Léčba diabetické nefropatie

Základem účinné léčby diabetické nefropatie je včasná diagnóza a léčba prováděná v souladu se stadiem onemocnění. Primární prevence diabetické nefropatie si klade za cíl zabránit vzniku mykoalbuminurie, tj. ovlivnit její modifikovatelné rizikové faktory (úroveň kompenzace metabolismu sacharidů, stav intraglomerulární hemodynamiky, poruchy metabolismu lipidů, kouření).

Základy léčby diabetické nefropatie

Hlavní principy prevence a léčby diabetické nefropatie ve stádiích I-III zahrnují:

• kontrola hladiny cukru v krvi;
• kontrola krevního tlaku (hladina krevního tlaku by měla být
• kontrola dyslipidémie.

Hyperglykémie je spouštěcím faktorem strukturálních a funkčních změn ledvin. Dvě velké studie - DCCT (Diabetes Control and Complication Study, 1993) a UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) - prokázaly, že intenzivní taktika kontroly glykémie vede ke spolehlivému snížení frekvence mikroalbuminurie a albuminurie u pacientů s diabetem 1. a 2. typu. Optimální kompenzace metabolismu sacharidů, která umožňuje předcházet rozvoji cévních komplikací, předpokládá normální nebo blízké normální hodnoty glykémie a hladinu HbA1c _{7 %.}

Kontrola krevního tlaku u diabetu mellitus zajišťuje prevenci nefropatie a zpomaluje rychlost její progrese.

Nefarmakologická léčba arteriální hypertenze zahrnuje:

• omezení příjmu sodíku s jídlem na 100 mmol/den;
• zvýšit fyzickou aktivitu;
• udržování optimální tělesné hmotnosti,
• omezení příjmu alkoholu (méně než 30 g denně);
• přestat kouřit,
• snížení příjmu nasycených tuků v potravě;
• snížení psychického stresu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Antihypertenzní léčba diabetické nefropatie

Při výběru antihypertenziv pro léčbu pacientů s diabetes mellitus je třeba vzít v úvahu jejich vliv na metabolismus sacharidů a lipidů, průběh dalších odchylek diabetu mellitus a bezpečnost v případě renální dysfunkce, přítomnost nefroprotektivních a kardioprotektivních vlastností.

ACE inhibitory mají výrazné nefroprotektivní vlastnosti, snižují závažnost intraglomerulární hypertenze a mikroalbuminurie (podle studií BRILLIANT, EUCLID, REIN atd.). Proto jsou ACE inhibitory indikovány pro mikroalbuminurii nejen při zvýšeném, ale i při normálním arteriálním tlaku:

• Captopril perorálně 12,5-25 mg 3krát denně, kontinuálně nebo
• Perindopril perorálně 2–8 mg jednou denně, kontinuálně nebo
• Ramipril perorálně 1,25–5 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Trandolapril perorálně 0,5-4 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Fosinopril perorálně 10-20 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Quinapril perorálně 2,5-10 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Enalapril perorálně 2,5-10 mg 2krát denně, neustále.

Kromě ACE inhibitorů mají nefroprotektivní a kardioprotektivní účinky i blokátory vápníku ze skupiny verapamilu.

Antagonisté receptorů angiotenzinu II hrají důležitou roli v léčbě arteriální hypertenze. Jejich nefroprotektivní aktivita u diabetu mellitus 2. typu a diabetické nefropatie byla prokázána ve třech velkých studiích - IRMA 2, IDNT, RENAAL. Tyto léky jsou předepisovány v případě vzniku nežádoucích účinků ACE inhibitorů (zejména u pacientů s diabetem mellitus 2. typu):

• Valsartan perorálně 80-160 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Irbesartan perorálně 150-300 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Kondesartan-cilexetil perorálně 4–16 mg jednou denně, kontinuálně nebo
• Losartan perorálně 25-100 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Telmisatran perorálně 20-80 mg jednou denně, kontinuálně.

Je vhodné užívat ACE inhibitory (nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II) v kombinaci s nefroprotektorem sulodexidem, který obnovuje narušenou propustnost glomerulárních bazálních membrán ledvin a snižuje ztrátu bílkovin močí.

• Sulodexid 600 LE intramuskulárně jednou denně 5 dní v týdnu s 2denní přestávkou, 3 týdny, poté perorálně 250 LE jednou denně, 2 měsíce.

Tuto léčebnou kúru se doporučuje provádět dvakrát ročně.

U vysokého krevního tlaku je vhodné použít kombinovanou terapii.

