Hemofilie: příčiny, příznaky, diagnostika, léčba

Hemofilie je obvykle vrozená porucha způsobená deficitem faktorů VIII nebo IX. Závažnost deficitu faktoru určuje pravděpodobnost a závažnost krvácení. Krvácení do měkkých tkání nebo kloubů se obvykle objevuje během několika hodin po poranění. Diagnóza je podezřelá u pacientů s prodlouženým parciálním tromboplastinovým časem, normálním protrombinovým časem a normálním počtem krevních destiček a je potvrzena měřením jednotlivých faktorů. Léčba spočívá v nahrazení deficitního faktoru, pokud existuje podezření na akutní krvácení, je potvrzeno nebo je pravděpodobné, že se objeví (např. před operací).

[ 1 ], [ 2 ]

Příčiny hemofilici

Hemofilie A (nedostatek faktoru VIII), která je diagnostikována u 80 % pacientů, a hemofilie B (nedostatek faktoru IX) mají shodné klinické projevy, abnormální screeningové testy a dědičnost vázanou na chromozom X. Pro rozlišení těchto onemocnění je nezbytné stanovení obsahu jednotlivých koagulačních faktorů.

Hemofilie je vrozená porucha, která je důsledkem mutací, delecí nebo inverzí genu faktoru VIII nebo IX. Protože se tyto geny nacházejí na chromozomu X, postihuje hemofilie převážně muže. Dcery mužů s hemofilií jsou obligátními nositeli, ale synové jsou zdraví. Každý syn nositele genu hemofilie má 50% riziko, že bude hemofilik, a každá dcera má 50% riziko, že se stane nositelkou genu hemofilie.

Pro zajištění normální hemostázy je zapotřebí více než 30 % faktorů VIII a IX. Většina pacientů s hemofilií má hladiny těchto faktorů nižší než 5 %. Nosiči mají obvykle hladiny faktorů přibližně 50 %; občas náhodná inaktivace normálního chromozomu X během raného embryonálního života vede k tomu, že nositel má hladiny faktorů VIII a IX nižší než 30 %.

Velký počet hemofiliků léčených plazmatickými koncentráty na začátku 80. let 20. století byl infikován HIV v důsledku virové kontaminace koncentrátů faktorů. U některých pacientů se v souvislosti s HIV infekcí rozvine imunitní trombocytopenie, která může zvýšit krvácivost.

[ 3 ]

Symptomy hemofilici

U pacientů s hemofilií dochází ke krvácení do tkání (např. hemartróza, svalové hematomy, retroperitoneální krvácení), přičemž nástup krvácení po úrazu může být opožděn. Bolest často doprovází rozvoj krvácení, někdy předchází projevům jakýchkoli jiných příznaků krvácení. Chronická, opakující se hemartróza může vést k rozvoji synovitidy a artropatie. I malý úder do hlavy může způsobit intrakraniální krvácení. Krvácení v oblasti kořene jazyka může způsobit život ohrožující kompresi dýchacích cest.

Těžká hemofilie (hladiny faktorů VIII a IX nižší než 1 % normálu) má za následek silné krvácení po celý život, které začíná brzy po narození (např. hematom na hlavě po porodu nebo silné krvácení po obřízce). Středně těžká hemofilie (hladiny faktorů od 1 do 5 % normálu) obvykle má za následek krvácení po drobném traumatu. Mírná hemofilie (hladiny faktorů od 5 do 25 %) může vést k silnému krvácení po operaci nebo extrakci zubu.

[ 4 ], [ 5 ]

Diagnostika hemofilici

Hemofilie je podezření na pacienty s opakovaným krvácením, nevysvětlitelnou hemartrózou nebo prodlouženým PTT. Pokud existuje podezření na hemofilii, je třeba změřit počet krevních destiček a hladiny faktoru VIII a IX. Pacienti s hemofilií mají prodloužené PTT, ale normální PT a počet krevních destiček. Hladiny faktoru VIII a IX určují typ a závažnost hemofilie. Protože hladiny faktoru VIII mohou být u von Willebrandovy choroby (VWD) snížené, měla by být u pacientů s nově diagnostikovanou hemofilií změřena aktivita von Willebrandova faktoru (VWF), antigen VWF a hladiny multimerů VWF, zejména pokud je onemocnění mírné a v rodinné anamnéze se vyskytuje hemofilie u mužů i žen. Hladiny faktoru VIII a IX lze někdy změřit k určení, zda je žena skutečným nositelem genu pro hemofilii A nebo B. PCR analýza DNA obsahující gen pro faktor VIII je k dispozici ve specializovaných centrech a lze ji použít k diagnostice nosičství hemofilie A a k prenatální diagnostice hemofilie A při odběru choriových klků ve 12. týdnu nebo při amniocentéze v 16. týdnu. Riziko získání chybného výsledku tímto postupem je 0,5 až 1 %.

