Očkování proti tuberkulóze

Tuberkulóza je celosvětově závažným problémem, denně onemocní 24 000 lidí a 7 000 na ni zemře. Očkování proti tuberkulóze je zahrnuto v rozšířeném imunizačním programu WHO; provádí se ve více než 200 zemích, přičemž přes 150 zemí jej podává v prvních dnech po narození dítěte. Revakcinace se provádí v 59 zemích. Řada rozvinutých zemí s nízkým (10 na 100 000) výskytem tuberkulózy (USA, Kanada, Itálie, Španělsko, Německo) očkuje pouze rizikové skupiny.

Výskyt tuberkulózy v Rusku se zvýšil z 34 v roce 1991 na 85,4 na 100 000 v roce 2002, v letech 2004-2007 mírně poklesl a pohybuje se v rozmezí 70-74 na 100 000. Výskyt dětí ve věku 0-14 let se v posledních letech změnil jen málo (14-15 na 100 000), mezi všemi nemocnými tuberkulózou tvoří 3-4 % a u dětí se často vyskytuje nadměrná diagnóza v důsledku tzv. lehkých forem. Výskyt u 15-17letých je vyšší, v roce 2007 činil 18,69 na 100 000. V podmínkách Ruska je přirozeně nutné masové očkování proti tuberkulóze; Očkování pouze dětí sociálně rizikových skupin a kontaktů, jak je tomu v USA, Německu a dalších zemích s nízkým výskytem tuberkulózy, není pro naše podmínky zatím přijatelné, i když s ohledem na četnost BCG osteitidy je vhodné očkování v prosperujících oblastech přenést do vyššího věku.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikace pro očkování proti tuberkulóze

Očkování se provádí u prakticky zdravých novorozenců vakcínou BCG-M ve věku 3-7 dnů. Vakcína BCG se používá u novorozenců v subjektech Ruské federace s incidencí nad 80 na 100 tisíc obyvatel, stejně jako v případě přítomnosti pacientů s tuberkulózou v životním prostředí.

BCG vakcíny registrované v Rusku

Vakcína	Obsah	Dávkování
BCG - živá lyofilizovaná vakcína proti tuberkulóze, Microgen, Rusko	1 dávka - 0,05 mg v 0,1 ml rozpouštědla (0,5–1,5 milionu životaschopných buněk)	Ampulky 0,5 nebo 1,0 mg (10 nebo 20 dávek), rozpouštědlo - fyziologický roztok 1,0 nebo 2,0 ml
BCG-M - živá lyofilizovaná vakcína proti tuberkulóze se sníženým počtem mikrobiálních buněk, Microgen, Rusko	1 vakcinační dávka - 0,025 mg v 0,1 ml rozpouštědla (0,5-0,75 životaschopných buněk, tj. s dolní hranicí, jako BCG)	Ampulky s 0,5 mg vakcíny (20 dávek), rozpouštědlo (0,9% roztok chloridu sodného) 2,0 ml.

Novorozenci s kontraindikacemi jsou léčeni na odděleních neonatální patologie (2. fáze), kde by měli být očkováni před propuštěním, což zajistí vysokou míru pokrytí a sníží počet očkovaných dětí na klinice. Děti neočkované v novorozeneckém období by měly být očkovány do 1-6 měsíců života, děti starší 2 měsíců se očkují, pokud je výsledek Mantouxova testu negativní.

Revakcinace se provádí u tuberkulin-negativních dětí ve věku 7 a 14 let, které nejsou nakažené tuberkulózou. Při incidenci tuberkulózy pod 40 na 100 000 obyvatel se revakcinace proti tuberkulóze ve věku 14 let provádí u tuberkulin-negativních dětí, které nebyly očkovány v 7 letech.

Zkušenosti V.A. Aksenovové v Moskevské oblasti ukázaly oprávněnost revakcinace nikoli v 7, ale ve 14 letech. Očkování novorozence vede k dlouhodobému (až 10 let a více) zachování imunity s postvakcinační nebo infraalergií s následným rozvojem výraznější citlivosti na tuberkulin. Odložení revakcinace do 14 let nezvyšuje výskyt tuberkulózy u dětí a dospívajících v regionech s uspokojivou epidemiologickou situací. Odmítnutí revakcinace v 7 letech snižuje počet a závažnost pozitivních Mantouxových reakcí, což usnadňuje detekci infekce a snižuje počet diagnostických chyb čtyřikrát.

