Methotrexát: pokyny a použití

Methotrexát, antimetabolit, a příchozí skupinu, jehož struktura se podobá listovou (pteroilglyutaminovuyu) kyselina skládající se z pteridinu skupin spojených s p-aminobenzoové kyseliny, je spojena s zbytků kyseliny glutamové.

Methotrexát se liší od kyseliny listové substitucí aminoskupiny pro karboxylovou skupinu ve čtvrté pozici pteridinové molekuly a přidáním methylové skupiny B10 s polohami kyseliny 4-aminobenzoové.

[1], [2], [3], [4]

Kdy je zobrazen metotrexát?

Na základě výsledků analýzy kontrolovaných studií a jejich metaanalýzy, jakož i materiálů dlouhé, otevřené, kontrolované studie byly vyvozeny následující závěry.

1. Methotrexát je lék volby ("zlatý standard") pro séropozitivní aktivní reumatoidní artritidu.
2. Ve srovnání s ostatními DMB má nejlepší poměr účinnost / toxicita.
3. Přerušení léčby je nejčastěji spojováno s toxicitou léčiva, nikoliv s nedostatečným účinkem.
4. V počátečních stádiích (méně než 3 roky) těžké revmatoidní artritidy není monoterapie nižší než účinnost monoterapie s inhibitory TNF-a.
5. Methotrexát je hlavní léčivou látkou v kombinační terapii s BPVP.
6. Methotrexát v porovnání s jinými standardními přístupy je spojen se snížením rizika úmrtí u pacientů.

Existují také údaje potvrzující účinnost methotrexátu u jiných zánětlivých revmatických onemocnění.

Obecné charakteristiky

Při perorálním podání se methotrexát absorbuje v gastrointestinálním traktu v důsledku aktivního transportu a poté vstupuje do jater přes portální žílu. Lék v dávce 10-25 mg je absorbován v průměru o 25 až 100% - o 60-70% a jeho biologická dostupnost se pohybuje od 28 do 94%. Takové kolísání biologické dostupnosti methotrexátu pro orální podávání u různých pacientů je jedním z důvodů, které omezují užívání léku.

Maximální koncentrace léčiva v krvi se zaznamená po 2-4 hodinách. Jestliže je metotrexát spolu s jídlem zpomaluje, aby se dosáhlo maximální koncentrace asi 30 minut, ale míra absorpce a biologické dostupnosti se nemění, takže pacienti mohou dostávat methotrexát během jídla. Lék se váže na albumin (50%) a soutěží s jinými léky pro vazebná místa s touto molekulou.

Metotrexát se vylučuje z těla hlavně ledvinami (80%) glomerulární filtrací a tubulární sekrecí a v menší míře žlučovým systémem (10-30%). T1 / 2 léku v krevní plazmě je 2-6 hodin. Vývoj renálního selhání vede ke zpomalení vylučování léčiva a zvyšuje jeho toxicitu; pokud je clearance kreatininu menší než 50 ml / min, měla by být dávka methotrexatu snížena nejméně o 50%.

I přes poměrně rychlou eliminaci z krve se metotrexátové metabolity detekují intracelulárně po dobu 7 dní nebo více po jednorázové dávce léku. U pacientů s revmatoidní artritidou se metotrexát intenzivně akumuluje v synoviálním tkáni kloubů. V tomto případě metotrexát nemá významný toxický účinek na chondrocyty in vitro a in vivo.

Jak působí metotrexat?

Terapeutická účinnost a toxické účinky vznikající v procesu zpracování, především díky vlastnostem antifolátového léku. U lidí, kyselina listová je štěpen pomocí enzymu dihydrofolátreduktázy tvořit metabolicky aktivní produktu dihydrofolátreduktázy a tetrahydrolistové se podílí na konverzi homocysteinu na methionin, purinů a tvorba thymidylát potřebných pro syntézu DNA. Jedním z hlavních farmakologických účinků methotrexatu - inaktivace digidrofodatreduktazy. Kromě toho, se buňka vystavena methotrexátu za vzniku poliglyutamilirovaniyu metabolity. Což silně ovlivňuje biologickou aktivitu léčiva. Tyto metabolity, na rozdíl od nativního methotrexát, a vykonávají inhibiční účinek nejen na dihydrofolát reduktázu, ale také na jiných folatzavisimye enzymy, včetně thymidylátsyntázy, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu kol.

