Imuran

Imuran je imunosupresivní lék s účinnou látkou azathioprin.

[ 1 ]

Indikace Imurana

Používá se v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky s imunosupresivním účinkem - jako prostředek k prevenci rozvoje odmítnutí orgánu v těle po transplantaci jednotlivých orgánů (srdce, ledvin nebo jater) a navíc - ke snížení potřeby přítomnosti kortikosteroidů v těle po transplantaci ledvin.

Jako monoterapeutický lék nebo v kombinaci s GCS či jinými léky se často používá k léčbě následujících onemocnění:

• revmatoidní artritida v těžké formě;
• SKV;
• polymyozitida s dermatomyozitidou;
• aktivní autoimunitní hepatitida v chronickém stádiu vývoje;
• vulgární pemfigus;
• polyarteritis nodosa;
• hemolytická forma anémie autoimunitního původu;
• refrakterní chronická ITP;
• roztroušená skleróza v relabující formě.

Formulář vydání

Uvolnění v tabletách, v množství 25 kusů uvnitř blistru. Uvnitř krabičky jsou 4 blistrové destičky.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodynamika

Azathioprin je derivát 6-MP, který nemá žádnou aktivitu, ale působí jako antagonista purinu. Pro proces imunosuprese je nutná absorpce buňkami a následný intracelulární anabolismus s tvorbou NTG prvků. Tyto složky spolu s dalšími produkty rozpadu (například ribonukleotidy 6-MP) inhibují de novo vazbu purinu a také vzájemnou transformaci purinových nukleotidů. NTG se navíc inkorporují do nukleových kyselin, což pomáhá zesílit imunosupresivní vlastnosti tablet.

Mezi další možné mechanismy účinku patří potlačení většiny biosyntetických drah v rámci nukleových kyselin, což vede ke zpoždění buněčné proliferace (těch buněk, které se podílejí na amplifikaci a určení imunitních odpovědí).

Vzhledem k tomuto mechanismu účinku se léčivý účinek užívání tablet projeví po několika týdnech nebo dokonce měsících.

Nebylo možné definitivně určit, jak methylnitroimidazol (rozkladný produkt azathioprinu, nikoli 6-MP) funguje. V některých systémech má však silnější vliv na aktivitu látky azathioprin než prvek 6-MP.

[ 4 ]

Farmakokinetika

Plazmatické hladiny 6-MP a azathioprinu jasně nekorelují s účinností ani toxicitou léku.

Vstřebávání.

Azathioprin se vstřebává variabilně a neúplně. Průměrná biologická dostupnost prvku 6-MP při užití 50 mg léčiva je 47 % (rozmezí 27–80 %). Absorpční objem je v celém gastrointestinálním traktu rovnoměrný (včetně žaludku se slepým střevem a tenkého střeva). Absorpční objem 6-MP po užití azathioprinu je však variabilní, takže se může lišit v různých místech absorpce. V tomto případě bude absorpce nejvyšší v tenkém střevě, střední v žaludku a nejnižší ve slepém střevě.

Přestože během užívání azathioprinu nebyly provedeny žádné testy interakcí s jídlem, byly provedeny studie farmakokinetických parametrů 6-MP, které s azathioprinem souvisejí. Průměrná relativní biologická dostupnost prvku 6-MP je po požití mléka nebo jídla snížena přibližně o 26 % ve srovnání s nepříjmem jídla v noci. Nestabilita prvku 6-MP v mléce je způsobena xanthinoxidázou (k 30% rozkladu dochází během půl hodiny). Tablety by se měly užívat nejméně 60 minut před nebo 3 hodiny po požití mléka/jídla.

Rozdělení.

Rovnovážná hodnota distribučního objemu léčiva není známa. Jeho průměrná rovnovážná hodnota (± pravděpodobnost směrodatné odchylky) pro složku 6-MP je 0,9±0,8 l/kg, ačkoli tato hodnota může být podhodnocena, protože složka 6-MP není distribuována výhradně v játrech, ale v celém těle.

Při perorálním nebo intravenózním podání léku jsou koncentrace složky 6-MP v mozkomíšním moku poměrně nízké nebo dokonce nevýznamné.

Metabolické procesy.

