Hyper-IgM syndrom spojený s nedostatkem CD40 (HIGM3): příznaky, léčba

Autozomálně recesivní varianta spojená s deficitem CD40 (HIGM3) je vzácná forma syndromu hyper-IgM (HIGM3) s autozomálně recesivním typem dědičnosti, dosud popsána pouze u 4 pacientů ze 3 nepříbuzných rodin. Molekula CD40 je členem superrodiny receptorů tumor nekrotizujícího faktoru, konstitutivně exprimovaná na povrchu B lymfocytů, mononukleárních fagocytů, dendritických vláken a aktivovaných epiteliálních buněk.

Aktivované T buňky exprimují CD40L, který se váže na CD40 na B buňkách a signalizuje B buňkám, aby syntetizovaly proteiny/enzymy potřebné pro přepínání tříd imunoglobulinů a somatickou hypermutaci. Vazba na CD40 spouští signál, který zvyšuje expresi B7 B buňkami. Interakce B7 s molekulami CD28 a CTLA-4 na povrchu T buněk vede k zahrnutí dalšího kostimulačního signálu pro aktivaci T buněk. Ačkoli signální transdukce zprostředkovaná ligandem CD40 v T buňkách zůstává kontroverzní, existují experimentální důkazy, že kostimulace T buněk po interakci CD40-ligand je nutná pro přímou aktivaci T buněk prostřednictvím tyrosin-dependentní fosforylace buněčných proteinů včetně PLC-γ.

Intracelulární pár receptorů pro ligand CD40 v CD4+ lymfocytech však není znám.

Příznaky

Stejně jako pacienti s deficitem ligandu CD40, i pacienti s mutacemi CD40 vyvíjejí onemocnění v raném dětství se závažnými klinickými projevy, včetně oportunních infekcí, poruchy růstu a fyzického vývoje, připomínající kombinovanou imunodeficienci. Nedostatečná aktivace monocytů a dendritických buněk při absenci CD40 může vysvětlovat rozvoj oportunních infekcí u pacientů s deficitem CD40 i CD40L.

U dosud identifikovaných pacientů s deficitem CD40 zcela chybí exprese CD40 na povrchu B lymfocytů a monocytů. Stimulace B lymfocytů in vitro protilátkami proti CD40 a IL-10 neindukuje syntézu IgA a IgG, na rozdíl od X-vázané formy syndromu hyper-IgM. Stejně jako pacienti s XHIGM mají i pacienti s deficitem CD40 snížený počet paměťových B lymfocytů IgD CD27+.

Zacházení

Léčba zahrnuje substituční terapii intravenózním imunoglobulinem každé 3–4 týdny, profylaxi proti infekci Pneumocystis carinii a udržování normálního nutričního stavu. Transplantace kmenových buněk kostní dřeně bude pravděpodobně méně účinná, protože obnoví expresi CD40 pouze na buněčných liniích odvozených z hematopoetických kmenových buněk, což se nestane u jiných buněk, jejichž normální funkce také závisí na expresi CD40 na nich.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]