Léky používané při mrtvici

TAP (rekombinantní aktivátor tkáňového plazminogenu, aktiváza, altepláza)

Dávka pro intravenózní podání - 0,9 mg/kg (ne více než 90 mg)

Aspirin

Předepisuje se v dávce 325 mg/den ve formě tablety v potahu, která se rozpouští ve střevě. Dávka se snižuje na 75 mg/den, pokud se objeví závažné gastrointestinální potíže.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidin (Ticlid)

Obvyklá dávka je 250 mg, podávaná perorálně 2krát denně s jídlem. Klinický krevní test s počtem krevních destiček a bílých krvinek se provádí před zahájením léčby, poté každé 2 týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby. Následně se hematologické vyšetření provádí dle klinických indikací.

Klopidogrel (Plavice)

Předepisuje se perorálně v dávce 75 mg jednou denně

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspirin/dipyridamol s prodlouženým uvolňováním (apreiox)

1 kapsle léku obsahuje 25 mg aspirinu a 200 mg dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním. Předepisuje se 1 kapsle 2krát denně.

[ 12 ]

Heparin

Intravenózní podávání heparinu v plné dávce se provádí pod kontrolou parciálního tromboplastinového času (během léčby by měl být tento ukazatel dvakrát zvýšen oproti kontrole). Nejlepší kontrolu hladiny antikoagulace zajišťuje kontinuální infuze heparinu pomocí infuzní pumpy rychlostí 1000 jednotek za hodinu.

U pacientů bez prokázaného mozkového infarktu se heparin podává bolusově v dávce 2500 až 5000 jednotek pro dosažení rychlejšího účinku. Parciální tromboplastinový čas by měl být měřen každé 4 hodiny, dokud se indikátor nestabilizuje. Vzhledem k riziku intrakraniálních hemoragických komplikací u pacientů s infarkty se infuze zahajuje bez počátečního bolusu. Riziko hemoragických komplikací je největší bezprostředně po podání bolusu. Vzhledem k tomu, že antikoagulační účinek se po intravenózním podání léku dostaví rychle, měla by být terapie pečlivě monitorována a co nejvíce individualizována, aby se minimalizovalo riziko hemoragických komplikací. Při absenci terapeutického účinku v prvních 4 hodinách by měla být rychlost infuze zvýšena na 1200 jednotek za hodinu.

Warfarin (Coumadin)

Terapie se provádí pod kontrolou mezinárodního normalizovaného poměru (INR), což je kalibrovaný analog protrombinového času. U pacientů s vysokým rizikem cévní mozkové příhody (například při přítomnosti umělé srdeční chlopně nebo opakované systémové embolie) se INR zvyšuje na vyšší úroveň (3–5). U všech ostatních pacientů se INR udržuje na nižší úrovni (2–3).

Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den, která se udržuje, dokud se nezačne zvyšovat INR. INR by mělo být monitorováno denně, dokud se nestabilizuje, poté týdně a nakonec měsíčně. Pokaždé se dávka mírně upraví, aby se dosáhlo požadované hodnoty INR.

Warfarin je v těhotenství kontraindikován, protože může způsobit mnohočetné malformace plodu a narození mrtvého dítěte. Vzhledem k tomu, že heparin neprochází placentární bariérou, měl by být upřednostňován v případech, kdy je antikoagulační léčba během těhotenství nezbytně nutná.

Při předepisování warfarinu pacientům se sklonem ke krvácení je nutná mimořádná opatrnost.

Při dlouhodobém užívání warfarinu je důležité zvážit možnost interakcí s jinými léky: účinnost warfarinu může být některými léky zvýšena nebo snížena. Například řada léků může ovlivnit metabolismus warfarinu nebo faktorů srážení krve. Vzhledem k tomu, že tento účinek může být dočasný, může být při současném užívání jiných léků nutná opakovaná úprava dávky warfarinu.

Lékové interakce mohou vést k život ohrožujícím situacím, proto by měl pacient informovat lékaře o jakémkoli novém léku, který začne užívat. Alkohol a volně prodejné léky mohou také interagovat s warfarinem, zejména léky obsahující významné množství vitamínů K a E. Laboratorní sledování by mělo být zvýšeno, dokud nebude znám účinek nového léku a parametry srážlivosti krve se nestabilizují.