Azathioprin je in vivo rychle rozkládán substancí GST a přeměňuje se na 6-MP a methylnitroimidazol. Prvek 6-MP rychle proniká buněčnou membránou a dále prochází víceúrovňovými metabolickými dráhami a podléhá rozsáhlému metabolismu s přeměnou na aktivní a neaktivní produkty rozpadu (je třeba poznamenat, že žádný jednotlivý enzym není považován za dominantní). Vzhledem ke komplexnímu metabolismu nemůže inhibice jediného enzymu vysvětlit všechny existující případy slabých účinků nebo silné myelosuprese.

Nejčastěji jsou enzymy zodpovědnými za metabolismus látky 6-MP nebo jejích následných produktů rozpadu: TPMT s xantinoxidázou, dále GPRT a IMPDH. Dalšími enzymy, které se podílejí na procesech tvorby aktivních a neaktivních produktů rozpadu, jsou GMPS, který podporuje tvorbu NTG, a také ITPáza.

Složka azathioprin je také metabolizována aldehydoxidázou za vzniku jednotky 8-hydroxyazathioprin, která může mít léčivé účinky. Existuje však mnoho neaktivních produktů rozkladu, které vznikají jinými metabolickými cestami.

Existují důkazy, že genový polymorfismus (geny kódující různé enzymatické systémy zapojené do metabolismu účinné látky léku) může předpovídat nežádoucí účinky užívání tablet.

Vylučování.

Po podání 100 mg ^35S -azathioprinu se po 24 hodinách přibližně 50 % radioaktivity vyloučilo močí a dalších 12 % stolicí. V moči je často hlavní složkou neaktivní oxidovaný produkt rozkladu kyseliny thiomorové. Méně než 2 % látky se vylučuje močí buď ve formě 6-MP, nebo azathioprin. Azathioprin má vysokou rychlost vylučování, s celkovou clearance u dobrovolníků přesahující 3 l/min. Nejsou k dispozici žádné údaje o renální clearance ani poločasu rozpadu této složky. Renální clearance a poločas rozpadu 6-MP jsou 191 ml/min/m2 ^, respektive 0,9 hodiny.

[ 5 ], [ 6 ]

Dávkování a aplikace

Tablety se užívají nejméně 20 minut před jídlem nebo po uplynutí 3 hodin (včetně pití mléka).

Dávkování pro dospělé v případě transplantace orgánů.

S ohledem na imunosupresivní režim je v první den léčby povoleno užívat až 5 mg/kg denně ve 2–3 dávkách. Udržovací dávka je 1–4 mg/kg/den a je předepsána s ohledem na hematologickou toleranci organismu a klinický obraz stavu pacienta.

Výsledky testů ukazují, že léčba přípravkem Imuran by měla být dlouhodobá, bez jakéhokoli konkrétního časového rámce, a to i při užívání léku v malých dávkách, protože existuje riziko odmítnutí transplantovaného orgánu.

Velikosti dávek pro léčbu roztroušené sklerózy.

U intermitentní roztroušené sklerózy (relabující typ) se doporučuje užívat 2-3 mg/kg/den ve 2-3 dávkách. Pro účinnost léčby může být nutné užívat lék déle než 12 měsíců. Sledování progrese patologie je možné po 2 letech terapeutické kúry.

Velikosti dávkování pro jiné patologie.

Standardní počáteční dávka je 1–3 mg/kg/den, ale měla by být upravena na základě klinické odpovědi (která se dostaví po několika týdnech nebo měsících léčby) a hematologické tolerance.

Po rozvoji léčebného účinku je nutné snížit udržovací dávku na minimální udržovací množství. Pokud po 3 měsících kúry nedojde ke zlepšení, je nutné rozhodnout o vhodnosti užívání léku.

Udržovací dávka léku se pohybuje v rozmezí 1–3 mg/kg/den. Přesnější dávka závisí na individuální odpovědi pacienta, jeho stavu a hematologické toleranci.

Děti.

Dávkování pro děti k prevenci odmítnutí orgánů po transplantaci se neliší od dávkování pro dospělé.

[ 9 ]

Používejte Imurana během těhotenství

U transplantací ledvin u osob s selháním ledvin je v kombinaci s přípravkem Imuran pozorováno zvýšení plodnosti u žen i mužů.

Je zakázáno předepisovat tablety těhotným ženám bez předchozího posouzení poměru přínosu a rizika jejich užívání.