Po časté substituční terapii faktorem VIII se u 15–35 % pacientů s hemofilií A vytvoří izoprotilátky (aloprotilátky) proti faktoru VIII, které inhibují aktivitu dalších infuzí faktoru VIII. Pacienti by měli být vyšetřeni na přítomnost izoprotilátek (např. stanovením stupně zkrácení ART bezprostředně po smíchání stejných objemů plazmy pacienta a normální plazmy a následným opakováním testu po 1 hodině inkubace směsi), zejména před zákroky vyžadujícími substituční terapii. Pokud jsou přítomny izoprotilátky, měl by být jejich titr stanoven měřením stupně inhibice faktoru VIII v sériových ředěních plazmy pacienta.

[ 6 ], [ 7 ]

Léčba hemofilici

Pokud se objeví příznaky krvácení, měla by být léčba zahájena okamžitě, a to ještě před dokončením diagnostických testů. Například pokud má osoba bolesti hlavy, které mohou naznačovat nitrolební krvácení, měla by být léčba zahájena před provedením CT vyšetření.

Nahrazení chybějícího faktoru je základem terapie. U hemofilie A by měla být hladina faktoru VIII zvýšena na 30 %, aby se zabránilo krvácení při extrakci zubu nebo k zastavení počínajícího intraartikulárního krvácení; na 50 %, pokud jsou přítomny známky krvácení do velkého kloubu nebo intramuskulárního krvácení; na 100 % před velkým chirurgickým zákrokem nebo v případě intrakraniálního, intrakardiálního nebo život ohrožujícího krvácení.

Opakované transfuze 50 % počáteční dávky by měly být podány s odstupem 8 až 12 hodin, aby se hladiny faktoru VIII udržely nad 50 % po dobu 7 až 10 dnů po velké operaci nebo život ohrožujícím krvácení. Každá podaná jednotka/kg faktoru VIII zvyšuje hladinu faktoru VIII v krvi přibližně o 2 %. Pro zvýšení hladiny z 0 na 50 % je tedy nutné podat přibližně 25 jednotek/kg faktoru VIII.

Faktor VIII lze podávat jako purifikovaný koncentrát faktoru VIII, který se připravuje z krve mnoha dárců. Přípravek podléhá virové inaktivaci, ale nemusí eliminovat parvovirus nebo virus hepatitidy A. Rekombinantní faktor VIII je bez virů, ale je drahý a má zvýšenou tendenci indukovat tvorbu izoprotilátek. Obvykle se mu dává přednost, dokud pacient není séropozitivní na HIV nebo viry hepatitidy B nebo C.

U pacientů s hemofilií B může být faktor IX podáván jako purifikovaný nebo rekombinantní virem inaktivovaný produkt každých 24 hodin. Požadované počáteční a udržovací hladiny jsou podobné jako u hemofilie A; k dosažení stejných hladin však musí být dávka faktoru IX vyšší než u pacientů s hemofilií A, protože faktor IX je menší než faktor VIII a na rozdíl od faktoru VIII má rozsáhlou extravaskulární distribuci.

Čerstvě zmrazená plazma obsahuje faktory VIII a IX. Pokud však není nutná výměna plazmy, pacientům s těžkou hemofilií se běžně nepodává plná plazma ke zvýšení hladin faktorů VIII a IX za účelem kontroly krvácení. Čerstvě zmrazená plazma by měla být podána, pokud je nutná okamžitá substituční terapie, pokud není k dispozici koncentrovaný faktor nebo pokud je příčina koagulopatie nejistá.

Pokud se vyvine inhibitor faktoru VIII, je v následných podáních lepší použít k léčbě rekombinantní faktor VIII (90 mcg/kg).

K léčbě lze použít desmopresin nebo antifibrinolytika. Stejně jako u von Willebrandovy choroby může desmopresin dočasně zvýšit hladiny faktoru VIII. Pro terapeutické použití je třeba před použitím posoudit pacientovu odpověď na desmopresin. Lék se používá po drobném traumatu nebo před určitými typy zubní péče, pokud se lze vyhnout substituční terapii. Desmopresin by měl být používán pouze u pacientů s hemofilií A (výchozí faktor VIII > 5 %), kteří na lék dobře reagovali.

Antifibrinolytika (kyselina e-aminokapronová 2,5 až 4 g perorálně 4krát denně po dobu 1 týdne nebo kyselina tranexamová 1,0 až 1,5 g 3 nebo 4krát denně po dobu 1 týdne) se předepisují k prevenci krvácení po extrakci zubu nebo traumatu sliznice orofaryngeální zóny (například prasklý jazyk).

Prevence

Pacienti s hemofilií by se měli vyhýbat aspirinu a nesteroidním protizánětlivým lékům, které inhibují funkci krevních destiček kratší dobu než aspirin. Novější inhibitory COX-2 mají malou protidestičkovou aktivitu a způsobují menší erozi gastrointestinálního traktu než aspirin a jiné nesteroidní protizánětlivé léky a lze je u hemofilie používat s opatrností. Pravidelné zubní prohlídky jsou nezbytné, protože je žádoucí vyhnout se extrakcím zubů a dalším zubním zákrokům. Léky by měly být podávány perorálně nebo intravenózně, protože intramuskulární injekce mohou způsobit hematomy. Pacienti s hemofilií by měli být očkováni proti hepatitidě B.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]