Charakteristika vakcíny proti tuberkulóze

Vakcína BCG obsahuje jak živé buňky, tak buňky, které během výroby odumírají. Vakcína BCG-M má vyšší podíl živých buněk, což umožňuje nižší dávku pro dosažení uspokojivého výsledku a minima nežádoucích reakcí. Obě vakcíny pocházejí ze subkmene M. bovis - BCG (BCG-1 Rusko), který má vysokou imunogenicitu a střední zbytkovou virulenci. Oba přípravky BCG splňují požadavky WHO. Podmínky skladování a přepravy: přípravky se skladují při teplotě nepřesahující 8 °C. Doba použitelnosti vakcíny BCG je 2 roky, BCG-M - 1 rok.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Způsob podání a dávkování vakcíny proti tuberkulóze

Vakcíny BCG a BCG-M se podávají intravenózně v dávce 0,1 ml, která se získá přenesením vakcíny do ampule pomocí sterilní injekční stříkačky s dlouhou jehlou. Vakcína po 2–3násobném protřepání vytvoří suspenzi do 1 minuty, je chráněna před světlem (černý papírový válec) a ihned použita.

Před každou dávkou se vakcína 2–3krát důkladně promíchá injekční stříkačkou. Pro jedno očkování se sterilní injekční stříkačkou nabere 0,2 ml (2 dávky), poté se jehlou do vatového tamponu uvolní 0,1 ml vakcíny, aby se vytlačil vzduch a píst stříkačky se dostal na požadovanou rysku – 0,1 ml. Jedna stříkačka může být použita pouze k podání vakcíny jednomu dítěti. Je zakázáno používat stříkačky a jehly s prošlou dobou použitelnosti a injektory bez jehly. Vakcína se podává striktně intradermálně na hranici horní a střední třetiny vnějšího povrchu levého ramene po ošetření 70% alkoholem. Zakázáno je používat obvazy a ošetření místa vpichu jódem a jinými dezinfekčními prostředky.

Účinnost vakcíny proti tuberkulóze

Mykobakterie kmene BCG-1, které se množí v těle očkované osoby, vytvářejí dlouhodobou imunitu vůči tuberkulóze 6–8 týdnů po imunizaci, čímž poskytují ochranu před generalizovanými formami primární tuberkulózy, ale nechrání před samotným onemocněním v případě blízkého kontaktu s vylučovačem bacilu a nebrání rozvoji sekundárních forem tuberkulózy. Očkování snižuje míru infekce kontaktních osob. Profylaktická účinnost očkování novorozenců je 70–85 %, téměř úplně chrání před diseminovanou tuberkulózou a tuberkulózní meningitidou. 60leté pozorování vysoce rizikové skupiny pro tuberkulózu (Indiáni a Eskymáci v USA) ukázalo 52% pokles výskytu očkovaných osob za celé období ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (66 a 132 na 100 000 osoboroků). Vyvíjejí se pokročilejší vakcíny, včetně vakcín z M. hominis.

Kontraindikace pro použití vakcíny proti tuberkulóze

Kontraindikací k očkování BCG je předčasný porod (stejně jako intrauterinní hypotrofie 3-4 stupňů) - tělesná hmotnost při narození nižší než 2500 g. Použití vakcíny BCG-M je přípustné od hmotnosti 2000 g. Předčasně narozené děti se očkují po obnovení původní tělesné hmotnosti - den před propuštěním z porodnice (oddělení 3. fáze). U novorozenců je osvobození od BCG obvykle spojeno s hnisavým septickým onemocněním, hemolytickým onemocněním a těžkými lézemi CNS.

Kontraindikace k očkování - primární imunodeficience - je třeba mít na paměti, zda jiné děti v rodině měly generalizovanou formu BCGitidy nebo úmrtí z nejasné příčiny (pravděpodobnost imunodeficience). WHO nedoporučuje očkovat děti HIV-infikovaných matek před stanovením jejich HIV statusu (ačkoli doporučuje tuto praxi v oblastech s vysokou mírou infekce tuberkulózou, kdy není možné identifikovat HIV-infikované děti). Ačkoli perinatálně infikované HIV děti zůstávají imunokompetentní po dlouhou dobu a proces očkování probíhá normálně, pokud se u nich rozvine AIDS, může se rozvinout generalizovaná BCGitida. Navíc během chemoterapie HIV-infikovaných dětí se u 15-25 % vyvine "zánětlivý syndrom imunitní rekonstituce" s mnohočetnými granulomatózními ložisky.