Perspektivy léčby antiagregačními látkami a warfarinem

Přestože aspirin snižuje riziko cévní mozkové příhody u pacientů, kteří v minulosti prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), mnoho pacientů má i přes léčbu opakované cévní mozkové příhody. Jeho nízká cena a příznivý profil vedlejších účinků činí z aspirinu lék volby pro dlouhodobou léčbu u pacientů s vysokým rizikem cévní mozkové příhody. Pacienti, kteří aspirin netolerují, mohou být léčeni tiklopidinem nebo klopidogrelem. Pokud standardní dávky aspirinu nejsou tolerovány, lze použít kombinaci nízké dávky aspirinu a dipyridamolu s prodlouženým uvolňováním. Klopidogrel a kombinace aspirinu a dipyridamolu mají oproti tiklopidinu výhody díky svému příznivějšímu profilu vedlejších účinků.

V případech, kdy se během léčby aspirinem objeví opakované ischemické cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA), se v praxi často používá warfarin. Tato praxe je však založena na mylné představě, že aspirin by měl nutně zabránit cévním mozkovým příhodám. Vzhledem k tomu, že někteří pacienti jsou na aspirin rezistentní, je vhodnější je převést na klopidogrel nebo tiklopidin spíše než na warfarin.

Neuroprotekce

V současné době neexistují žádné neuroprotektivní látky, jejichž účinnost u cévní mozkové příhody byla přesvědčivě prokázána. Ačkoli mnoho léků v experimentech prokázalo významný neuroprotektivní účinek, v klinických studiích to dosud nebylo prokázáno.

U srdeční ischemie existují dobře vyvinuté strategie, které současně obnovují perfuzi a chrání myokard před poškozením způsobeným nedostatečným zásobováním energií. Neuroprotektivní metody jsou také zaměřeny na zvýšení odolnosti mozkových buněk vůči ischemii a obnovení jejich funkce po obnovení krevního zásobení. Protektivní terapie u srdeční ischemie snižuje zátěž srdce. Energetické nároky myokardu se snižují předepisováním látek, které snižují pre- a afterload. Taková léčba pomáhá déle zachovat srdeční funkci a oddálit rozvoj energetické nedostatečnosti a poškození buněk. Lze předpokládat, že u mozkové ischemie může snížení energetických nároků také chránit buňky před ischemií a podpořit jejich regeneraci.

Vytvořením modelu tkáňové kultury mozkové ischemie bylo možné stanovit faktory, které určují neuronální citlivost. Je zajímavé, že tyto faktory jsou podobné těm, které jsou důležité pro citlivost srdečního svalu.

Odolnost vůči poškození je určena schopností udržovat a obnovovat buněčnou homeostázu. Hlavními funkcemi buněk je udržovat iontové gradienty a oxidovat buněčné „palivo“ za účelem získání energie. Předpokládá se, že NMDA receptor hraje klíčovou roli ve vývoji ischemie, protože iontový kanál, který obsahuje, umožňuje, když je otevřený, průchod masivního proudu iontů. Navíc, jak je znázorněno na obrázku, tento kanál je propustný pro sodík i vápník. Energie produkovaná mitochondriemi ve formě ATP je spotřebovávána Na ⁺ /K ⁺ ATPázou, která pumpuje ionty sodíku z buňky. Mitochondrie plní pufrovací funkci vůči iontem vápníku, což může ovlivnit energetický stav buňky. Obrázek neodráží mnoho potenciálně důležitých interakcí mezi sodíkem, vápníkem, systémy sekundárních poslů a procesy zásobování energií.

Komplexní struktura NMDA receptoru je reprezentována třemi číslovanými oblastmi. Oblast 1 je vazebným místem pro ligand, excitační neurotransmiter glutamát. Tato oblast může být blokována kompetitivními antagonisty receptoru, jako je APV nebo CPR. Oblast 2 je vazebným místem v iontovém kanálu. Pokud je tato oblast blokována nekompetitivními antagonisty, jako je MK-801 nebo cerestat, pohyb iontů kanálem se zastaví. Oblast 3 je komplex modulačních oblastí, včetně vazebného místa pro glycin a polyaminy. Byla také popsána oblast citlivá na oxidaci a redukci. Všechny tři tyto oblasti mohou být cílem neuroprotektivních látek. Koncentrační gradient řady iontů, narušení gradientu vápníku, se jeví jako nejdůležitější faktor způsobující poškození buněk. Přísná kontrola oxidačních procesů je také podmínkou pro zachování integrity buněčných struktur. Narušení redoxní homeostázy s rozvojem oxidačního stresu je nejdůležitějším faktorem poškození buněk. Předpokládá se, že oxidační stres je nejvýraznější během reperfúze, ale buněčná homeostáza je narušena i samotnou ischemií. Volné radikály, jejichž zvýšení hladiny je charakteristické pro oxidační stres, vznikají nejen v procesu mitochondriálních oxidačních reakcí, ale také jako vedlejší produkt intracelulárních signálních procesů. Udržování homeostázy vápníku a opatření k omezení produkce volných radikálů tedy mohou snížit poškození buněk při mozkové ischemii.

