Idiopatická fibrózní alveolitida - Příčiny a patogeneze

Příčiny idiopatické fibrotizující alveolitidy

Příčiny idiopatické fibrotizující alveolitidy nebyly definitivně stanoveny. V současné době se diskutuje o následujících možných etiologických faktorech:

• virová infekce - tzv. latentní, „pomalé“ viry, především virus hepatitidy C a virus lidské imunodeficience. Předpokládá se také možná role adenovirů, viru Epstein-Barrové (Egan, 1995). Existuje názor na dvojí roli virů ve vývoji idiopatické fibrotizující alveolitidy - viry jsou primárními spouštěči rozvoje poškození plicní tkáně a navíc dochází k replikaci viru v již poškozené tkáni, což přirozeně přispívá k progresi onemocnění. Bylo také zjištěno, že viry interagují s geny regulujícími růst buněk, a tím stimulují produkci kolagenu, fibroformaci. Viry jsou také schopny zesílit stávající chronický zánět;
• faktory prostředí a profesní faktory - existují důkazy o souvislosti mezi idiopatickou fibrotizující alveolitidou a dlouhodobým profesním kontaktem s kovovým a dřevěným prachem, mosazí, olovem, ocelí a některými druhy anorganického prachu - azbestem, silikátem. Etiologická role agresivních etiologických faktorů není vyloučena. Je však třeba zdůraznit, že výše uvedené profesní faktory způsobují pneumokoniózu a ve vztahu k idiopatické fibrotizující alveolitidě je lze pravděpodobně považovat za spouštěcí faktory;
• genetická predispozice - role tohoto faktoru je potvrzena přítomností familiárních forem onemocnění. Předpokládá se, že základem genetické predispozice k idiopatické fibrotizující alveolitidě je dědičný polymorfismus genů kódujících proteiny zapojené do zpracování a prezentace antigenů T-lymfocytům. V posledních letech se velká role ve vývoji idiopatické fibrotizující alveolitidy připisuje genetické vadě - deficitu α1-antitrypsinu (to přispívá k destrukci interalveolárních sept, intersticiální tkáně, rozvoji plicního emfyzému) a snížení T-supresorové funkce T-lymfocytů (to podporuje rozvoj autoimunitních reakcí).

Patogeneze idiopatické fibrotizující alveolitidy

Hlavními patologickými procesy, ke kterým dochází při idiopatické fibrotizující alveolitidě, jsou difúzní zánět intersticiální tkáně plic a následný rozvoj intenzivního rozšířeného fibrotického procesu.

Plicní intersticiální tkáň je pojivová tkáňová matrix alveolární stěny, která se skládá převážně z kolagenu typu I a je obklopena epiteliálními a endoteliálními bazálními membránami. Alveolární stěny jsou společné pro dva sousední alveoly, alveolární epitel pokrývá stěnu z obou stran. Mezi dvěma vrstvami epiteliální výstelky se nachází intersticium, které obsahuje svazky kolagenu, retikulárních a elastických vláken, stejně jako buňky - histiocyty, lymfocyty, neutrofily, fibroblasty a síť krevních kapilár. Alveolární epitel a kapilární endotel leží na bazální membráně.

V současné době jsou známy následující hlavní patogenetické faktory idiopatické fibrotizující alveolitidy.

Vývoj perzistujících autoimunitních procesů v plicním intersticiu

Pod vlivem neznámého etiologického faktoru se antigeny exprimují na buněčných membránách alveol a intersticiální tkáně plic. Jako autoantigeny mohou působit:

• protein plicní tkáně o hmotnosti 70-90 kDa. Je lokalizován na epiteliálních buňkách alveol, zejména na alveocytech typu 2;
• nativní kolagen.

Proti autoantigenům se tvoří protilátky. U 80 % pacientů s idiopatickou fibrotizující alveolitidou jsou v krvi detekovány autoprotilátky proti proteinům plicní tkáně a kolagenu typu I, II, III a IV. Poté se v plicích tvoří imunitní komplexy (autoantigeny + autoprotilátky) a v plicním intersticiu se rozvíjí imunitně-zánětlivý proces, který získává perzistentní průběh.