Předpokládá se, že úplná inhibice digidrofodatreduktazy, což vede ke snížení syntézy DNA, se vyskytuje hlavně v jmenování ultravysokých dávky methotrexátu (100-1000 mg / m2) a je základem působení antiproliferativní léčiva, což má velký význam při léčbě pacientů s rakovinou. Když je methotrexát používá v nízkých dávkách, jsou farmakologické účinky léku jsou spojeny s působením jeho glyutaminirovannyh metabolitů, které inhibují aktivitu 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida, která vede k nadměrné hromadění adenosinu. Purinové nukleosidové adenosin generována po intracelulárním štěpením adenosin trifosfátu, má schopnost inhibovat agregaci krevních destiček a modulují imunitní a zánětlivé reakce.

Některé farmakologické účinky metotrexátu může být ve vztahu k jeho účinku na syntézu polyaminů požadovanou délku proliferace buněk a syntézu bílkovin a podílí na imunitní odpovědi zprostředkované buňkami.

Methotrexát má protizánětlivý a imunomodulační účinek, tyto účinky jsou založeny na následujících mechanismech:

• indukci apoptózy rychle proliferujících buněk a zejména aktivovaných T-lymfocytů, fibroblastů a synoviocytů;
• inhibice syntézy prozánětlivých cytokinů IL-1 a TNF-a:
• zvýšená syntéza protizánětlivých cytokinů IL-4 a IL-10;
• inhibice aktivity matricové metaloproteinázy.

Methotrexat: Co pacient potřebuje vědět?

• přesvědčte je, aby se vyvarovali konzumace alkoholu (silné nápoje, víno a pivo): zvyšuje se riziko poškození jater; nadměrný příjem kofeinu: účinnost léčby, sníží se nekontrolovaný příjem NSAID;
• informování mužů a žen v reprodukčním věku o potřebě antikoncepce;
• k diskusi o potenciálních lékových interakcích, zejména o použití salicylátů a nesteroidních protizánětlivých léků.
• okamžitě přesvědčte, aby přestali užívat methotrexát, pokud se vyskytnou známky infekce, kašel, dušnost, krvácení;
• věnovat zvláštní pozornost tomu, že metotrexát se užívá jednou týdně a denní příjem léku může vést k smrtelným komplikacím;
• věnovat pozornost potřebě pečlivého dynamického pozorování;
• informujte o nejčastějších vedlejších účincích léčby a poskytněte doporučení ke snížení jejich rizika a závažnosti.

Dávkování

Methotrexat je předepsán jednou týdně (perorálně nebo parenterálně), častější příjem léčiva je spojen s vývojem akutních a chronických toxických reakcí.

Droga je frakcionovaná s 12hodinovým intervalem, ráno a večer. Počáteční dávka je 7,5 mg / týden a u starších pacientů s dysfunkcí ledvin 5 mg / týden. Účinnost a toxicita se hodnotí přibližně po 4 týdnech; s normální snášenlivostí se dávka methotrexátu zvyšuje o 2,5-5 mg za týden.

Klinická účinnost methotrexátu závisí na dávce v rozmezí 7,5 až 25 mg / týden. Užívání léku v dávce vyšší než 25 - 30 mg / týden není vhodné (zvýšení účinku není prokázáno).

Není-li účinek při perorálním podání nebo při výskytu toxických reakcí z trávicího traktu, je nutné přejít na parenterální podání (intramuskulárně nebo subkutánně). Absence účinku perorálního methotrexátu může být spojena s nízkou absorpcí v gastrointestinálním traktu.

