Léky používané pro mrtvici

TPA (rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu, aktivace, altepláza)

Dávka pro intravenózní podání je 0,9 mg / kg (ne více než 90 mg)

Aspirin

Předepisuje se v dávce 325 mg / den ve formě tablety v plášti, který se rozpouští ve střevě. Dávka se sníží na 75 mg / den s výskytem závažného gastrointestinálního nepohodlí

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Tiklopidin (tiklid)

Obvyklá dávka 250 mg se podává perorálně dvakrát denně s jídlem. Klinický krevní test s počítáním počtu krevních destiček a určením vzorce leukocytů se provádí před zahájením léčby, pak každé 2 týdny, první tři měsíce léčby. Další krevní vyšetření se provádí podle klinických indikací

Klopidogryeli (plavikye)

Přiřaďte dávku 75 mg jednou denně

[9], [10], [11]

Aspirin / dipyridamol se zpožděným uvolňováním (apreioks)

1 tobolka obsahuje 25 mg aspirinu a 200 mg dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním. Přiřaďte 1 kapsli 2krát denně

[12]

Heparin

Intravenózní podávání heparinu v plné dávce se provádí pod kontrolou částečného tromboplastinového času (na pozadí léčby by měl být tento parametr zvýšen dvakrát v porovnání s kontrolou). Nejlepší kontrola úrovně antikoagulace je zajištěna konstantní infuzí heparinu pomocí infuzního čerpadla rychlostí 1000 jednotek za hodinu.

U pacientů bez vyvinutého mozkového infarktu je heparin podáván s bolusem v dávce 2500 až 5000 jednotek, aby se dosáhl rychlejšího účinku. Čas částečného tromboplastinu by měl být měřen každých 4 hodiny, dokud se indikátor stabilizuje. V souvislosti s rizikem intrakraniálních hemoragických komplikací u pacientů s infarktem začíná infuze bez počátečního bolusu. Riziko hemoragických komplikací je nejvyšší po podání bolusu. Vzhledem k tomu, že po intravenózním podání léku dochází k rychlejšímu antikoagulačnímu účinku, měla by být léčba pečlivě sledována a maximalizována tak, aby se individualizovala, aby se minimalizovalo riziko hemoragických komplikací. Při absenci terapeutického účinku by měla být rychlost infuze zvýšena na 1200 jednotek za hodinu během prvních 4 hodin

Warfarin (coumadin)

Léčba je prováděna pod kontrolou Mezinárodního normalizovaného poměru (MHO), což je kalibrovaný analog protrombinového času. U pacientů s vysokým rizikem cévní mozkové příhody (např. S umělou srdeční chlopní nebo opakující se systémovou embolií) je MHO upraven na vyšší úroveň (3-5). U všech ostatních pacientů se MHO udržuje na nižší úrovni (2-3).

Léčba začíná dávkou 5 mg / den, která se udržuje, dokud MHO nezačne růst. MHO by mělo být denně sledováno, dokud se stabilizuje, a poté jednou týdně a nakonec měsíčně. Pokaždé, aby se dosáhlo požadované hodnoty MHO, dávka se změní o malé množství

Warfarin je v těhotenství kontraindikován, protože může vyvolat mnohočetné anomálie vývoje plodu a mrtvého porodu. Vzhledem k tomu, že heparin nepřekročí placentární bariéru, v případech, kdy je antikoagulační léčba absolutně nezbytná během těhotenství, měla by být mu dána přednost.

Při předepisování warfarinu pacientovi, který je náchylný k krvácení, je třeba věnovat mimořádnou opatrnost.

Při prodloužené léčbě warfarinem je důležité zvážit možnost interakce s jinými léky: účinnost warfarinu se může zvýšit nebo snížit pod vlivem určitých léků. Například řada léků může ovlivnit metabolismus warfarinu nebo faktorů srážlivosti. Vzhledem k tomu, že takový účinek je dočasný, při současném podávání jiných léků může být nutné opakovaně korigovat dávku warfarinu.

Lékové interakce mohou vést k život ohrožujícím podmínkám, takže pacient by měl informovat lékaře o všech nových lécích, které začne užívat. Alkohol a non-léky může také komunikovat s warfarinem, zejména výrobky, které obsahují významná množství vitaminů K a monitorování E. Laboratory třeba posílit tak dlouho, jako účinek nového léku však není známa, a parametry srážlivosti krve stabilizovaly.