Proliferace a aktivace alveolárních makrofágů

V současné době je alveolární makrofág považován za centrální zánětlivou buňku. Alveolární makrofágy jsou aktivovány imunitními komplexy a hrají následující roli ve vývoji idiopatické fibrotizující alveolitidy;

• aktivně se podílejí na rozvoji zánětlivého procesu v intersticiální tkáni plic, produkují interleukin-1 a chemoatraktanty pro neutrofilní leukocyty, což způsobuje jejich akumulaci a zvýšenou aktivitu, a také uvolňují leukotrien B4, který má výrazný prozánětlivý účinek;
• podporují růst a proliferaci fibroblastů a dalších mezenchymálních buněk, rozvoj fibrózy v intersticiální tkáni plic. Alveolární makrofágy vylučují růstové faktory (krevní destičky, inzulínu podobný růstový faktor, transformující růstový faktor) a také fibronektin. Pod vlivem růstových faktorů dochází k aktivaci a proliferaci fibroblastů, fibronektin má na fibroblasty chemotaktický účinek. Aktivované fibroblasty intenzivně syntetizují matrixový kolagen, elastin, inhibitor proteolytických enzymů, a tím způsobují rozvoj fibrózy;
• uvolňují kyslíkové radikály, které mají škodlivý účinek na plicní parenchym.

Aktivace a proliferace neutrofilů, eosinofilů, mastocytů

Kromě aktivace alveolárních makrofágů dochází k aktivaci a proliferaci dalších buněk, které hrají důležitou roli v patogenezi IFA:

• aktivace neutrofilních leukocytů - neutrofily se hromadí v alveolárních septech, přímo v alveolách samotných, jsou považovány za hlavní efektorové buňky u idiopatické fibrotizující alveolitidy. Neutrofily uvolňují řadu škodlivých faktorů - proteázy (kolagenáza, elastáza), kyslíkové radikály;
• aktivace eosinofilů - doprovázená uvolňováním řady látek, které mají prozánětlivý a škodlivý účinek (leukotrieny, proteázy, kyslíkové radikály, eosinofilní kationtový protein, velký bazický protein atd.);
• akumulace a aktivace žírných buněk - v oblastech fibrózy je počet žírných buněk prudce zvýšen, což naznačuje jejich roli při tvorbě fibrózy; žírné buňky navíc degranulují a uvolňují řadu zánětlivých mediátorů - leukotrieny, histamin, prozánětlivé prostaglandiny atd.

Poškození alveolárních epiteliálních buněk

Práce Adamsona a kol. (1991) prokázala, že poškození alveolárních epiteliálních buněk podporuje rozvoj podkladové pojivové tkáně a intersticiální fibrózy. To je dáno tím, že spolu s poškozením alveolocytů probíhají regenerační procesy a regenerující epiteliální buňky, primárně alveolocyty typu 2, produkují fibrosogenní faktory: transformující faktor, faktor nekrózy nádorů.

Úloha lymfocytů ve vývoji a progresi onemocnění

Lymfocyty se podílejí na patogenezi následovně:

• Dochází k nerovnováze v poměru T-helperů a T-supresorů s výrazným snížením aktivity T-supresorů. V důsledku toho se aktivují T-helpery a B-lymfocyty, a tím se vytvářejí příznivé podmínky pro produkci autoprotilátek a rozvoj autoimunitních reakcí.
• Cytotoxické T-lymfocyty jsou významně aktivovány; vznikají z klidových T-prekurzorových buněk pod vlivem interleukinu-2 produkovaného T-helpery a diferenciačního faktoru T-buněk. Aktivované cytotoxické T-lymfocyty přímo interagují s autoantigeny v intersticiální tkáni, podporují zánětlivý proces a stimulují rozvoj fibrózy. Gama interferon produkovaný T-lymfocyty také aktivuje makrofágy, jejichž role ve vývoji ELISA byla diskutována výše;
• Role lymfocytů ve vývoji plicní fibrózy se zvyšuje. Normálně lymfocyty vylučují migrující inhibiční faktor, který inhibuje syntézu kolagenu o 30-40 %. Pomocí ELISA je produkce tohoto faktoru významně snížena nebo zcela zastavena. Spolu s tím lymfocyty produkují velké množství lymfokinů, které podporují proliferaci fibroblastů a aktivují schopnost alveolárních makrofágů syntetizovat kolagen.

Poruchy v systému "proteolytická aktivita - antiproteolýza"

Pro idiopatickou fibrotizující alveolitidu je charakteristická vysoká aktivita proteolytických enzymů. Neutrofily jsou primárním zdrojem proteáz – vylučují kolagenázu, která štěpí kolagen, a elastázu. Kolagenolytickou aktivitu mají také buňky účastnící se procesu fibrózy – alveolární makrofágy, monocyty, fibroblasty, eosinofily. Intenzivní odbourávání kolagenu, primárně pod vlivem neutrofilní kolagenázy, stimuluje zvýšenou resyntézu patologického kolagenu v plicní intersticiální tkáni. Antiproteolytický systém není schopen inaktivovat vysoké hladiny proteáz, zejména kolagenázy, zejména proto, že inhibiční účinek α1-antitrypsinu je zaměřen primárně na elastázu a v mnohem menší míře na kolagenázu.