Léčba dyslipidémie u diabetické nefropatie

70 % pacientů s diabetem mellitus s diabetickou nefropatií stadia IV a vyššího má dyslipidémii. Pokud jsou zjištěny poruchy metabolismu lipidů (LDL > 2,6 mmol/l, TG > 1,7 mmol/l), je nezbytná korekce hyperlipidemie (hypolipidemická dieta); pokud je neúčinná, používají se hypolipidemika.

Pokud je LDL > 3 mmol/l, je indikováno kontinuální užívání statinů:

• Atorvastatin - perorálně 5-20 mg jednou denně, délka léčby se stanoví individuálně nebo
• Lovastatin perorálně 10-40 mg 1krát denně, délka léčby se stanoví individuálně nebo
• Simvastatin perorálně 10-20 mg jednou denně, délka léčby se stanoví individuálně.
• Dávky statinů se upravují tak, aby bylo dosaženo cílových hladin LDL
• Při izolované hypertriglyceridemii (> 6,8 mmol/l) a normálním systolickém pulzu (SCF) jsou indikovány fibráty:
• Fenofibrát perorálně 200 mg 1krát denně, délka podávání se stanoví individuálně nebo
• Ciprofibrát perorálně 100-200 mg/den, délka léčby se stanoví individuálně.

Obnovení narušené intraglomerulární hemodynamiky ve stádiu mikroalbuminurie lze dosáhnout omezením konzumace živočišných bílkovin na 1 g/kg/den.

Léčba těžké diabetické nefropatie

Cíle léčby zůstávají stejné. Je však nutné vzít v úvahu pokles renálních funkcí a těžkou, obtížně kontrolovatelnou arteriální hypertenzi.

Hypoglykemická terapie

Ve stádiu výrazné diabetické nefropatie je stále nesmírně důležité dosáhnout optimální kompenzace metabolismu sacharidů (HbA1c _{7 %). U pacientů s diabetem mellitus 2. typu, kteří dostávali PSSS, zavádí výskyt proteinurie řadu omezení při výběru léků, protože se zvyšuje riziko jejich nefrotoxického účinku. Nejbezpečnější v tomto ohledu jsou léky s nízkým procentem renálního vylučování, zejména některé PSMS druhé generace (gliquidon, gliklazid) a meglitinidy (repaglinid):}

• Glicvidon perorálně 15-60 mg 1-2krát denně nebo
• Gliklazid perorálně 30-120 mg 1krát denně nebo
• Repaglinid perorálně 0,5-3,5 mg 3-4krát denně.

Použití těchto léků je možné i v počátečním stádiu chronického selhání ledvin (hladina kreatininu v séru do 250 μmol/l) za předpokladu adekvátní kontroly glykémie. Při SCF

Antihypertenzní terapie

Pokud je monoterapie antihypertenzivy nedostatečně účinná, je předepsána kombinovaná terapie:

• Captopril perorálně 12,5-25 mg 3krát denně, kontinuálně nebo
• Perindopril perorálně 2–8 mg jednou denně, kontinuálně nebo
• Ramipril perorálně 1,25–5 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Trandolapril perorálně 0,5–4 mg jednou denně, kontinuálně nebo
• Fosinopril perorálně 10-20 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Quinapril perorálně 2,5-40 mg 1krát denně, neustále
• Enalapril 2,5-10 mg 2krát denně, trvale.

+

• Amlodipin perorálně 5-10 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Atenolol perorálně 25-50 mg 2krát denně, trvale nebo
• Bisoprolol perorálně 5-10 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Verapamil perorálně 40-80 mg 3-4krát denně, trvale nebo
• Diltiazem perorálně 60-180 mg 1-2krát denně, kontinuálně nebo
• Indapamid perorálně 2,5 mg 1krát denně (ráno nalačno), kontinuálně nebo
• Metoprolal perorálně 50-100 mg 2krát denně, trvale nebo
• Moxonidin perorálně 200 mcg jednou denně, kontinuálně nebo
• Nebivolol perorálně 5 mg jednou denně, kontinuálně nebo
• Furosemid perorálně 40-160 mg ráno nalačno 2-3krát týdně, neustále.

