a prodlužuje dobu vedení vzruchů. Ačkoli se prokain nepoužívá jako antiarytmikum, prokainamid zůstává oblíbený při léčbě srdečních arytmií.

Vliv na neuromuskulární vedení

Lokální anestetika mohou ovlivnit neuromuskulární vedení a v určitých situacích zesilovat účinky depolarizujících a nedepolarizujících svalových relaxancií. Kromě toho existují ojedinělé zprávy spojující rozvoj maligní hypertermie s užíváním bupivakainu.

Farmakokinetika

Fyzikálně-chemické vlastnosti

Strukturální změny v molekule významně ovlivňují fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva, které řídí účinnost a toxicitu lokálního anestetika. Rozpustnost v tucích je důležitým faktorem ovlivňujícím anestetickou účinnost. Změny v aromatické nebo aminové části lokálního anestetika mohou změnit rozpustnost v lipidech, a tím i anestetickou účinnost. Prodloužení mezilehlé vazby navíc zvyšuje anestetickou účinnost, dokud nedosáhne kritické délky, po které účinnost obvykle klesá. Zvýšení stupně vazby na proteiny prodlužuje trvání lokálního anestetického účinku. Přidání butylové skupiny k aromatickému zbytku etherového lokálního anestetika prokainu tedy zvyšuje rozpustnost v lipidech a vazebnou kapacitu proteinů. Tímto způsobem byl získán tetrakain, který je vysoce aktivní a má dlouhé trvání účinku.

Závažnost hlavního farmakologického účinku lokálních anestetik tedy závisí na jejich rozpustnosti v lipidech, schopnosti vázat se na plazmatické proteiny a pKa.

Rozpustnost v tucích

Léky s vysokou rozpustností v lipidech snadno pronikají buněčnou membránou. Obecně platí, že lokální anestetika s nejvyšší rozpustností v lipidech jsou silnější a mají delší dobu účinku.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Vazba na proteiny

Prodloužená doba anestetického účinku koreluje s vysokou schopností setrvání v plazmě. Vazba na proteiny sice snižuje množství volného léčiva, které je schopné difuze, ale zajišťuje depozici léčiva pro udržení lokální anestezie. Vazba většího množství účinné látky na plazmatické proteiny navíc snižuje pravděpodobnost systémové toxicity lokálního anestetika.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Disociační konstanta

Stupeň ionizace hraje hlavní roli v distribuci léčiva a do značné míry určuje závažnost jeho hlavního farmakologického účinku, protože pouze jeho neionizované formy snadno procházejí buněčnými membránami. Stupeň ionizace látky závisí na povaze látky (kyselina nebo báze), pKa a pH prostředí, ve kterém se nachází. pKa léčiva je hodnota pH, při které je 50 % léčiva v ionizované formě. Slabá báze je v kyselém roztoku ionizována ve větší míře, takže snížení pH zvýší ionizaci báze. Lokální anestetika jsou slabé báze s hodnotami pKa od 7,6 do 8,9. Lokální anestetika s hodnotou pKa blízkou fyziologickému pH (7,4) jsou v roztoku zastoupena vyšší koncentrací neionizované formy molekul (která snáze difunduje přes nervové pochvy a membrány do místa svého účinku) než lokální anestetika s vyšším pKa. Léky s vysokým pKa se při fyziologickém pH více disociují, a proto je k dispozici méně neionizovaného léčiva pro penetraci nervovou pochvou a membránou. Proto mají lokální anestetika s hodnotami pKa blízkými fyziologickému pH tendenci k rychlejšímu nástupu účinku (lidokain - 7,8; mepivakain - 7,7).