Je důležité vyhnout se subjektivním přístupům k vyloučení novorozenců z BCG a organizovat očkování ve druhé fázi ošetřovatelství, protože právě u neočkovaných dětí (je jich pouze 2–4 %) je registrována většina závažných forem tuberkulózy a až 70–80 % všech úmrtí.

Kontraindikace pro revakcinaci jsou:

1. Stavy imunodeficience, maligní onemocnění krve a novotvary. Při předepisování imunosupresiv a radioterapie se očkování provádí nejdříve 12 měsíců po ukončení léčby.
2. Aktivní nebo prodělaná tuberkulóza, mykobakteriální infekce.
3. Pozitivní a sporná Mantouxova reakce s 2 TE PPD-L.
4. Komplikované reakce po předchozím očkování BCG vakcínou (keloidní jizvy, lymfadenitida atd.).

V případě akutního nebo exacerbačního chronického onemocnění se očkování provádí 1 měsíc po jeho skončení. V případě kontaktu s infekčním pacientem se očkování provádí po uplynutí karanténní doby (nebo maximální inkubační doby).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Reakce na zavedení vakcíny proti tuberkulóze a komplikace

Reakce

V místě intradermálního podání BCG a BCG-M se vytvoří infiltrát o velikosti 5-10 mm s uzlíkem uprostřed a krustou podobnou neštovicím, někdy pustulou nebo drobnou nekrózou se sporým serózním výtokem. U novorozenců se reakce objevuje po 4-6 týdnech; po revakcinaci někdy již v 1. týdnu. Opačný vývoj nastává do 2-4 měsíců, někdy i déle; 90-95 % očkovaných má jizvu o velikosti 3-10 mm.

Komplikace

Komplikace se dělí do 4 kategorií:

1. Lokální léze (subkutánní infiltráty, studené abscesy, vředy) a regionální lymfadenitida.
2. Přetrvávající a diseminovaná BCG infekce bez fatálního následku (lupus, osteitida atd.).
3. Diseminovaná BCG infekce, generalizované onemocnění s fatálním koncem, které se pozoruje u vrozené imunodeficience.
4. Post-BCG syndrom (projevy onemocnění, které se objevuje krátce po BCG očkování, převážně alergické povahy: erythema nodosum, anulární granulom, vyrážky atd.).

Mezi všemi komplikacemi po očkování v Rusku je většina spojena s BCG, jejich počet je asi 300 případů ročně (0,05 - 0,08 % očkovaných).

Pokles ukazatele oproti roku 1995 nastal na pozadí zavedení nové metody registrace, o čemž svědčí nárůst počtu komplikací v letech 1998-2000.

Mezi dětmi s lokálními komplikacemi je třikrát více dětí očkovaných BCG než BCG-M, což naznačuje větší reaktogenitu první vakcíny (ačkoli neexistují přesné údaje o podílu očkovaných různými vakcínami), což sloužilo jako základ pro přechod na používání BCG-M pro očkování novorozenců.

Míra komplikací na 100 000 v letech 1995 a 2002–2003.

Komplikace	Očkování		Revakcinace
	1995	2002–03	1995	2002–03
Lymfadenitida	19,6	16,7	2,9	1,8
Infiltrovat	2.0	0,2	1,1	0,3
Studený absces	7,8	7.3	3,9	3.2
Vřed	1.0	0,3	2,5	0,7
Keloidní jizva	0,2	0,1	0,6	0,2
Osteitida	0,1	3.2	-	-
Generalizovaná BCG-itida	-	0,2	-	-
Vše	30,9	28.1	10,9	6.1

Pouze 68 % dětí s komplikacemi u dětí očkovaných poprvé bylo očkováno v porodnici, 15 % v poliklinice, ačkoliv tam jsou očkována pouze 3 % dětí. Je zřejmé, že je to způsobeno menšími zkušenostmi sester v poliklinikách s intradermálními injekcemi; riziko komplikací u speciálně vyškoleného personálu je 4krát nižší než u těch, kteří školení neabsolvovali. Neúměrně vysoký počet dětí s komplikacemi očkovaných v poliklinice diktuje potřebu maximálního pokrytí dětí očkováním před propuštěním z porodnice nebo neonatologického oddělení.

