Methotrexát: pokyny a použití

Methotrexát, člen skupiny antimetabolitů, je strukturálně podobný kyselině listové (pteroylglutamové) a sestává z pteridinových skupin vázaných na kyselinu para-aminobenzoovou, která je vázána na zbytky kyseliny glutamové.

Methotrexát se liší od kyseliny listové nahrazením aminoskupiny karboxylovou skupinou ve čtvrté pozici molekuly pteridinu a přidáním methylové skupiny v pozici 10 kyseliny 4-aminobenzoové.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kdy je methotrexát indikován?

Na základě výsledků analýzy kontrolovaných studií a jejich metaanalýzy, jakož i materiálů dlouhodobých otevřených kontrolovaných studií léku, byly učiněny následující závěry.

1. Methotrexát je lékem volby („zlatý standard“) pro séropozitivní aktivní revmatoidní artritidu.
2. Ve srovnání s jinými DMARD má nejlepší poměr účinnosti a toxicity.
3. K ukončení léčby dochází nejčastěji kvůli toxicitě léku, nikoli kvůli nedostatku účinku.
4. V raných stádiích (trvání kratší než 3 roky) těžké revmatoidní artritidy není monoterapie účinnější než monoterapie inhibitory TNF-a.
5. Methotrexát je hlavním lékem v kombinované terapii s DMARD.
6. Methotrexát je spojen se sníženým rizikem úmrtnosti u pacientů ve srovnání s jinými standardními přístupy.

Existují také důkazy podporující účinnost methotrexátu u dalších zánětlivých revmatologických onemocnění.

Obecné charakteristiky

Při perorálním podání se methotrexát vstřebává v gastrointestinálním traktu aktivním transportem a poté se dostává do jater portální žílou. Léčivo v dávce 10-25 mg se vstřebává z 25-100 %, v průměru o 60-70 %, a jeho biologická dostupnost se pohybuje od 28 do 94 %. Tyto rozdíly v biologické dostupnosti methotrexátu při perorálním podání u různých pacientů jsou jedním z důvodů, které omezují užívání léku.

Maximální koncentrace léčiva v krvi je pozorována po 2–4 hodinách. Pokud se methotrexát užívá s jídlem, dosažení maximální koncentrace se zpozdí přibližně o 30 minut, ale úroveň jeho absorpce a biologická dostupnost se nemění, takže pacienti mohou methotrexát užívat během jídla. Léčivo se váže na albumin (50 %) a soutěží s jinými léky o vazebná místa s touto molekulou.

Methotrexát se z těla vylučuje převážně ledvinami (80 %) glomerulární filtrací a tubulární sekrecí a v menší míře žlučovými cestami (10–30 %). T1/2 léku v krevní plazmě je 2–6 hodin. Rozvoj selhání ledvin vede ke zpomalení vylučování léku a zvyšuje jeho toxicitu; při clearance kreatininu nižší než 50 ml/min by měla být dávka methotrexátu snížena alespoň o 50 %.

Přestože je methotrexát poměrně rychlý, jeho metabolity se po jednorázové dávce léku nacházejí intracelulárně po dobu 7 a více dnů. U pacientů s revmatoidní artritidou se methotrexát intenzivně hromadí v synoviální tkáni kloubů. Zároveň methotrexát nemá významný toxický účinek na chondrocyty in vitro ani in vivo.

Jak methotrexát funguje?

Terapeutická účinnost a toxické reakce, které se vyskytují během léčby, jsou z velké části způsobeny antifolátovými vlastnostmi léku. V lidském těle je kyselina listová štěpena enzymem dihydrofolátreduktázou za vzniku metabolicky aktivních produktů kyseliny dihydrofolátové a tetrahydrolistové, které se podílejí na přeměně homocysteinu na methionin, tvorbě purinů a thymidylátu, které jsou nezbytné pro syntézu DNA. Jedním z hlavních farmakologických účinků methotrexátu je inaktivace dihydrofolátreduktázy. Methotrexát navíc v buňce podléhá polyglutamylaci za vzniku metabolitů, které výrazně ovlivňují biologickou aktivitu léku. Tyto metabolity, na rozdíl od nativního methotrexátu, mají inhibiční účinek nejen na dihydrofolátreduktázu, ale také na další folát-dependentní enzymy, včetně thymidylátsyntetázy, 5-aminoimidazol-4-karboxamidoribonukleotidu, transamylázy atd.