V důsledku nerovnováhy v proteázově-antiproteázovém systému se vytvářejí podmínky pro rozpad kolagenu a v ještě větší míře pro rozvoj fibrózy v intersticiální tkáni plic.

Aktivace lipidové peroxidace

Aktivace lipidové peroxidace (LPO) je extrémně charakteristická pro idiopatickou fibrotizující alveolitidu. V důsledku intenzivní LPO se tvoří volné kyslíkové radikály a peroxidy, které mají škodlivý účinek na plicní tkáň, zvyšují propustnost lysozomálních membrán a podporují uvolňování proteolytických enzymů z nich a stimulují rozvoj fibrózy. Spolu s aktivací LPO se významně snižuje aktivita antioxidačního systému inhibujícího LPO.

V důsledku působení výše uvedených patogenetických faktorů dochází k poškození a zánětu epiteliálních a endoteliálních buněk plicního parenchymu, následně k proliferaci fibroblastů a rozvoji fibrózy.

Patomorfologie

Moderní klasifikace Katzensteina (1994, 1998) rozlišuje 4 morfologické formy:

1. Obvyklá intersticiální pneumonie je nejčastější formou (90 % všech případů idiopatické fibrotizující alveolitidy). V raných stádiích patologického procesu je morfologický obraz charakterizován edémem, výraznou infiltrací alveolárních stěn lymfocyty, monocyty, plazmatickými buňkami, eosinofily a výskytem shluků fibroblastů syntetizujících kolagen. V pozdějších stádiích onemocnění se uvnitř poškozených alveol nacházejí proteinové detrity, mucin, makrofágy, krystaly cholesterolu, tvoří se cysticky rozšířená vzdušná pole vystlaná kvádrovým alveolárním epitelem, alveolocyty typu 1 jsou nahrazeny alveolocyty typu 2. Normální plicní parenchym je nahrazen hrubou pojivovou tkání. Makroskopické vyšetření odhaluje zhutnění, zvrásnění plicní tkáně a obraz „voštinové plicní struktury“.
2. Deskvamativní intersticiální pneumonie - četnost této formy je 5 % mezi všemi formami idiopatické fibrotizující alveolitidy. Hlavním patomorfologickým znakem této formy je přítomnost velkého počtu alveolárních makrofágů v alveolární dutině, alveoly jsou vystlány hyperplastickými alveolocyty typu 2. Interalveolární septa jsou infiltrována lymfocyty, eosinofily, fibroblasty, ale fibróza je projevena méně intenzivně ve srovnání s jinými formami idiopatické fibrotizující alveolitidy. Deskvamativní intersticiální pneumonie se vyznačuje dobrou odpovědí na léčbu glukokortikoidy, úmrtnost nepřesahuje 25 %.
3. Akutní intersticiální pneumonie - tuto formu poprvé popsali Hamman a Rich v roce 1935 a právě tato forma se obvykle nazývá jménem těchto badatelů (Hamman-Richův syndrom). Morfologické změny v této formě jsou do jisté míry podobné obvyklé intersticiální formě (výrazný zánět a edém plicního intersticia, difúzní poškození alveol, proliferace alveolocytů typu 2, rozvoj intersticiální fibrózy). Onemocnění se však vyznačuje těžkým fulminantním průběhem, má velmi špatnou prognózu a úmrtnost dosahuje 90 %.
4. Nespecifická intersticiální pneumonie/fibróza - popsána Katzensteinem a Fiorellem v roce 1994 a představuje 5 % všech forem idiopatické fibrotizující alveolitidy. Tato forma se vyznačuje homogenitou morfologického obrazu, intenzita zánětu a fibrózy v plicním intersticiu jsou vyjádřeny poměrně rovnoměrně, tj. jsou ve stejném stádiu vývoje, na rozdíl například od nejčastější formy idiopatické fibrotizující alveolitidy, běžné intersticiální pneumonie, u které v raných stádiích převládá zánět, a v pozdějších stádiích intenzivní fibróza. Pravděpodobně právě díky těmto morfologickým znakům je nespecifická intersticiální pneumonie charakterizována subakutním průběhem, u 80 % pacientů dochází ke stabilizaci nebo dokonce regresi patologického procesu, úmrtnost je 11-17 %.

Shrneme-li morfologický obraz idiopatické fibrotizující alveolitidy, jak navrhli M. M. Ilkovich a L. N. Novikova (1998), změny plicního parenchymu u tohoto onemocnění lze prezentovat ve formě tří vzájemně propojených stádií (fází): intersticiální (v menší míře alveolární) edém, intersticiální zánět (alveolitida) a intersticiální fibróza, přičemž ústřední roli hraje alveolitida. Nejvýraznější patomorfologické změny jsou detekovány v periferních (subpleurálních) částech plic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]