Ve světle výše uvedeného se vysvětlují důvody nízké účinnosti aminoesterů - prokainu a tetrakainu. Jak je patrné z tabulky 6.2, prokain se vyznačuje nízkou rozpustností v lipidech, slabou schopností vazby na proteiny a velmi vysokou hodnotou pKa. Na druhou stranu se tetrakain na první pohled, alespoň ve dvou ohledech, blíží ideálnímu lokálnímu anestetiku. To potvrzuje fakt dobře známý klinickým lékařům - jeho vysoká účinnost. Dalo by se smířit s dlouhou latentní dobou tetrakainu, která je dána vysokou pKa, ale nedostatečně vysoká vazba léčiva na proteiny je zodpovědná za vysokou koncentraci účinné látky v krvi. Pokud se prokain vyznačuje pouze slabým lokálním anestetickým účinkem, pak by měl být tetrakain považován za extrémně toxické lokální anestetikum. V důsledku toho je dnes použití tetrakainu přípustné pouze pro aplikaci a subarachnoidální anestezii.

Naopak moderní lokální anestetika, dnes dostupné aminoamidy (lidokain, ultrakain a bupivakain), se od prokainu a tetrakainu příznivě liší svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, což předurčuje jejich vysokou účinnost a dostatečnou bezpečnost. Racionální kombinace fyzikálně-chemických vlastností, které jsou vlastní každému z těchto léků, předurčuje širokou škálu klinických možností při jejich použití.

Vznik vysoce účinných lokálních anestetik (artikain a ropivakain) rozšiřuje možnosti výběru lokálního anestetika pro různé bloky vedení vzruchů. Artikain je nové lokální anestetikum s neobvyklými fyzikálně-chemickými vlastnostmi: pKa = 8,1; rozpustnost v lipidech - 17; vazba na bílkoviny - 94 %. To vysvětluje jeho minimální toxicitu a vlastnosti klinické farmakologie - krátké latentní období a relativně dlouhé trvání účinku.

Znalost farmakokinetických zákonů chování lokálních anestetik v těle je při jejich podávání zásadní (tabulka 6.3), protože systémová toxicita a závažnost terapeutického účinku těchto léků závisí na rovnováze mezi procesy jejich absorpce a systémové distribuce. Z místa vpichu proniká lokální anestetikum do krve stěnami cév a vstupuje do systémového oběhu. Aktivní prokrvení centrálního nervového systému a kardiovaskulárního systému, stejně jako vysoká rozpustnost lokálních anestetik v lipidech, predisponují k rychlé distribuci a růstu koncentrací na potenciálně toxické úrovně v těchto systémech. Proti tomu působí procesy ionizace (kationty neprocházejí membránou), vazby na proteiny (vázané léky také nemohou procházet membránou), biotransformace a renální exkrece. K další redistribuci léků do jiných orgánů a tkání dochází v závislosti na regionálních průtocích krve, koncentračních gradientech a koeficientech rozpustnosti.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Vstřebávání

Farmakokinetiku lokálních anestetik lze rozdělit na dva hlavní procesy - kinetiku absorpce a kinetiku systémové distribuce a eliminace.

Většina farmakokinetických studií lokálních anestetik u lidí zahrnovala měření jejich koncentrací v krvi v různých časových bodech po podání léku. Plazmatické koncentrace léku závisí na absorpci z místa injekce, intersticiální distribuci a eliminaci (metabolismu a vylučování). Mezi faktory určující rozsah systémové absorpce patří fyzikálně-chemické vlastnosti lokálního anestetika, dávka, cesta podání, přidání vazokonstriktoru do roztoku, vazoaktivní vlastnosti lokálního anestetika a patofyziologické změny způsobené základními zdravotními stavy.

Systémovou absorpci po epidurální injekci lze tedy znázornit jako dvoufázový proces - tvorbu lokálního anestetického depotu a samotnou absorpci. Například absorpce z epidurálního prostoru dlouhodobě působícího, dobře rozpustného v tucích a s vysokou schopností vázat se na proteiny bude probíhat pomaleji. To je pravděpodobně vysvětleno větším zpožděním léku v tukových a dalších tkáních epidurálního prostoru. Je zřejmé, že vazokonstrikční účinek adrenalinu bude mít nevýznamný vliv na absorpci a trvání účinku dlouhodobě působícího léku. Zároveň pomalá absorpce dlouhodobě působícího léku způsobuje menší systémovou toxicitu.