Možné jsou i kombinace několika léků, například:

• Captopril perorálně 12,5-25 mg 3krát denně, kontinuálně nebo
• Perindopril perorálně 2–8 mg jednou denně, kontinuálně nebo
• Ramipril perorálně 1,25–5 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Trandolapril perorálně 0,5-4 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Fosinopril perorálně 10-20 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Quinapril perorálně 2,5–40 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Enalapril perorálně 2,5-10 mg 2krát denně, neustále

+

• Amlodipin perorálně 5-10 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Indapamid perorálně 2,5 mg 1krát denně (ráno nalačno), kontinuálně nebo
• Furosemid perorálně 40-160 mg nalačno 2-3krát týdně, neustále

+

• Atenolol perorálně 25-50 mg 2krát denně, trvale nebo
• Bisoprolol perorálně 5-10 mg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Metoprolol perorálně 50-100 mg 2krát denně, kontinuálně nebo
• Moxonidin perorálně 200 mcg 1krát denně, kontinuálně nebo
• Nebivolol perorálně 5 mg jednou denně, kontinuálně.

Pokud je hladina kreatininu v séru 300 μmol/l, inhibitory ACE se před dialýzou vysadí.

Korekce metabolických a elektrolytových poruch u chronického selhání ledvin

Při objevení proteinurie se předepisuje dieta s nízkým obsahem bílkovin a soli, omezující příjem živočišných bílkovin na 0,6-0,7 g/kg tělesné hmotnosti (v průměru až 40 g bílkovin) s dostatečným kalorickým obsahem potravy (35-50 kcal/kg/den), s omezením soli na 3-5 g/den.

Při hladině kreatininu v krvi 120-500 μmol/l se provádí symptomatická terapie chronického selhání ledvin, včetně léčby renální anémie, osteodystrofie, hyperkalemie, hyperfosfatémie, hypokalcemie atd. S rozvojem chronického selhání ledvin vznikají určité obtíže v kontrole metabolismu sacharidů spojené se změnami v potřebě inzulínu. Tato kontrola je poměrně složitá a měla by být prováděna individuálně.

Při hyperkalemii (> 5,5 mEq/l) se pacientům předepisuje:

• Hydrochlorothiazid perorálně 25-50 mg ráno nalačno nebo
• Furosemid perorálně 40-160 mg ráno nalačno 2-3krát týdně.

+

• Polystyrensulfonát sodný perorálně 15 g 4krát denně, dokud není dosaženo a udržováno na hladině draslíku v krvi maximálně 5,3 meq/l.

Jakmile hladina draslíku v krvi dosáhne 14 mEq/l, lze léčbu ukončit.

Pokud je koncentrace draslíku v krvi vyšší než 14 mEq/l a/nebo jsou na EKG patrné známky těžké hyperkalemie (prodloužení intervalu PQ, rozšíření komplexu QRS, vyhlazení vln P), je za EKG monitorování naléhavě podáváno následující:

• Glukonát vápenatý, 10% roztok, 10 ml intravenózně tryskovou injekcí po dobu 2-5 minut jednou; pokud se na EKG neobjeví změny, lze injekci opakovat.
• Rozpustný inzulin (lidský nebo vepřový) krátkodobě působící 10-20 U v roztoku glukózy (25-50 g glukózy) intravenózně tryskovou infuzí (při normoglykémii); při hyperglykémii se podává pouze inzulin v souladu s hladinou glykémie.
• Hydrogenuhličitan sodný, 7,5% roztok, 50 ml intravenózně tryskovou injekcí, do 5 minut (při souběžné acidóze), pokud nedojde k účinku, podání opakovat po 10-15 minutách.

Pokud jsou výše uvedená opatření neúčinná, provádí se hemodialýza.

U pacientů s azotemií se používají enterosorbenty:

• Aktivní uhlí perorálně 1-2 g 3-4 dny, délka terapie se stanoví individuálně nebo
• Povidon, prášek, perorálně 5 g (rozpustit ve 100 ml vody) 3krát denně, délka terapie se stanoví individuálně.

V případě poruch metabolismu fosforu a vápníku (obvykle hyperfosfatémie a hypokalcemie) se předepisuje dieta omezující fosfáty v potravě na 0,6-0,9 g/den, a pokud je neúčinná, používají se přípravky vápníku. Cílová hladina fosforu v krvi je 4,5-6 mg%, vápníku - 10,5-11 mg%. V tomto případě je riziko ektopické kalcifikace minimální. Použití hliníkových gelů, které vážou fosfáty, by mělo být omezeno kvůli vysokému riziku intoxikace. Potlačení endogenní syntézy 1,25-dihydroxyvitaminu D a rezistence kostní tkáně na parathormon zhoršují hypokalcemii, která se léčí metabolity vitaminu D. Při těžké hyperparatyreóze je indikováno chirurgické odstranění hyperplastických příštítných tělísek.