Perspektivy léčby antiagregačními látkami a warfarinem

Přestože aspirin snižuje pravděpodobnost mozkové příhody u pacientů, kteří měli předchozí mrtvici nebo TIA, u mnoha pacientů, navzdory léčbě, opakované mrtvice se opakují. Nízkonákladový a příznivý profil nežádoucích účinků činí aspirin jako lék pro dlouhodobou léčbu pacientů s vysokým rizikem mrtvice. Pacienti, kteří netolerují aspirin, mohou být léčeni ticlopidinem nebo klopidogrelem. Při špatné snášenlivosti standardních dávek aspirinu může být použita kombinace malých dávek aspirinu a dipyridamolu s pomalým uvolňováním. Klopidogrel a kombinace aspirinu a dipyridamolu mají výhodu v porovnání s tiklopidinem kvůli příznivějšímu profilu vedlejších účinků.

V případě, že na pozadí léčby aspirinem jsou opakované ischemické mrtvice nebo TIA, v praxi často dochází k léčbě warfarinem. Tato praxe je však založena na chybném názoru, že aspirin musí nutně zabránit mrtvici. Vzhledem k tomu, že někteří pacienti jsou rezistentní vůči aspirinu, je vhodnější je převést na klopidogrel nebo tiklopidin, spíše než na warfarin.

Bez ochrany

V současné době neexistují žádné neuroprotektivní léky, jejichž účinnost by byla v případě mrtvice přesvědčivě prokázána. Přestože v experimentu mnohé léky prokázaly významný neuroprotektivní účinek, dosud nebyly prokázány v klinických studiích.

Při srdeční ischémii existují dobře vyvinuté strategie, které současně obnovují perfuzi a chrání myokard před poškozením způsobeným nedostatečným zásobováním energií. Metody neuroprotekce jsou také zaměřeny na zvýšení odolnosti mozkových buněk k ischemii a obnovení jejich funkce po obnovení krevního zásobování. Ochranná léčba srdeční ischémie snižuje zátěž srdce. Energetické potřeby myokardu klesají se jmenováním fondů, které snižují pre- a postnagruzku. Taková léčba přispívá k tomu, že funkce srdce trvá déle a umožňuje oddálit vývoj energetické insuficience a poškození buněk. Lze předpokládat, že v případě cerebrální ischemie je snížení energetické náročnosti také schopné chránit buňky před ischemií a usnadňovat jejich zotavení.

Díky vytvoření modelu cerebrální ischémie na tkáňové kultuře bylo možné stanovit faktory určující citlivost neuronů. Je zajímavé, že tyto faktory jsou podobné těm, které jsou důležité pro citlivost srdečního svalu.

Odolnost proti poškození je určena schopností zachovat a obnovit buněčnou homeostázu. Hlavním úkolem buněk je udržování iontových gradientů a oxidace buněčného "paliva" za účelem generování energie. Předpokládá se, že receptor NMDA hraje klíčovou roli ve vývoji ischémie, protože iontový kanál obsažený v něm prochází masivním iontovým proudem přes otevřený proud. Kromě toho, jak je znázorněno na obrázku, tento kanál je propustný pro sodík i vápník. Energie produkovaná mitochondrií ve formě ATP je spotřebována Na ⁺ / K ⁺ ATPázou, která vylučuje sodíkové ionty z buňky. Mitochondrie provádí funkci vyrovnávacího roztoku s ohledem na ionty vápníku, které mohou ovlivnit energetický stav buňky. Tento údaj neodráží mnoho potenciálně důležitých interakcí mezi sodíkem, vápníkem, druhými mediátory a procesy zásobování energií.

Komplexní struktura receptoru NMDA je prezentována ve formě tří očíslovaných úseků. Část 1 je vazebná zóna s ligandem-excitačním neurotransmiterním glutamátem. Toto místo může být blokováno kompetitivními antagonisty receptoru, například APV nebo CPR. Místo 2 je vazebná zóna uvnitř iontového kanálu. Pokud je tato oblast zablokována nekonkurenčním antagonistou, například MK-801 nebo cestátem, pohyb iontů kanálem přeruší. Část 3 je komplex modulátorových míst, včetně vazebného místa s glycinem a polyaminy. Rovněž je popsána oblast citlivá na oxidaci a redukci. Všechny tři tyto oblasti mohou být cílem neuroprotektivních činidel, což je gradient koncentrace řady iontů. Zdá se, že porušování gradientu vápníku je nejdůležitějším faktorem, který způsobuje poškození buňky. Podmínkou zachování integrity buněčných struktur je také přísná kontrola průběhu oxidačních procesů. Porucha oxidační-redukční homeostázy s rozvojem oxidativního stresu je nejdůležitějším faktorem poškození buněk. Předpokládá se, že oxidační stres je nejvýraznější během reperfuzie, ale buněčná homeostáza je také narušena samotnou ischémií. Volné radikály, jejichž zvýšení hladiny je charakteristické pro oxidační stres, vznikají nejen v procesu mitochondriálních oxidačních reakcí, ale také jako vedlejší produkt intracelulárních signalizačních procesů. Takže udržení homeostázy vápníku a opatření k omezení produkce volných radikálů mohou oslabit poškození buněk v ischemii mozku.