Místo vpichu také ovlivňuje systémovou absorpci léčiva, protože průtok krve a přítomnost tkáňových proteinů schopných vázat lokální anestetika jsou důležitými prvky určujícími aktivitu absorpce léčiva z místa vpichu. Nejvyšší koncentrace v krvi byly zjištěny po interkostálním bloku a klesaly v následujícím pořadí: kaudální blok, epidurální blok, blok brachiálního plexu, blok femorálního a sedacího nervu a subkutánní infiltrace roztoku lokálního anestetika.

[ 17 ], [ 18 ]

Distribuce a vylučování

Po absorpci lokálních anestetik z místa vpichu a vstupu do systémového oběhu se lokální anestetika primárně přenášejí z krve do intersticiálních a intracelulárních tekutin a poté se vylučují primárně metabolismem a v malém množství ledvinami.

Distribuce léčiva je ovlivněna jeho fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako je rozpustnost v lipidech, vazba na plazmatické bílkoviny a stupeň ionizace, a také fyziologickými podmínkami (regionální průtok krve). Dlouhodobě působící amidová lokální anestetika se vážou na plazmatické bílkoviny ve větší míře než krátkodobě působící amidová a esterová lokální anestetika. Tato lokální anestetika se navíc vážou také na erytrocyty a poměr koncentrace v krvi a plazmě je nepřímo úměrný vazbě v plazmě. Hlavním vazebným proteinem pro většinu hlavních amidových lokálních anestetik je kyselina α-glykoproteinová a snížení vazby mepivakainu u novorozenců je vysvětleno zejména nízkým množstvím kyseliny α1-glykoproteinové v nich.

Anestetika amidového typu se metabolizují primárně v játrech, takže jejich clearance je snížena u chorobných stavů, jako je srdeční selhání, jaterní cirhóza a snížený průtok krve játry.

Esterová anestetika se rozkládají jak v plazmě, tak v játrech, kde podléhají rychlé hydrolýze plazmatickou cholinesterázou. Rychlost metabolismu se u různých léků značně liší. Chlorprokain má nejvyšší rychlost hydrolýzy (4,7 μmol/ml x h), prokain - 1,1 μmol/ml x h a tetrakain - 0,3 μmol/ml x h. To vysvětluje jejich rozdíl v toxicitě; chlorprokain je nejméně toxický lék esterové skupiny a tetrakain je nejtoxičtější anestetikum. Vylučování lokálních anestetik probíhá ledvinami a játry převážně ve formě metabolitů a v menší míře v nezměněném stavu.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikace

Kontraindikace pro použití lokálních anestetik jsou:

• příznaky alergických reakcí na lokální anestetika;
• přítomnost infekce v oblasti jejich zamýšleného podání.

Relativní kontraindikace zahrnují všechny stavy spojené s hypoproteinemií, anémií, metabolickou acidózou a hyperkapnií.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Alergické reakce

Alergie na lokální anestetika je poměrně vzácná a může se projevit jako lokální edém, kopřivka, bronchospasmus a anafylaxe. Dermatitida se může objevit po aplikaci na kůži nebo jako kontaktní dermatitida ve stomatologii. Deriváty esterových anestetik – deriváty kyseliny para-aminobenzoové – způsobují většinu hypersenzitivních reakcí a hypersenzitivita na amidová lokální anestetika je extrémně vzácná, ačkoli byly popsány ojedinělé případy hypersenzitivity na lidokain.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokální toxicita

Příkladem lokální toxicity je rozvoj syndromu „koňského ocasu“ při subarachnoidální anestezii při použití lidokainu. Hlavním důvodem škodlivého účinku tohoto široce používaného léku jsou slabé difuzní bariéry mezi anestetikem a subarachnoidálními nervovými strukturami. Použití koncentrovanějších roztoků, než je doporučeno pro každou techniku, může vést k rozvoji neurologického deficitu, který je projevem lokální toxicity lokálních anestetik ve vztahu k odpovídajícím možnostem lokální anestezie.