Podle platných norem, methotrexat u revmatoidní artritidy, musí nutně být v kombinaci s kyselinou listovou snižuje riziko nežádoucích účinků jícnu, zažívacího traktu a játrech (5-10 mg / týden po methotrexátu.); cytopenie a hladiny homocysteinu.

V případě předávkování metotrexátem nebo vývoje akutních hematologických nežádoucích účinků se doporučuje dvě až osm dávek kyseliny listové (15 mg každých 6 hodin) v závislosti na dávce methotrexátu.

[5], [6], [7], [8],

Kdy je metotrexát kontraindikován?

Absolutní kontraindikace:

• onemocnění jater;
• těžké infekce;
• těhotenství;
• těžké poškození plic;
• těžké selhání ledvin (clearance kreatininu <50 ml / min);
• pancytopenie;
• zhoubné novotvary;
• nadměrná konzumace alkoholu;
• Rentgenová terapie.

Relativní kontraindikace:

• obezita;
• diabetes mellitus;
• mírná renální nedostatečnost;
• cytopenie;
• zhoubné novotvary;
• žaludeční vřed a duodenální vřed;
• antikoagulační léčba;
• infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
• mírná konzumace alkoholu;
• použití jiných hepatotoxických léků.

Před podáním methotrexátu a během léčby je nutné k pravidelnému klinickému vyšetření pacienta sledovat jeho stav.

Údaje o riziku pooperačních komplikací u pacientů užívajících methotrexát jsou protichůdné. U některých někteří metotrexát nezvyšuje riziko vývoje včasných pooperačních infekcí nebo jiných komplikací během sledovaného roku. U pacientů užívajících methotrexát je zaznamenán pokles frekvence exacerbace revmatoidní artritidy v pooperačním období.

Indikace pro zrušení methotrexát před operací: pokročilý věk, selhání ledvin, nekontrolovaný diabetes, těžké jaterní a plicní, recepce glukokortikosteroidy> 10 mg / den.

Nežádoucí účinky

Methotrexát může způsobit vznik různých nežádoucích účinků. Obvykle jsou rozděleny do tří hlavních kategorií:

1. Účinky spojené s deficitem folátu (stomatitida, hematopoetická suprese), které lze upravit při jmenování kyseliny listové nebo kyseliny folinové.
2. "Idiosynkratické" nebo alergické reakce (pneumonitida), někdy zakotvené po přerušení léčby.
3. Reakce spojené s akumulací metabolitů polyglutaminátu (poškození jater).

Je třeba zdůraznit, že mnoho vedlejších účinků může být způsobeno nesprávným příjmem léku kvůli chybám pacientů, lékárníků nebo lékařů.

Mezi rizikové faktory vývoje nežádoucích účinků patří:

• hyperglykémie;
• zvýšení indexu tělesné hmotnosti;
• absence léčby kyselinou listovou (vede ke zvýšení hladiny jaterních transamináz);
• snížení hladiny albuminu (vede k trombocytopenii);
• konzumace alkoholu;
• vysoká kumulativní dávka a dlouhodobé užívání methotrexátu (vede k poškození jater);
• porucha funkce ledvin;
• přítomnost extraartikulárních příznaků (hematologické poruchy).

Pro snížení závažnosti nežádoucích účinků metotrexátu se doporučuje:

• použití v kombinaci s ní, krátkodobé NSAID;
• vyhnout se jmenování kyseliny acetylsalicylové (a pokud možno diklofenaku);
• v den užívání methotrexátu, nahradit NSAIDs glukokortikosteroidy v nízkých dávkách;
• užívejte metotrexát večer;
• snížit dávku NSAID před a / nebo po podání methotrexátu;
• přechod na jiný NSAID;
• přechod na parenterální podávání methotrexátu;
• předepisovat antiemetické léky;
• Vylučte užívání alkoholu (zvyšuje toxicitu methotrexátu) a látek nebo potravin obsahujících kofein (snižuje účinnost methotrexátu).

Methotrexat by neměl být podáván pacientům s renální insuficiencí, ani pacientům s podezřením na závažné poškození plic.

Doporučení pro lékaře týkající se výcviku pacientů užívajících methotrexát.