Pacientům s hyperfosfatemií a hypokalcemií jsou předepsány:

• Uhličitan vápenatý, v počáteční dávce 0,5-1 g elementárního vápníku perorálně 3krát denně během jídla, v případě potřeby se dávka zvyšuje každé 2-4 týdny (maximálně až na 3 g 3krát denně), dokud hladina fosforu v krvi nedosáhne 4,5-6 mg%, vápníku - 10,5-11 mg%.

±

• Kalcitriol 0,25-2 mcg perorálně jednou denně pod kontrolou hladiny vápníku v séru dvakrát týdně. Předepisuje se v případě renální anémie s klinickými projevy nebo souběžné kardiovaskulární patologie.
• Epoetin beta subkutánně 100-150 U/kg jednou týdně, dokud hematokrit nedosáhne 33-36 %, hladina hemoglobinu - 110-120 g/l.
• Síran železnatý perorálně 100 mg (v přepočtu na dvojmocné železo) 1-2krát denně 1 hodinu před jídlem, dlouhodobě nebo
• Hydroxid železitý (III) sacharózový komplex (roztok 20 mg/ml) 50-200 mg (2,5-10 ml) před infuzí zředit v 0,9% roztoku chloridu sodného (na každý 1 ml léčiva 20 ml roztoku), intravenózně kapačkou, podávat rychlostí 100 ml po dobu 15 minut 2-3krát týdně, délka terapie se stanoví individuálně nebo
• Komplex hydroxidu železitého (III) se sacharózou (roztok 20 mg/ml) 50-200 mg (2,5-10 ml) intravenózně jet stream rychlostí 1 ml/min 2-3krát týdně, délka terapie se stanoví individuálně.

Indikace pro extrakorporální metody léčby chronického selhání ledvin u diabetes mellitus se stanovují dříve než u pacientů s jinými renálními patologií, protože u diabetes mellitus se při vyšších hodnotách SCF rozvíjí retence tekutin, dusíková a elektrolytová nerovnováha. Pokud SCF klesne na méně než 15 ml/min a hladina kreatininu se zvýší na 600 μmol/l, je nutné vyhodnotit indikace a kontraindikace pro použití metod substituční terapie: hemodialýzy, peritoneální dialýzy a transplantace ledvin.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Léčba urémie

Zvýšení hladiny kreatininu v séru v rozmezí 120 až 500 μmol/l charakterizuje konzervativní stadium chronického selhání ledvin. V této fázi se provádí symptomatická léčba zaměřená na odstranění intoxikace, zastavení hypertenzního syndromu a korekci poruch rovnováhy vody a elektrolytů. Vyšší hodnoty kreatininu v séru (500 μmol/l a více) a hyperkalemie (více než 6,5-7,0 mmol/l) naznačují nástup terminálního stadia chronického selhání ledvin, které vyžaduje extrakorporální dialýzu a čištění krve.

Léčbu pacientů s diabetem v této fázi provádějí společně endokrinologové a nefrologové. Pacienti v terminálním stádiu chronického selhání ledvin jsou hospitalizováni na specializovaných nefrologických odděleních vybavených dialyzačními přístroji.

Léčba diabetické nefropatie v konzervativním stádiu chronického selhání ledvin

U pacientů s diabetem mellitus 1. a 2. typu, kteří jsou na inzulínové terapii, je progrese chronického selhání ledvin často charakterizována rozvojem hypoglykemických stavů, které vyžadují snížení dávky exogenního inzulínu (Zabrodův fenomén). Vývoj tohoto syndromu je spojen s tím, že při těžkém poškození ledvinového parenchymu se snižuje aktivita renální inzulinázy, která se podílí na odbourávání inzulínu. Exogenně podávaný inzulín se proto pomalu metabolizuje, dlouhodobě cirkuluje v krvi a způsobuje hypoglykémii. V některých případech potřeba inzulínu klesá natolik, že lékaři jsou nuceni inzulínové injekce na určitou dobu zrušit. Veškeré změny v dávce inzulínu by měly být prováděny pouze za povinného sledování hladiny glykémie. Pacienti s diabetem mellitus 2. typu, kteří užívali perorální antidiabetika, musí být s rozvojem chronického selhání ledvin převedeni na inzulínovou terapii. To je způsobeno skutečností, že s rozvojem chronického selhání ledvin je vylučování téměř všech léků sulfonylurey (s výjimkou gliklazidu a gliquidonu) a léků ze skupiny biguanidů prudce sníženo, což vede ke zvýšení jejich koncentrace v krvi a zvýšenému riziku toxických účinků.