Neexistují žádné jednoznačné informace o teratogenitě léku u lidí. Testy na zvířatech ukazují, že užívání léku během organogeneze způsobuje rozvoj vrozených anomálií různého stupně závažnosti. Stejně jako v případě užívání jiných cytotoxických léků musí během užívání léku jedním ze sexuálních partnerů oba používat vysoce kvalitní antikoncepci.

Existují zprávy o předčasných porodech a narození dětí s nízkou porodní hmotností, pokud žena užívala lék během těhotenství, zejména v kombinaci s kortikosteroidy (GCS). Kromě toho existují zprávy o potratech po užívání přípravku Imuran matkou nebo otcem.

Byl také zjištěn významný přenos aktivní složky s jejími rozpadovými produkty z matky na dítě přes placentu.

U některých kojenců, jejichž matky užívaly lék během těhotenství, se vyvinula trombocytopenie a leukopenie. Proto je nutné pečlivě sledovat krevní obraz těhotných žen.

Pokud je to možné, je nutné se vyhnout užívání tablet během těhotenství, protože lék může mít negativní vliv na plod. Je také zakázáno předepisovat jej těhotným ženám trpícím revmatoidní artritidou. Při rozhodnutí o užívání léku během těhotenství nebo v případě početí již během léčby je nutné pacientku okamžitě upozornit na vysokou pravděpodobnost rizika pro dítě.

Kojící matky by si měly být vědomy toho, že po užití léku proniká prvek 6-MP do mateřského mléka. Proto se doporučuje přestat kojit během užívání léku.

Kontraindikace

Kontraindikace zahrnují: přecitlivělost na 6-MP, stejně jako na azathioprin a další složky léku. Lék by také neměl být předepisován dětem trpícím roztroušenou sklerózou.

[ 7 ]

Vedlejší efekty Imurana

Užívání pilulek může vyvolat rozvoj určitých vedlejších účinků:

• komplikace invazivního nebo infekčního typu: u osob po transplantaci orgánů léčených přípravkem Imuran v kombinaci s jinými imunosupresivy se často vyvinou infekce plísňového, virového nebo bakteriálního původu. Někdy se zvyšuje citlivost pacientů na bakterie a viry s plísněmi (to zahrnuje závažné infekce a atypická onemocnění způsobená virem planých neštovic, herpes zoster a dalšími infekčními kmeny). Subkortikální encefalopatie progresivního typu spojená s virem JC byla zaznamenána samostatně;
• Zhoubné a benigní nádory (včetně polypů s cystami): Vzácně se vyskytují nádory, včetně melanomu (a dalších typů rakoviny kůže), NHL, sarkomů (včetně Kaposiho a dalších typů), rakoviny děložního čípku, stejně jako akutní myeloidní leukémie a myelodysplazie. Pravděpodobnost vzniku NHL a dalších maligních nádorů (zejména rakoviny kůže), rakoviny děložního čípku nebo sarkomu se zvyšuje u osob léčených imunosupresivy, zejména po transplantaci orgánů. Léčba by proto měla být prováděna v minimálních účinných dávkách. Zvýšená pravděpodobnost vzniku NHL u osob s revmatoidní artritidou, které užívají imunosupresiva, je s největší pravděpodobností spojena se samotným onemocněním;
• Lymfatický a systémový oběh: často se pozoruje leukopenie nebo potlačení funkce kostní dřeně. Trombocytopenie se rozvíjí poměrně často. Někdy se rozvíjí anémie. Pancytopenie, megaloblastická nebo aplastická anémie, stejně jako agranulocytóza a hypoplazie erytroidních buněk se vyskytují vzácně. Tyto poruchy jsou zvláště charakteristické pro osoby se sklonem k rozvoji myelotoxicity - například u osob s deficitem prvku TPMT a dále s renální/jaterní insuficiencí. Kromě toho se tyto poruchy mohou vyvinout u těch, kteří při kombinaci s alopurinolem nesnížili dávkování Imuranu. Během léčby byl také zjištěn léčitelný nárůst objemu červených krvinek (v závislosti na dávce) a zvýšení obsahu hemoglobinu v červených krvinkách. Současně byly zaznamenány megaloblastické změny funkce kostní dřeně, i když závažné poruchy se vyvíjejí poměrně zřídka;
• Poruchy imunity: někdy se vyskytují intolerance. TEN nebo Stevens-Johnsonův syndrom se objevují izolovaně. Užívání tablet periodicky způsobuje rozvoj jednotlivých klinických projevů, které jsou příznaky přecitlivělosti. Mezi ně patří zvracení, zimnice, závratě, průjem, pocit celkové malátnosti, nevolnost, vyrážky, horečka, vaskulitida s exantémem, stejně jako artralgie s myalgií, funkční poruchy ledvin/jater, snížený krevní tlak a cholestáza. Poměrně často se tyto nežádoucí účinky po opakovaném užívání léku znovu objevily. Okamžité vysazení léku a (pokud je to nutné) podpůrná léčba často pomohly pacientovi k uzdravení. S rozvojem dalších významných změn v těle se objevily ojedinělé zprávy o úmrtí. Pokud se u pacienta rozvine intolerance, je nutné pečlivě posoudit vhodnost pokračování v léčebné kúrě;
• léze v oblasti plic a hrudní kosti: sporadicky se vyskytuje vývoj léčitelné pneumonitidy;
• Léze gastrointestinálního traktu: často se vyskytuje nevolnost (této poruše se lze vyhnout užíváním léku po jídle). Někdy se vyvine pankreatitida. Sporadicky se pozoruje divertikulitida nebo kolitida, stejně jako perforace střeva po transplantaci orgánů a silný průjem u lidí se zánětem střev;
• Hepatobiliární dysfunkce: někdy se může objevit jaterní dysfunkce nebo cholestáza, pravděpodobně související s přecitlivělostí (pokud se tyto poruchy vyskytnou, stav se po vysazení léku obvykle normalizuje). Vzácně se vyvíjí život ohrožující poškození jater (při chronickém užívání léků, zejména po transplantaci orgánů). Histologické testy prokazují jaterní purpuru, dilataci sinusoidů a také trombózu a nodulární hyperplazii regeneračního typu. Byly hlášeny případy, kdy vysazení přípravku Imuran způsobilo přechodné nebo stabilní zlepšení histologických projevů v játrech. Hepatotoxické vlastnosti se projevují ve formě zvýšeného bilirubinu, alkalické fosfatázy a sérových transamináz;
• poškození podkožní vrstvy a kůže: občas se objevuje alopecie. Často tato porucha sama odezní, a to i při pokračující léčbě. Nebylo možné nalézt 100% vztah mezi užíváním léků a rozvojem alopecie;
• další poruchy a projevy: rozvoj arytmie, meningitidy, výskyt bolestí hlavy nebo parestézie, výskyt lézí na rtech a v ústech, zhoršení onemocnění, jako je dermatomyozitida nebo myasthenia gravis, a také poruchy chuťových nebo čichových receptorů.

[ 8 ]

Předávkovat

Mezi projevy předávkování patří výskyt vředů v krku, krvácení s modřinami a infekcemi – to jsou hlavní příznaky intoxikace drogou, které se vyvíjejí v důsledku potlačení funkce kostní dřeně. Maximální účinek se dostaví po 9–14 dnech. Tyto příznaky se častěji vyskytují při chronické otravě než v důsledku akutní otravy. Existují informace o oběti, která užila jednorázovou dávku 7,5 g léku. Důsledkem bylo okamžité zvracení s nevolností a průjmem. Poté se rozvinula leukopenie a jaterní dysfunkce. Během rekonvalescence se nevyskytly žádné komplikace.

Protože lék nemá antidotum, je nutné pečlivě sledovat krevní obraz a provádět obecné podpůrné postupy. Aktivní opatření, jako je použití aktivního uhlí, mohou být neúčinná, pokud nejsou přijata do 1 hodiny po otravě.

Podpůrná léčba se provádí v souladu se stavem postiženého a národními doporučeními pro terapii v případech intoxikace.

Neexistují žádné informace o tom, jak účinná je dialýza při léčbě otravy léky, ale je známo, že azathioprin je částečně dialyzovatelný.

[ 10 ], [ 11 ]

Interakce s jinými léky

Vakcíny.

Imunosupresivní vlastnosti léku mohou mít atypický a potenciálně negativní vliv na účinnost živých vakcín, a proto je očkování osob léčených přípravkem Imuran zakázáno.