Sloučeniny a NMDA receptory.

Jedním z nejdůležitějších faktorů poškození neuronů jsou excitační aminokyseliny, z nichž je nejdůležitější glugamát (glutamát). Excitační účinek je také poskytován jinými endogenními sloučeninami, včetně kyseliny asparagové (aspartát), kyseliny N-acetyl-aspartyl-glutamové a kyseliny chinolinu.

Farmakologické a biochemické studie identifikovaly čtyři hlavní skupiny receptorů excitačních aminokyselin. Tři z nich jsou ionotropní receptory, což jsou iontové kanály, jejichž stav je modulován interakcí receptoru s ligandem. Čtvrtým typem je metabotropní receptor, který je pomocí systému G-proteinů spojen se systémem druhého mediátoru.

Ze tří ionotropních receptorů byla značně studována rodina receptorů NMDA (N-methyl-D-aspartát). Tento typ receptoru může hrát klíčovou roli při poškození neuronů, protože jeho iontový kanál je propustný pro sodík i vápník. Vzhledem k tomu, že vápník hraje vedoucí úlohu ve vývoji buněčného poškození, není překvapující, že blokáda receptorů NMDA má neuroprotektivní účinek v experimentálním modelu cerebrální ischemie u laboratorních zvířat. Ačkoli existují důkazy o tom, že blokáda excitačních aminokyselin a dalších ionotropní receptory by mohly mít ochranný účinek v tkáňové kultuře a zvířecích modelech mozkové příhody, pouze antagonistů NMDA receptory jsou v současné době prochází rozsáhlých klinických studiích. Vzhledem k významné úloze excitačních aminokyselin ve fungování mozku lze předpokládat, že léky blokující receptory těchto látek budou mít četné a možná i velmi závažné vedlejší účinky. Preklinické a klinické studie ukazují, že i když tyto fondy mají negativní vliv na kognitivní funkce a způsobit útlum, obecně jsou relativně bezpečné - snad kvůli tomu, že mimo centrální nervový systém receptory excitačních aminokyselin jsou velmi málo.

V případě srdečního svalu ke zvýšení odolnosti myocytů proti poškození stačí snížit pracovní zatížení. Za tímto účelem lze přijmout velmi radikální opatření podobná těm, které se používají k ochraně srdce během transplantace. Tento přístup má však limit, protože zátěž by neměla být snížena na úroveň, na které by mohlo trpět funkce srdce. V mozku není nutné úplně zablokovat všechny vzrušující systémy a někoho zavolat, aby chránila neurony před ischemií. Cílem je samozřejmě, že neurony nesmí být nezranitelné vůči ischemii, ale spíše zvýšit jejich odolnost vůči negativním účinkům snížení perfúze způsobené okluzí tepny.

Bylo zjištěno velké množství důkazů o tkáňových kulturách a pokusných zvířatech, podle nichž antagonisté glutamátových receptorů zvyšují odolnost neuronů vůči ischemickému poškození. Počáteční studie na zvířatech byly založeny na vytvoření globální ischemie simulující srdeční zástavu. Současně byla perfúze po krátkou dobu (méně než 30 minut) snížena na velmi nízkou úroveň. V tomto případě je poškození omezeno na nejcitlivější části mozku a nejvíce viditelné v hipokampu. Zvláštností tohoto modelu je zpožděná povaha neuronálního poškození: hipokampální neurony během několika dnů po ischémii se objevují neporušené a později degenerují. Zpožděná povaha léze zanechává možnost záchrany neuronů po určitou dobu pomocí blokády receptorů glutamátu. Na tomto modelu bylo prokázáno, že při ischemii dochází k prudkému zvýšení hladiny extracelulárního glutamátu. Vysoká hladina glutamátu může hrát důležitou roli při iniciování poškození neuronů. Avšak jeho nepříznivý účinek může také ovlivnit dobu zotavení, jelikož antagonisté glutamátového receptoru poskytují ochranný účinek i když je podáván několik hodin po ischemické epizodě.