Předpokládá se, že k úplné inhibici dihydrofodátreduktázy, vedoucí ke snížení syntézy DNA, dochází zejména při podávání ultravysokých dávek methotrexátu (100-1000 mg/m2) a je základem antiproliferativního účinku léku, který je důležitý při léčbě pacientů s rakovinou. Pokud se methotrexát používá v nízkých dávkách, farmakologické účinky léku jsou spojeny s působením jeho glutaminovaných metabolitů, které inhibují aktivitu 5-aminoimidazol-4-karboxamidoribonukleotidu, což vede k nadměrné akumulaci adenosinu. Purinový nukleosid adenosin, vzniklý po intracelulárním štěpení adenosintrifosfátu, má schopnost potlačovat agregaci krevních destiček a modulovat imunitní a zánětlivé reakce.

Některé farmakologické účinky methotrexátu mohou souviset s jeho vlivem na syntézu polyaminů, které jsou nezbytné pro buněčnou proliferaci a syntézu proteinů a podílejí se na buněčně zprostředkovaných imunitních odpovědích.

Methotrexát má protizánětlivé a imunomodulační účinky, základem těchto účinků jsou následující mechanismy:

• indukce apoptózy rychle proliferujících buněk, a zejména aktivovaných T-lymfocytů, fibroblastů a synoviocytů;
• inhibice syntézy prozánětlivých cytokinů IL-1 a TNF-a:
• zvýšená syntéza protizánětlivých cytokinů IL-4 a IL-10;
• potlačení aktivity matrixové metaloproteinázy.

Methotrexát: Co by měl pacient vědět?

• přesvědčit je, aby se vyhýbali alkoholu (lihovinám, vínu a pivu): zvyšuje se riziko poškození jater; nadměrný příjem kofeinu: snižuje se účinnost léčby; nekontrolované užívání NSAID;
• informovat muže a ženy v reprodukčním věku o potřebě antikoncepce;
• prodiskutujte možné lékové interakce, zejména se salicyláty a volně prodejnými NSAID.
• přesvědčte pacienta, aby okamžitě přestal užívat methotrexát, pokud se objeví příznaky infekce, kašel, dušnost nebo krvácení;
• věnujte zvláštní pozornost skutečnosti, že methotrexát se užívá jednou týdně a každodenní užívání léku může vést k fatálním komplikacím;
• upozornit na potřebu pečlivého dynamického monitorování;
• popsat nejčastější nežádoucí účinky léčby a poskytnout doporučení ke snížení jejich rizika a závažnosti.

Dávkování

Methotrexát se předepisuje jednou týdně (perorálně nebo parenterálně); častější užívání léku je spojeno s rozvojem akutních a chronických toxických reakcí.

Lék se užívá frakční dávkou, s 12hodinovým intervalem, ráno a večer. Počáteční dávka je 7,5 mg/týden a u starších osob a osob s poruchou funkce ledvin 5 mg/týden. Účinnost a toxicita se hodnotí přibližně po 4 týdnech; při normální toleranci se dávka methotrexátu zvyšuje o 2,5–5 mg týdně.

Klinická účinnost methotrexátu závisí na dávce v rozmezí od 7,5 do 25 mg/týden. Užívání léku v dávce vyšší než 25-30 mg/týden se nedoporučuje (zvýšení účinku nebylo prokázáno).

Pokud se po perorálním podání nedostaví žádný účinek nebo se objeví toxické reakce z gastrointestinálního traktu, je třeba použít parenterální podání (intramuskulární nebo subkutánní). Absence účinku při perorálním podání methotrexátu může být způsobena nízkou absorpcí v gastrointestinálním traktu.