Korekce krevního tlaku se stává hlavní metodou léčby progresivní patologie ledvin, schopnou zpomalit nástup terminálního selhání ledvin. Cílem antihypertenzivní terapie, stejně jako proteinurického stádia diabetické nefropatie, je udržovat krevní tlak na hladině nepřesahující 130/85 mm Hg. Léky první volby, stejně jako v jiných stádiích diabetické nefropatie, jsou ACE inhibitory. Zároveň je třeba mít na paměti, že tyto léky musí být používány s opatrností v těžkém stádiu chronického selhání ledvin (hladina kreatininu v séru nad 300 μmol/l) kvůli možnému přechodnému zhoršení filtrační funkce ledvin a rozvoji hyperkalemie. Ve stádiu chronického selhání ledvin monoterapie obvykle nevede ke stabilizaci hladiny krevního tlaku, proto se doporučuje provádět kombinovanou terapii antihypertenzivy patřícími do různých skupin (ACE inhibitory + kličková diuretika + blokátory kalciových kanálů + selektivní beta-blokátory + centrálně působící léky). Často pouze 4složkový léčebný režim arteriální hypertenze u chronického selhání ledvin umožňuje dosáhnout požadované hladiny krevního tlaku.

Hlavním principem léčby nefrotického syndromu je odstranění hypoalbuminémie. Při poklesu koncentrace sérového albuminu pod 25 g/l se doporučují infuze roztoku albuminu. Současně se používají kličková diuretika, přičemž dávka furosemidu (např. lasix) dosahuje 600-800 a dokonce 1000 mg/den. Draslík šetřící diuretika (spironolakton, triamteren) se ve stádiu chronického selhání ledvin nepoužívají kvůli riziku vzniku hyperkalemie. Thiazidová diuretika jsou také kontraindikována při selhání ledvin, protože přispívají ke snížení filtrační funkce ledvin. Navzdory masivní ztrátě bílkovin močí u nefrotického syndromu je nutné i nadále dodržovat zásadu nízkoproteinové diety, ve které by obsah živočišných bílkovin neměl překročit 0,8 g na 1 kg tělesné hmotnosti. Hypercholesterolemie je pro nefrotický syndrom charakteristická, proto léčebný režim nutně zahrnuje hypolipidemika (nejúčinnější jsou léky ze skupiny statinů). Prognóza pacientů s diabetem mellitus s diabetickou nefropatií ve stádiu chronického selhání ledvin a s nefrotickým syndromem je extrémně nepříznivá. Tito pacienti musí být okamžitě připraveni na mimotělní metody léčby chronického selhání ledvin.

Pacienti s chronickým selháním ledvin, kdy sérový kreatinin přesáhne 300 μmol/l, musí co nejvíce omezit živočišné bílkoviny (až do 0,6 g na 1 kg tělesné hmotnosti). Pouze v případě kombinace chronického selhání ledvin a nefrotického syndromu je přípustná konzumace bílkovin v množství 0,8 g na kg tělesné hmotnosti.

Pokud je po celý život vyžadována nízkoproteinová dieta, mohou se u pacientů s nedostatečnou výživou vyskytnout problémy spojené s katabolismem vlastních bílkovin. Z tohoto důvodu se doporučuje používat ketonové analogy aminokyselin (například lék ketosteril). Při léčbě tímto lékem je nutné sledovat hladinu vápníku v krvi, protože se často rozvíjí hyperkalcémie.

Anémie, která se často vyskytuje u pacientů s chronickým selháním ledvin, je obvykle spojena se sníženou syntézou renálního erytropoetinu, hormonu, který zajišťuje erytropoézu. Pro substituční terapii se používá rekombinantní lidský erytropoetin (epoetin alfa, epoetin beta). Během léčby se často zvyšuje deficit železa v séru, proto by pro účinnější léčbu měla být terapie erytropoetinem kombinována s léky obsahujícími železo. Mezi komplikace terapie erytropoetinem patří rozvoj těžké arteriální hypertenze, hyperkalemie a vysoké riziko trombózy. Všechny tyto komplikace se snáze kontrolují, pokud je pacient na hemodialýze. Proto pouze 7–10 % pacientů dostává léčbu erytropoetinem v předdialyzační fázi chronického selhání ledvin a asi 80 % zahajuje tuto léčbu při převedení na dialýzu. V případě nekontrolované arteriální hypertenze a těžké ischemické choroby srdeční je léčba erytropoetinem kontraindikována.