Model ohniskové ischémie, který vzniká zanesením jedné z cév, je vhodnější pro procesy vznikající při mrtvici. Antagonisté glutamátových receptorů se u tohoto modelu ukázali být účinnými.

Pravděpodobně, ischemické poškození neuronů v polostínu jsou rychle na pozadí nízké perfúze, metabolických a iontové stresu vyvolaného vystavením excitačních aminokyselin, což zlepšuje citlivost tkání na zhoršuje ischemii a energetický deficit. Opakovaná depolarizace neuronů zaznamenaná v oblasti penumbra a spojená s transportem iontů a změnami pH může přispět k poškození ischemické tkáně.

Důležité je určit délku období od nástupu příznaků, během nichž má smysl začít léčbu. Je známo, že trombolytická léčba by měla být provedena co nejdříve. V opačném případě se riziko hemoragických komplikací dramaticky zhoršuje, což znemožňuje všechny úspěchy reperfuze. Doba "terapeutického okna" pro neuroprotektivní léky však dosud nebyla stanovena. V experimentu závisí délka periody, během které je možné snížit poškození neuronů, na modelu a závažnosti ischémie, stejně jako na použitém neuroprotektivním činidle. V některých případech je léčivo účinné pouze tehdy, pokud je podáváno před začátkem ischémie. V jiných případech může být poškození sníženo, pokud je lék předepsán do 24 hodin po expozici ischémie. Klinická situace je složitější. Na rozdíl od standardních podmínek experimentálního modelu se u pacienta míra okluze nádoby může s časem lišit. Existuje také riziko rozšíření ischemické zóny během prvních dnů po mrtvici. Takže opožděná terapie může spíše chránit zóny, které budou v blízké budoucnosti vystaveny ischemii, než přispět k obnově již poškozených oblastí.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Neuroprotektivní činidla

Pokud zvážíme ochranu v souvislosti s metabolickým stresem, je zřejmé, proč takové různé látky mohou oslabit ischemické poškození buněk v tkáňových kulturách nebo u pokusných zvířat. V současné době se několik látek s předpokládaným neuroprotektivním účinkem podrobuje klinickým hodnocením, včetně fáze III.

Chereastat

CERESTAT je nekompetitivní antagonista NMDA receptoru. Léčba byla relativně nedávno testována ve studii fáze III, ale byla pozastavena. Hlavní vedlejší účinky spojené s blokádou NMDA receptorů byly ospalost a psychotomimetické účinky. Je třeba připomenout, že fencyklidin (psychoaktivní látka, která způsobuje zneužití) a ketamin (disociativní anestetikum) jsou také nekompetitivními antagonisty receptoru NMDA. Jedním z nejdůležitějších problémů spojených s vývojem antagonistů receptoru NMDA je stanovení dávky, která má neuroprotektivní účinek, ale ne psychotomimetický účinek.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Kerven (nalmefen)

Červená je antagonista opioidních receptorů, který již klinicky užívali k zablokování účinků opioidů. Antagonista opioidního receptoru má neuroprotektivní účinek na modely mrtvice u experimentálních zvířat, pravděpodobně kvůli své schopnosti inhibovat uvolňování glutamátu.

[27], [28]

Výpadek (lubeluzole)

Mechanismus účinku prosinění zůstává neznámé, přestože se ukazuje, že zhoršuje poškození tkáňového tkání zprostředkovanou aktivací glutamátových receptorů.

[29]

Cytikolin (cytidyl difosfhol)

Účinek citicolinu zřejmě není spojen s inhibicí glutamatergického přenosu. Citicolin je přírodní látka sloužící jako prekurzor při syntéze lipidů. Farmakokinetické studie ukazují, že po požití v procesu metabolismu se v podstatě rozkládá na dvě části - cytidin a cholin. U potkanů podává intravenózní citicolin změnu složení lipidů v mozku. V posledních klinických studiích k ověření neuroprotektivních vlastností léčiva byla léčivá podávaná nejpozději 24 hodin po nástupu příznaků neúčinná.

V nedávno provedených dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích také pacienti s mozkovou mrtvicí neprokázali neuroprotektivní aktivitu agonisty clonamiazolového receptoru GABA.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],