Podle moderních standardů musí být methotrexát u revmatoidní artritidy kombinován s kyselinou listovou (5-10 mg/týden po užívání methotrexátu), což snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků z jícnu, gastrointestinálního traktu a jater; cytopenie a hladina homocysteinu.

V případě předávkování methotrexátem nebo rozvoje akutních hematologických nežádoucích účinků se doporučuje užít dvě až osm dávek kyseliny listové (15 mg každých 6 hodin) v závislosti na dávce methotrexátu.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kdy je methotrexát kontraindikován?

Absolutní kontraindikace:

• onemocnění jater;
• závažné infekce;
• těhotenství;
• těžké poškození plic;
• těžké selhání ledvin (clearance kreatininu
• pancytopenie;
• maligní novotvary;
• nadměrná konzumace alkoholu;
• Rentgenová terapie.

Relativní kontraindikace:

• obezita;
• cukrovka (diabetes mellitus);
• středně těžké selhání ledvin;
• cytopenie;
• maligní novotvary;
• žaludeční vřed a dvanáctníkový vřed;
• antikoagulační terapie;
• infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
• mírná konzumace alkoholu;
• užívání jiných hepatotoxických léků.

Před předepsáním methotrexátu a v průběhu léčby je nutné pravidelné klinické vyšetření pacienta ke sledování jeho stavu.

Údaje o riziku pooperačních komplikací u pacientů užívajících methotrexát jsou protichůdné. Podle některých z nich methotrexát nezvyšuje riziko časných pooperačních infekcí ani jiných komplikací během roku sledování. U pacientů užívajících methotrexát je zaznamenán pokles frekvence exacerbací revmatoidní artritidy v pooperačním období.

Indikace pro vysazení methotrexátu před operací: vysoký věk, selhání ledvin, nekontrolovaný diabetes mellitus, těžké poškození jater a plic, užívání glukokortikosteroidů >10 mg/den.

Nežádoucí účinky

Methotrexát může způsobit rozvoj různých nežádoucích účinků. Ty se obvykle dělí do tří hlavních kategorií:

1. Účinky spojené s nedostatkem folátu (stomatitida, potlačení hematopoézy), které lze korigovat předepsáním kyseliny listové nebo folinové.
2. „Idiosynkratické“ nebo alergické reakce (pneumonitida), někdy zmírněné přerušením léčby.
3. Reakce spojené s akumulací polyglutaminovaných metabolitů (poškození jater).

Je třeba zdůraznit, že mnoho nežádoucích účinků může být způsobeno nesprávným užíváním léku v důsledku chyb pacientů, lékárníků nebo lékařů.

Mezi rizikové faktory pro rozvoj nežádoucích účinků patří:

• hyperglykémie;
• zvýšení indexu tělesné hmotnosti;
• nedostatek kyseliny listové v terapii (vede ke zvýšení hladiny jaterních transamináz);
• snížené hladiny albuminu (vedou k trombocytopenii);
• konzumace alkoholu;
• vysoká kumulativní dávka a dlouhodobé užívání methotrexátu (vede k poškození jater);
• dysfunkce ledvin;
• přítomnost extraartikulárních symptomů (hematologické poruchy).

Pro snížení závažnosti nežádoucích účinků methotrexátu se doporučuje:

• používejte krátkodobě působící NSAID v kombinované terapii s ním;
• vyhněte se předepisování kyseliny acetylsalicylové (a pokud možno diklofenaku);
• v den užívání methotrexátu nahraďte NSAID nízkými dávkami glukokortikosteroidů;
• užívejte methotrexát večer;
• snižte dávku NSAID před a/nebo po užívání methotrexátu;
• přejděte na jiné NSAID;
• přejít na parenterální podávání methotrexátu;
• předepsat antiemetika;
• Vyhněte se pití alkoholu (zvyšuje toxicitu methotrexátu) a látek nebo potravin obsahujících kofein (snižuje účinnost methotrexátu).

Methotrexát by neměl být podáván pacientům s poruchou funkce ledvin nebo pacientům s podezřením na závažné onemocnění plic.

Doporučení pro lékaře ohledně edukace pacientů užívajících methotrexát.