Rozvoj chronického selhání ledvin je charakterizován hyperkalemií (více než 5,3 mmol/l) v důsledku sníženého vylučování draslíku ledvinami. Z tohoto důvodu se pacientům doporučuje vyloučit ze svého jídelníčku potraviny bohaté na draslík (banány, sušené meruňky, citrusové plody, rozinky, brambory). V případech, kdy hyperkalemie dosáhne hodnot ohrožujících zástavu srdce (více než 7,0 mmol/l), se intravenózně podává fyziologický antagonista draslíku - 10% roztok glukonátu vápenatého. K odstranění draslíku z těla se používají také iontoměničové pryskyřice.

Poruchy metabolismu vápníku a fosforu u chronického selhání ledvin jsou charakterizovány rozvojem hyperfosfatémie a hypokalcemie. K úpravě hyperfosfatémie je třeba omezit konzumaci potravin bohatých na fosfor (ryby, tvrdé a tavené sýry, pohanka atd.) a podat léky, které vážou fosfor ve střevě (uhličitan vápenatý nebo octan vápenatý). K úpravě hypokalcemie se předepisují přípravky vápníku a cholekalciferol. V případě potřeby se provádí chirurgické odstranění hyperplastických příštítných tělísek.

Enterosorbenty jsou látky schopné vázat toxické produkty ve střevě a odstraňovat je z těla. Účinek enterosorbentů při chronickém selhání ledvin je zaměřen na jednu stranu na vyvolání zpětné absorpce uremických toxinů z krve do střeva; na druhou stranu na snížení toku střevních toxinů ze střeva do krve. Jako enterosorbenty lze použít aktivní uhlí, povidon (například enterodesis), minisorb, iontoměničové pryskyřice. Enterosorbenty by se měly užívat mezi jídly, 1,5–2 hodiny po užití hlavních léků. Při léčbě sorbenty je důležité sledovat pravidelnost střevní činnosti; v případě potřeby se předepisují projímadla nebo se provádějí očistné klystýry.

Léčba diabetické nefropatie v terminálním stádiu chronického selhání ledvin

Ve Spojených státech amerických a řadě evropských zemí (Švédsko, Finsko, Norsko) se diabetes mellitus stal hlavní příčinou onemocnění ledvin vyžadujících mimotělní terapii. Zároveň se výrazně zvýšila míra přežití těchto pacientů. Obecné indikace pro mimotělní metody léčby chronického selhání ledvin u diabetu mellitus se objevují dříve než u pacientů s jinými onemocněními ledvin. Indikacemi pro dialýzu u pacientů s diabetem mellitus jsou pokles SCF na 15 ml/min a hladina kreatininu v séru vyšší než 600 μmol/l.

V současné době se u pacientů s terminálním chronickým selháním ledvin používají tři metody substituční terapie: hemodialýza, peritoneální hemodialýza a transplantace ledvin.

Výhody kontinuální dialýzy:

• hardwarová metoda čištění krve se provádí 3krát týdně (ne denně);
• pravidelné sledování zdravotnickým personálem (3krát týdně);
• dostupnost metody pro pacienty, kteří ztratili zrak (nejsou schopni samostatné péče).

Nevýhody kontinuální dialýzy:

• obtíže s poskytováním cévního přístupu (kvůli křehkosti poškozených cév);
• zhoršení hemodynamických poruch;
• potíže s řízením systémového arteriálního tlaku;
• rychlý postup kardiovaskulární patologie;
• progrese retinopatie;
• potíže s kontrolou glykémie;
• trvalá hospitalizace.

Míra přežití pacientů s diabetem na hemodialýze je 82 % po 1 roce, 48 % po 3 letech a 28 % po 5 letech.

Výhody peritoneální dialýzy:

• nevyžaduje lůžkovou léčbu (přizpůsobeno domácím podmínkám);
• poskytuje stabilnější ukazatele systémové a renální hemodynamiky;
• zajišťuje vysokou eliminaci molekul toxického média;
• umožňuje intraperitoneální podávání inzulinu;
• není nutný žádný cévní přístup;
• 2–3krát levnější než hemodialýza.

Nevýhody peritoneální dialýzy:

• denní procedury (4-5krát denně);
• neschopnost provádět zákroky samostatně kvůli ztrátě zraku;
• riziko vzniku recidivující peritonitidy;
• progrese retinopatie.