Systémová toxicita

Nadměrná absorpce lokálních anestetik do krve je příčinou systémových toxických reakcí. Nejčastěji se jedná o náhodnou intravaskulární injekci a/nebo absolutní či relativní, v důsledku přítomnosti souběžných patologických změn, předávkování lékem. Závažnost toxicity lokálního anestetika úzce koreluje s koncentrací léku v arteriální krevní plazmě. Mezi faktory, které určují koncentraci léku v krevní plazmě, a tedy i toxicitu anestetika, patří místo injekce a rychlost injekce, koncentrace podaného roztoku a celková dávka léku, použití vazokonstriktoru, rychlost redistribuce v různých tkáních, stupeň ionizace, stupeň vazby na plazmatické a tkáňové proteiny, jakož i rychlost metabolismu a vylučování.

Klinický obraz toxických reakcí

Toxické účinky lokálních anestetik se projevují změnami v kardiovaskulárním systému (KVS) a centrálním nervovém systému (CNS). Existují 4 fáze projevů toxické reakce na lokální anestetikum ze strany CNS i KVS.

Těhotné ženy jsou obzvláště citlivé na toxický účinek bupivakainu na kardiovaskulární systém. Kardiovaskulární systém je vůči toxickému účinku lokálních anestetik odolnější než centrální nervový systém, ale silná lokální anestetika, zejména bupivakain, mohou způsobit závažné poškození jeho funkce. Byly popsány případy ventrikulární arytmie.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Léčba toxické reakce

Včasná a včasná diagnostika toxických reakcí a okamžité zahájení léčby jsou klíčem k bezpečnosti pacienta během regionální anestezie. Dostupnost a připravenost k použití veškerého vybavení a léků pro léčbu toxických reakcí je povinná. Existují dvě základní pravidla:

• vždy používejte kyslík a v případě potřeby umělou ventilaci pomocí masky;
• Křeče, pokud trvají déle než 15–20 sekund, zastavte intravenózním podáním 100–150 mg thiopentalu nebo 5–20 mg diazepamu.

Někteří odborníci preferují podání 50-100 mg suxamethonia, které sice rychle zastaví záchvaty, ale vyžaduje tracheální intubaci a mechanickou ventilaci. Projevy toxické reakce mohou zmizet stejně rychle, jako se objevily, ale v této době je nutné učinit rozhodnutí: buď operaci odložit a blokádu vedení vzruchů zopakovat jinou technikou (například spinální anestezií místo epidurální), nebo přejít na celkovou anestezii.

Pokud se objeví známky hypotenze nebo útlumu myokardu, je nutné použít vazopresor s alfa- a beta-adrenergní aktivitou, zejména efedrin v dávce 15-30 mg intravenózně. Je třeba mít na paměti, že použití lokálních anestetických roztoků obsahujících adrenalin zcela vylučuje inhalaci fluorotanu během anestezie, protože to způsobuje senzibilizaci myokardu na katecholaminy s následným rozvojem těžké arytmie.

Srdeční zástava způsobená předávkováním lokálními anestetiky vyžaduje dlouhodobá a intenzivní resuscitační opatření, často neúspěšná. To diktuje nutnost dodržovat preventivní opatření a nezanedbávat veškerá opatření k prevenci intoxikace. Intenzivní terapie by měla být zahájena v nejranějších stádiích jejího vývoje.

Interakce

V kontextu lokální anestezie prováděné lidokainem existuje vždy riziko absolutního nebo relativního předávkování lékem v případě pokusů o použití lidokainu k léčbě ventrikulárních extrasystol, což může vést k rozvoji systémové toxicity.