[ 18 ], [ 19 ]

Klinické formy komplikací po očkování

Vřed - defekt kůže a podkožní tkáně v místě aplikace vakcíny o velikosti 10-30 mm, okraje jsou podlomené. Vředy jsou zřídka (2,7 %) považovány za závažnou komplikaci. Vředy jsou častěji hlášeny při revakcinaci, BCG-M vředy prakticky nezpůsobuje.

Infiltrát o velikosti 15-30 mm nebo více, v jeho středu může být ulcerace, často se zvětšením regionálních lymfatických uzlin. Tato komplikace je zaznamenána jen zřídka (1,5 %), každé třetí dítě s infiltrátem bylo v klinice očkováno.

Studený absces (skrofuloderma) je bezbolestný útvar s fluktuací bez kožních změn, často se zvětšenými axilárními lymfatickými uzlinami, vzácně s píštělí. V nepíštělové formě bylo 76 % dětí mladších 1 roku, 16 % ve věku 5-7 let a 8 % ve věku 13-14 let. Pouze 60 % kojenců bylo očkováno v porodnici, 40 % v klinice.

Lymfadenitida - vyskytuje se hlavně u malých dětí. Zvětšení lymfatických uzlin je bezbolestné, více než 10 mm (v zahraničí se berou v úvahu pouze více než 15 mm); velikost 20-40 mm byla pozorována u 17 % dětí. Jejich konzistence je zpočátku měkká, později hustá. Kůže nad nimi je nezměněná nebo narůžovělá. Proces může být doprovázen kazeací s prolomením kaseózních mas ven a tvorbou píštěle. 80 % dětí bylo očkováno v porodnici, 10 % - v klinice, 2,4 % - v nemocnici, 4 % - ve škole. Podíl očkovaných vakcínou BCG - 84 % - byl výrazně vyšší než u dětí s infiltráty a abscesy. Lokalizace: u 87 % - levostranné axilární, 5 % - supra-, vzácně - podklíčkové uzliny vlevo, v krční a pravé axilární oblasti.

Fistulózní formy lymfadenitidy byly po očkování pozorovány pouze u dětí mladších 1 roku. 90 % dětí bylo očkováno v porodnici, 10 % v ambulanci a 90 % vakcínou BCG.

Keloidní jizva je nádorovitý útvar v místě aplikace vakcíny, vystupující nad úroveň kůže. Na rozdíl od jizvy během normálního průběhu očkování má keloid chrupavčitou konzistenci s jasně viditelnými kapilárami a hladkým, lesklým povrchem od světle růžové, růžové s modravým nádechem až po nahnědlou; někdy je doprovázen svěděním. Tvoří 1,5 % z celkového počtu komplikací, 3/4 z nich po 2. a pouze 1/4 po 1. revakcinaci.

Osteitida je izolované ložisko v kostní tkáni, nejčastěji lokalizované ve stehenní kosti, pažní kosti, hrudní kosti a žebrech.

Přestože k prokázání souvislosti mezi osteitidou a BCG je nutné získat kultivaci mykobakterií a provést její typizaci, vyhláška Ministerstva zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace č. 109 ze dne 21. března 2003 stanoví, že „pokud není možné ověřit původce M. bovis BCG, diagnóza postvakcinačních komplikací se stanoví na základě komplexního vyšetření (klinického, radiologického, laboratorního)“. Praktickým kritériem, které umožňuje rozumně předpokládat postvakcinační etiologii kostního procesu, je omezenost léze u dítěte ve věku od 6 měsíců do 1-2 let, které nemá jiné tuberkulózní léze. Tento přístup je zcela opodstatněný, protože infekce tuberkulózou v tomto věku je doprovázena rozvojem generalizovaných a/nebo plicních forem onemocnění a kostní léze, pokud se vyskytnou, jsou mnohočetné (Spina ventosa). Až donedávna bylo mnoho případů BCG osteitidy v Rusku registrováno jako kostní tuberkulóza, což umožňovalo jejich bezplatnou léčbu; Proto je třeba hlášení o 132 případech osteitidy za 7 let porovnat s počtem případů „izolované kostní tuberkulózy“ u dětí ve věku 1–2 let. Potřeba diagnostikovat kostní tuberkulózu namísto BCG osteitidy pominula díky vydání nařízení Ministerstva zdravotnictví Ruské federace ze dne 21. 3. 2003 č. 109, které s největší pravděpodobností vedlo k nárůstu registrace BCG osteitidy, jejíž podíl mezi všemi komplikacemi dosáhl 10 %.