Eputamátové a NMDA receptory.

Jedním z nejdůležitějších faktorů poškození neuronů jsou excitační aminokyseliny, z nichž nejdůležitější je kyselina glutamová (glutamát). Excitační účinek mají i další endogenní sloučeniny, včetně kyseliny asparagové (aspartátu), kyseliny N-acetyl-aspartyl-glutamové a kyseliny chinolinové.

Farmakologické a biochemické studie identifikovaly čtyři hlavní rodiny receptorů excitačních aminokyselin. Tři z nich jsou ionotropní receptory, což jsou iontové kanály, jejichž stav je modulován interakcemi receptor-ligand. Čtvrtým typem jsou metabotropní receptory, které jsou spojeny se systémem druhého posla prostřednictvím G proteinu.

Ze tří ionotropních receptorů byla nejintenzivněji studována rodina receptorů NMDA (N-methyl-D-aspartát). Tento typ receptoru může hrát klíčovou roli v neuronálním poškození, protože jeho iontový kanál je propustný pro sodík i vápník. Vzhledem k tomu, že vápník hraje hlavní roli ve vývoji buněčného poškození, není překvapivé, že blokáda receptorů NMDA má neuroprotektivní účinek v experimentálním modelu mozkové ischemie u laboratorních zvířat. Ačkoli existují důkazy, že blokáda jiných ionotropních receptorů excitačních aminokyselin může mít ochranný účinek v tkáňových kulturách a experimentálních modelech cévní mozkové příhody, v současné době procházejí rozsáhlými klinickými studiemi pouze antagonisté receptorů NMDA. Vzhledem k důležité roli excitačních aminokyselin ve funkci mozku lze očekávat, že léky, které blokují receptory těchto látek, budou mít četné a pravděpodobně i velmi závažné vedlejší účinky. Preklinické a klinické studie naznačují, že ačkoli tyto látky mají negativní účinky na kognitivní funkce a způsobují sedaci, jsou obecně relativně bezpečné, možná proto, že mimo CNS existuje jen velmi málo receptorů excitačních aminokyselin.

V případě srdečního svalu stačí snížení zátěže ke zvýšení odolnosti myocytů vůči poškození. Za tímto účelem lze přijmout poměrně radikální opatření, podobná těm, která se používají k ochraně srdce během transplantace. Tento přístup má však svá omezení, protože zátěž by neměla být snížena na úroveň, která by ohrozila srdeční funkci. V mozku není nutné zcela blokovat všechny excitační systémy a vyvolat kóma, aby se neurony chránily před ischemií. Cílem samozřejmě není učinit neurony nezranitelnými vůči ischemii, ale spíše zvýšit jejich odolnost vůči negativním účinkům snížené perfuze v důsledku arteriální okluze.

Existuje velké množství důkazů z tkáňových kultur a zvířecích modelů, že antagonisté glutamátových receptorů zvyšují odolnost neuronů vůči ischemickému poškození. Počáteční studie na zvířatech byly založeny na vytvoření globální ischemie simulující srdeční zástavu. V tomto případě byla perfuze na krátkou dobu (méně než 30 minut) snížena na velmi nízké úrovně. V tomto případě je poškození omezeno na nejcitlivější oblasti mozku a je nejpatrnější v hipokampu. Charakteristickým znakem tohoto modelu je opožděná povaha neuronálního poškození: hipokampální neurony se po ischemii jeví jako neporušené několik dní a teprve následně podléhají degeneraci. Opožděná povaha poškození ponechává možnost záchrany neuronů po určitou dobu blokováním glutamátových receptorů. V tomto modelu bylo prokázáno, že ischemie je doprovázena prudkým zvýšením extracelulárních hladin glutamátu. Vysoké hladiny glutamátu mohou hrát důležitou roli v iniciaci neuronálního poškození. Jeho nežádoucí účinky však mohou přetrvávat i během období zotavení, protože antagonisté glutamátových receptorů poskytují ochranný účinek i při podávání několik hodin po ischemické epizodě.