Podle Spojených států a Evropy není míra přežití pacientů s diabetes mellitus na peritoneální dialýze horší než u pacientů na hemodialýze a u pacientů s diabetes mellitus je dokonce vyšší než při hemodialýze. Míra přežití pacientů s diabetes mellitus na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) během prvního roku je 92 %, po 2 letech - 76 % a po 5 letech - 44 %.

Výhody transplantace ledvin:

• úplné vyléčení selhání ledvin během období fungování transplantátu;
• stabilizace retinopatie;
• zvrácení polyneuropatie;
• dobrá rehabilitace;
• uspokojivá míra přežití.

Nevýhody transplantace ledvin:

• potřeba chirurgického zákroku;
• riziko odmítnutí transplantátu;
• potíže s udržením metabolické kontroly při užívání steroidních léků;
• vysoké riziko infekčních komplikací v důsledku užívání cytostatik;
• recidiva diabetické glomerulosklerózy v transplantované ledvině.

Míra přežití pacientů po transplantaci ledvin je 94 % do 1 roku, 79 % do 5 let a 50 % do 10 let.

Kombinovaná transplantace ledvin a slinivky břišní

Myšlenka takové kombinované operace je odůvodněna možností úplné klinické rehabilitace pacienta, jelikož úspěšná transplantace orgánů zahrnuje eliminaci projevů selhání ledvin a samotného diabetu mellitus, který způsobil patologii ledvin. Zároveň je míra přežití pacientů s diabetem mellitus a transplantací po takových operacích nižší než u izolované transplantace ledvin. To je dáno velkými technickými obtížemi při provádění operace. Nicméně do konce roku 2000 bylo ve Spojených státech amerických provedeno více než 1 000 kombinovaných transplantací ledvin a slinivky břišní. Tříletá míra přežití pacientů byla 97 %. Došlo k významnému zlepšení kvality života pacientů, zastavení progrese poškození cílových orgánů u diabetu mellitus a u 60–92 % pacientů byla zjištěna inzulínová nezávislost. S rozvojem nových technologií v medicíně je možné, že v nadcházejících letech tento typ substituční terapie zaujme vedoucí postavení.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Novinky v léčbě diabetické nefropatie

V současné době se hledají nové způsoby prevence a léčby diabetické nefropatie. Za nejslibnější z nich se považuje použití léků, které ovlivňují biochemické a strukturální změny v bazální membráně glomerulů ledvin.

Obnovení selektivity glomerulární bazální membrány

Je známo, že důležitou roli ve vývoji diabetické nefropatie hraje zhoršená syntéza glykosaminoglykanu heparansulfátu, který je součástí glomerulární bazální membrány a zajišťuje nábojovou selektivitu renálního filtru. Doplnění této sloučeniny v cévních membránách by mohlo obnovit zhoršenou propustnost membrány a snížit ztrátu bílkovin močí. První pokusy o použití glykosaminoglykanů k léčbě diabetické nefropatie provedli G. Gambaro a kol. (1992) na modelu potkanů se streptozotocinovým diabetem. Bylo zjištěno, že jeho včasné podání - na začátku diabetes mellitus - zabraňuje rozvoji morfologických změn v ledvinové tkáni a vzniku albuminurie. Úspěšné experimentální studie umožnily přejít ke klinickým studiím léků obsahujících glykosaminoglykany pro prevenci a léčbu diabetické nefropatie. Relativně nedávno se na ruském farmaceutickém trhu objevil glykosaminoglykanový přípravek od společnosti Alfa Wassermann (Itálie) Vesel Due F (INN - sulodexid). Přípravek obsahuje dva glykosaminoglykany - nízkomolekulární heparin (80 %) a dermatan (20 %).

Vědci studovali nefroprotektivní aktivitu tohoto léku u pacientů s diabetem mellitus 1. typu s různými stadii diabetické nefropatie. U pacientů s mikroalbuminurií se vylučování albuminu močí významně snížilo již 1 týden po zahájení léčby a po vysazení léku zůstalo na dosažené úrovni po dobu 3–9 měsíců. U pacientů s proteinurií se vylučování bílkovin močí významně snížilo 3–4 týdny po zahájení léčby. Dosažený účinek přetrvával i po vysazení léku. Nebyly zaznamenány žádné komplikace léčby.

Léky ze skupiny glykosaminoglykanů (zejména sulodexid) lze tedy považovat za účinné, bez vedlejších účinků heparinu a snadno použitelné prostředky patogenetické léčby diabetické nefropatie.