Přehodnocení potřeby vysazení beta-blokátorů diktuje nutnost opatrného používání lokálních anestetik u regionálních blokád kvůli riziku vzniku hrozivé bradykardie, která může být maskována účinky regionální sympatické blokády. Obdobně je riziko bradykardie a hypotenze přítomno i při použití léků s alfa-adrenolytickou aktivitou (droperidol) u regionálních blokád.

Vazokonstriktory

Použití vazopresorů v regionálních blokádách má nejméně dva nezávislé aspekty. Obecně se uznává, že vazokonstriktory mohou zesílit účinky a zvýšit bezpečnost regionální blokády zpomalením absorpce lokálních anestetik v injekční zóně. To platí jak pro centrální (segmentální), tak pro periferní nervové blokády. V poslední době se velký význam přikládá mechanismu přímého adrenomimetického účinku adrenalinu na adrenergní antinociceptivní systém želatinové hmoty míchy. Díky tomuto přímému účinku je zesílen hlavní farmakologický účinek lokálního anestetika. Tento mechanismus je důležitější u spinální než u epidurální anestezie. Zároveň by se vzhledem ke zvláštnostem krevního zásobení míchy nemělo zapomínat na nebezpečí jejího ischemického poškození se závažnými neurologickými následky v důsledku lokálního působení nadměrných koncentrací adrenalinu na míšní tepny. Rozumným řešením v této situaci se jeví buď použití oficinálních roztoků obsahujících fixní dávku adrenalinu (5 mcg/ml), nebo odmítnutí jeho přidání do lokálního anestetika ex tempore. Druhý závěr je dán skutečností, že v klinické praxi je často povoleno hrubé dávkování adrenalinu v kapkách, což je zmíněno v domácích článcích, manuálech a někdy i v anotacích k lokálnímu anestetiku. Bezpečný postup pro přípravu takového roztoku zahrnuje ředění adrenalinu na koncentraci alespoň 1:200 000, což odpovídá přidání 0,1 ml 0,1% roztoku adrenalinu k 20 ml roztoku lokálního anestetika. Použití takové kombinace je zřejmě opodstatněno u techniky jednostupňové epidurální blokády, zatímco u prodloužené infuze anestetika, techniky poměrně oblíbené v porodnictví, se pravděpodobnost neurologických komplikací mnohonásobně zvyšuje. Při provádění periferních blokád je přípustné, zejména v zubní praxi, používat adrenalin v ředění 1:100 000.

Lokální anestetika esterové skupiny se hydrolyzují za vzniku kyseliny para-aminobenzoové, která je antagonistou farmakologického účinku sulfonamidů. Aminoestery mohou prodloužit účinek suxamethonia, protože jsou metabolizovány stejným enzymem. Anticholinesterázové léky zvyšují toxicitu běžných dávek prokainu a inhibují jeho hydrolýzu. Metabolismus novokainu je také snížen u pacientů s vrozenou patologií plazmatické cholinesterázy.

Upozornění

Toxickým reakcím se lze ve většině případů vyhnout dodržováním několika pravidel:

• Nezahajujte anestezii bez inhalace kyslíku pomocí masky;
• Vždy používejte pouze doporučené dávky;
• Před aplikací lokálního anestetika jehlou nebo katétrem vždy proveďte aspirační testy;
• Použijte testovací dávku roztoku obsahujícího adrenalin. Pokud se jehla nebo katétr nachází v lumen žíly, testovací dávka způsobí rychlé zvýšení srdeční frekvence 30–45 sekund po injekci. Tachykardie rychle odezní, ale v této situaci je nutné neustálé sledování EKG;
• pokud je nutné použít velké objemy léků nebo je podávat intravenózně (například intravenózní regionální anestezie), měly by se používat léky s minimální toxicitou a zajistit pomalé distribuce léku v těle;
• Vždy podávejte pomalu (ne rychleji než 10 ml/min) a udržujte verbální kontakt s pacientem, který může okamžitě hlásit minimální projevy toxické reakce.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]