V letech 2002-03 bylo registrováno 63 případů osteitidy a během stejných let bylo zjištěno 163 případů izolované kostní tuberkulózy u dětí mladších 2 let, tj. celkem lze hovořit o 226 případech. Během těchto let bylo očkováno 2,7 milionu novorozenců, takže po přepočtu na počet prvoočkovaných byla frekvence 9,7 na 100 000.

Podle zahraničních zdrojů má četnost osteitidy a neletálních diseminovaných forem po očkování BCG velmi široké rozmezí, dle WHO - od 1:3 000 do 1:100 milionů, uvádí se i menší rozmezí - 0,37-1,28 na 1 milion očkovaných. Naše údaje o četnosti osteitidy jsou srovnatelné pouze s údaji publikovanými v té době ve Švédsku (1,2-19,0 na 100 tisíc očkovaných), České republice (3,7) a Finsku (6,4-36,9), které sloužily jako základ pro zrušení očkování BCG v této zemi; v Chile s četností osteitidy 3,2 na 100 000 nebylo očkování novorozenců zastaveno.

Případy osteitidy byly pozorovány především u dětí mladších 1 roku. Většina dětí byla očkována v porodnici (98 %). Vakcínu BCG dostalo 85 % pacientek, vakcínu BCG-M 15 %. Chirurgická léčba byla nutná u 94 % dětí.

Během imunologického vyšetření (Ústav imunologie Ministerstva zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace) u 9 dětí s osteitidou byla u 1 dítěte zjištěna chronická granulomatózní nemoc (CGD) a u 4 dětí deficit produkce interferonu-γ. Zbývající děti měly méně závažné poruchy v systému interferonu-γ: inhibiční faktory, zhoršenou aktivitu receptorů, defekt receptoru IL-12 a deficit povrchových molekul zapojených do reakce na PHA. Je známo, že tyto defekty jsou detekovány u generalizovaných komplikací BCG a jejich nositelé se vyznačují zvýšenou náchylností k mykobakteriálním infekcím. Není proto důvod spojovat tyto komplikace s vadami v očkovací technice, s kombinací očkování proti tuberkulóze a hepatitidě B u novorozenců a zejména s kvalitou vakcíny (případy osteitidy jsou ojedinělé a vyskytují se při použití různých sérií vakcín).

Generalizovaná BCG-itida je nejzávažnější komplikací BCG očkování, vyskytuje se u novorozenců s poruchami buněčné imunity. Zahraniční autoři uvádějí frekvenci generalizované BCG-itidy 0,06 - 1,56 na 1 milion očkovaných.

V Rusku byly za posledních 6 let zaznamenány 4 takové komplikace (0,2 % z jejich celkového počtu). Během tohoto období bylo primárně očkováno přibližně 8 milionů novorozenců, takže četnost generalizované BCG-itidy byla přibližně 1 na 1 milion očkování.

Nejčastěji je u dětí diagnostikována chronická granulomatózní nemoc, méně často hyper IgM syndrom, totální kombinovaná imunodeficience (1 dítě úspěšně podstoupilo transplantaci kostní dřeně). Chlapci tvořili 89 %, což je přirozené, protože chronická granulomatózní nemoc má X-vázanou dědičnost. Všechny děti byly mladší 1 roku. Děti byly nejčastěji očkovány v porodnici vakcínami BCG nebo BCG-M.

Možná interakce vakcín BCG a proti hepatitidě B při podávání v novorozeneckém období je diskutována již řadu let. Většina odborníků na základě domácích i zahraničních dat odmítla možnost nepříznivého výsledku takové kombinace, která není podložena fakty. Tento postoj byl potvrzen nařízením č. 673 ze dne 30. října 2007.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]