Vliv na neenzymatickou glykosylaci proteinů

Neenzymatická glykosylace strukturních proteinů glomerulární bazální membrány za podmínek hyperglykémie vede k narušení jejich konfigurace a ztrátě normální selektivní permeability pro proteiny. Slibným směrem v léčbě cévních komplikací diabetu mellitus je hledání léků schopných přerušit reakci neenzymatické glykosylace. Zajímavým experimentálním zjištěním byla schopnost kyseliny acetylsalicylové snižovat glykosylaci proteinů. Její použití jako inhibitoru glykosylace však nenašlo široké klinické rozšíření, protože dávky, ve kterých má lék účinek, musí být poměrně vysoké, což je plné rozvoje vedlejších účinků.

K přerušení reakce neenzymatické glykosylace se v experimentálních studiích od konce 80. let 20. století úspěšně používá léčivo aminoguanidin, které ireverzibilně reaguje s karboxylovými skupinami reverzibilních glykosylačních produktů a tento proces zastavuje. V poslední době byl syntetizován specifičtější inhibitor tvorby konečných produktů glykosylace, pyridoxamin.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Vliv na polyolovou dráhu metabolismu glukózy

Zvýšený metabolismus glukózy polyolovou dráhou pod vlivem enzymu aldózoreduktázy vede k akumulaci sorbitolu (osmoticky aktivní látky) v tkáních nezávislých na inzulínu, což také přispívá k rozvoji pozdních komplikací diabetu mellitus. K přerušení tohoto procesu se v klinické praxi používají léky ze skupiny inhibitorů aldózoreduktázy (tolrestat, statil). Řada studií prokázala pokles albuminurie u pacientů s diabetem mellitus 1. typu, kteří dostávali inhibitory aldózoreduktázy. Klinická účinnost těchto léků je však výraznější při léčbě diabetické neuropatie nebo retinopatie a menší při léčbě diabetické nefropatie. To může být způsobeno tím, že polyolová dráha metabolismu glukózy hraje menší roli v patogenezi diabetického poškození ledvin než v cévách jiných tkání nezávislých na inzulínu.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Vliv na aktivitu endotelových buněk

Experimentální a klinické studie jasně prokázaly roli endotelinu-1 jako mediátoru progrese diabetické nefropatie. Pozornost mnoha farmaceutických společností se proto zaměřuje na syntézu léčiv schopných blokovat zvýšenou produkci tohoto faktoru. V současné době probíhají experimentální studie léčiv blokujících receptory endotelinu-1. První výsledky naznačují, že tato léčiva jsou méně účinná než ACE inhibitory.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Hodnocení účinnosti léčby

Kritéria účinnosti prevence a léčby diabetické nefropatie zahrnují obecná kritéria pro účinnou léčbu diabetes mellitus, stejně jako prevenci klinicky projevených stadií diabetické nefropatie a zpomalení rychlosti poklesu filtrační funkce ledvin a progrese chronického selhání ledvin.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Komplikace a vedlejší účinky léčby

Většina komplikací a vedlejších účinků léčby diabetické nefropatie se vyvíjí v důsledku předepisování léků bez zohlednění kontraindikací a úpravy dávkování v závislosti na funkci ledvin.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Chyby a neoprávněná jmenování

Mezi nejčastější chyby v léčbě diabetické nefropatie patří pozdní podávání antihypertenziv a snížení krevního tlaku na suboptimální úroveň, odmítání terapie ACE inhibitory u pacientů s normálním krevním tlakem, užívání draslík šetřících diuretik a podávání tzv. angioprotektorů (trental, comflamin).

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Předpověď

Úmrtnost na urémii u diabetu mellitus 2. typu je přibližně 5–10 %. Intenzivní inzulinoterapie s kompenzací metabolismu sacharidů snižuje riziko diabetické nefropatie o 60 %, zpomaluje progradentní průběh a může zabránit nebo alespoň významně oddálit nástup selhání ledvin. Včasné zahájení terapie ACE inhibitory významně snižuje rychlost progrese, stejně jako celkovou a kardiovaskulární úmrtnost.

Během posledního desetiletí se zlepšila kvalita života pacientů s diabetickou nefropatií. Zpomalení rychlosti poklesu SCF umožnilo prodloužit období před dialýzou. Míra přežití pacientů s diabetem na hemodialýze po dobu 5 let přesahuje 60 %, míra přežití po transplantaci ledvin po dobu 10 let přesahuje 50 %. Problém zajištění extrakorporálních metod léčby pacientů s diabetem s terminálním selháním ledvin zůstává akutní, což nás nutí zaměřit se na co nejčasnější diagnózu diabetické nefropatie a včasné podání adekvátní patogenetické terapie.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]