Může se objevit mírná reakce na neživé vakcíny – tato reakce byla zaznamenána u vakcíny proti hepatitidě B, když byla injekčně podána lidem léčeným kombinací léku a kortikosteroidů.

Výsledky malé klinické studie ukázaly, že při užívání standardních léčivých dávek léku nedochází k narušení reakce organismu na injekci polyvalentní pneumokokové vakcíny (na základě hodnocení průměrných hodnot specifických protilátek antikapsulárního typu).

Kombinace léku s jinými léky.

Ribavirin.

Ribavirin inhibuje enzym IMPDH, což vede ke snížení množství produkovaného aktivního 6-TGN. Během kombinovaného užívání přípravku Imuran s tímto lékem byl pozorován rozvoj těžké myelosuprese. Proto je kombinování těchto léků zakázáno.

Myelosupresiva s cytostatiky.

Doporučuje se vyhnout se kombinovanému užívání léků s léky, které mají myelosupresivní vlastnosti (například penicilamin), stejně jako s cytostatiky. Existují informace o vzniku závažných hematologických poruch při užívání léku s kotrimoxazolem.

Existují také důkazy o možném výskytu hematologických abnormalit během kombinovaného užívání azathioprinu s ACE inhibitory.

V případě kombinovaného podávání s Imuranem je také možné očekávat zesílení myelosupresivních vlastností indomethacinu cimetidinem.

Alopurinol s thiopurinolem a oxypurinolem.

Aktivita xanthinoxidázy je výše uvedenými látkami inhibována, což vede ke snížení stupně přeměny bioaktivní kyseliny 6-thioinosinové na kyselinu 6-thiomorovou, která nemá žádnou biologickou aktivitu. Proto by při kombinaci výše uvedených léků s azathioprinem nebo 6-MP mělo být dávkování tohoto léku sníženo o 25 %.

Aminosalicyláty.

Existují důkazy, že deriváty aminosalicylátu in vitro i in vivo (jako je meslazin s olsalazinem nebo sulfosalazin) inhibují enzym TPMT. Z tohoto důvodu je při kombinaci s těmito složkami nutné vzít v úvahu možnou potřebu snížit dávku přípravku Imuran.

Methotrexát.

Perorální podání dávky 20 mg/m2 ^zvýšilo průměrné hladiny 6-MP v moči přibližně o 31 % a intravenózní injekce methotrexátu v dávce 2 nebo 5 g/m2 tyto hodnoty ^zvýšila o 69 %, respektive 93 %. Proto je při užívání azathioprinu v kombinaci s methotrexátem ve vysokých dávkách nutné upravit dávkování léku tak, aby se udržel požadovaný počet bílých krvinek v krvi.

Vliv léku na jiné léky.

Antikoagulancia.

Existují informace o potlačení antikoagulačního účinku acenokumarolu a warfarinu při kombinaci s azathioprinem. To může vyžadovat užívání vyšších dávek antikoagulancií. V tomto ohledu je při kombinaci těchto léků nutné pečlivě sledovat výsledky koagulačních testů.

Podmínky skladování

Imuran uchovávejte mimo dosah dětí při teplotě nepřesahující 25 °C.

[ 12 ], [ 13 ]

Speciální instrukce

Recenze

Imuran má poměrně smíšené recenze. Existují pacienti, kteří lék užívali k odstranění autoimunitních onemocnění a byli s jeho účinkem zcela spokojeni. Zaznamenali také absenci závažných negativních reakcí (ve srovnání s užíváním hormonálních látek). Existuje však i jiná skupina pacientů, kterým lék vůbec nepomohl, v důsledku čehož přešli na užívání jiných léků.

Je třeba poznamenat, že Imuran je indikován k léčbě poměrně závažných onemocnění, takže jej může předepsat pouze kvalifikovaný odborník se zkušenostmi s léčbou těchto onemocnění. V tomto ohledu je samoléčba tímto lékem přísně zakázána. Před předepsáním léku je nutné podstoupit komplexní vyšetření, na základě jehož výsledků lékař určí vhodnost užívání tohoto léku.

[ 14 ]

Skladovatelnost

Imuran se smí používat po dobu 5 let od data vydání léku.

[ 15 ], [ 16 ]