Adekvátnějším modelem procesů probíhajících během cévní mozkové příhody je fokální ischemie, která vzniká zablokováním jedné z cév. I v tomto modelu se osvědčily antagonisty glutamátových receptorů.

Je pravděpodobné, že ischemické poškození neuronů v penumbre probíhá pomalu na pozadí nízké perfuze, metabolického a iontového stresu způsobeného působením excitačních aminokyselin, což zvyšuje citlivost tkání k ischemii a zhoršuje energetický deficit. Opakovaná depolarizace neuronů zaznamenaná v penumbre a spojená s pohyby iontů a posuny pH může přispívat k poškození ischemické tkáně.

Je důležité určit délku období od nástupu příznaků, během kterého má smysl zahájit léčbu. Je známo, že trombolytická terapie by měla být provedena co nejdříve. V opačném případě se riziko hemoragických komplikací prudce zvyšuje, což neguje všechny úspěchy reperfúze. Délka „terapeutického okna“ pro neuroprotektivní látky však dosud nebyla stanovena. V experimentu závisí délka období, během kterého je možné snížit poškození neuronů, na modelu a závažnosti ischemie, stejně jako na použitém neuroprotektivním prostředku. V některých případech je lék účinný pouze tehdy, pokud je podán před nástupem ischemie. V jiných případech lze poškození snížit, pokud je lék podán do 24 hodin po vystavení ischemii. Klinická situace je složitější. Na rozdíl od standardních podmínek v experimentálním modelu se stupeň ucpání cév u pacienta může v průběhu času měnit. Existuje také riziko expanze ischemické zóny během prvních několika dnů po mrtvici. Opožděná terapie tedy může spíše chránit oblasti, které budou v blízké budoucnosti poškozeny, než podporovat obnovu již poškozených oblastí.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotektivní látky

Pokud se ochrana zvažuje v kontextu metabolického stresu, je zřejmé, proč tak rozmanité látky mohou zmírnit ischemické poškození buněk v tkáňových kulturách nebo u experimentálních zvířat. Řada látek s údajnými neuroprotektivními účinky v současné době prochází klinickými studiemi, včetně studií fáze III.

Cerestat

Cerestat je nekompetitivní antagonista NMDA receptorů. Léčivo bylo nedávno testováno ve studii fáze III, ale jeho podávání bylo pozastaveno. Hlavními vedlejšími účinky spojenými s blokádou NMDA receptorů byly ospalost a psychotomimetický účinek. Je třeba připomenout, že fencyklidin (psychoaktivní látka, která způsobuje zneužívání) a ketamin (disociativní anestetikum) jsou také nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů. Jedním z nejdůležitějších problémů spojených s vývojem antagonistů NMDA receptorů je stanovení dávky, která vyvolá neuroprotektivní, ale nikoli psychotomimetický účinek.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefen)

Querven je antagonista opioidních receptorů, který již lékaři používají k blokování účinků opioidů. Antagonista opioidních receptorů má neuroprotektivní účinek u zvířecích modelů cévní mozkové příhody, pravděpodobně díky své schopnosti inhibovat uvolňování glutamátu.

[ 27 ], [ 28 ]

Doba odstavení (lubeluzol)

Mechanismus účinku prosynapu zůstává neznámý, ačkoli bylo prokázáno, že zmírňuje poškození tkáňových kultur zprostředkované aktivací glutamátového receptoru.

[ 29 ]

Citikolin (cytidyl difosfocholt)

Zdá se, že účinek citicolinu nesouvisí s inhibicí glutamátergního přenosu. Citicolin je přírodní látka, která slouží jako prekurzor v procesu syntézy lipidů. Farmakokinetické studie ukazují, že po perorálním podání je metabolizován hlavně na dvě složky - cytidin a cholin. U potkanů perorálně podávaný citicolin mění lipidové složení mozku. V nedávných klinických studiích provedených za účelem testování neuroprotektivních vlastností léku byl lék neúčinný, pokud byl podán do 24 hodin od nástupu příznaků.

Nedávné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie u pacientů po cévní mozkové příhodě také neprokázaly neuroprotektivní aktivitu agonisty receptoru GABA, klomethiazolu.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]