Febrilní neutropenie

Febrilní neutropenie neboli „neutropenická horečka“ je stav, kdy hladina neutrofilů v lidské krevní plazmě klesá poměrně náhle a ve velmi závažné formě (méně než pět set).

Progrese tohoto stavu je život ohrožující.

[ 1 ]

Příčiny febrilní neutropenie

Závažný stav pacienta a pravděpodobnost ještě větších zdravotních problémů, projevujících se komplikacemi bakteriální a infekční geneze, přímo závisí na hladině neutrofilů v séru. Nízké hladiny těchto krevních buněk ze skupiny leukocytů určují závažnost neutropenie. Příčiny febrilní neutropenie mohou být:

• Důsledky cytostatické chemoterapie, která byla provedena v souvislosti s diagnózou leukémie.
• O něco méně často po podobném zákroku, ale v souvislosti s diagnózou rakovinných novotvarů v jiných postižených oblastech.
• Velmi vzácně byly hlášeny případy onemocnění po radioterapii.
• Vrozené patologie. Například:
  • Neutropenie je cyklická.
  • Vrozená imunodeficience.
  • Agranulocytóza je úplná nebo částečná absence neutrofilů.
  • Myelokachexie je vrozená neschopnost neutrofilů opustit kostní dřeň.
  • Dyskeratóza je fyziologická porucha, která způsobuje narušení procesu keratinizace a postihuje některé buňky epidermis.
• Infekce, jejíž lokalizace nebyla včas stanovena, protože nedošlo k žádné reakci těla pacienta na podráždění. Pokud však nedojde k žádné reakci, samotný zánětlivý proces probíhá poměrně závažně. Má vysokou míru šíření, což vede k fatálnímu výsledku.
• Akutní faryngitida nebo uretritida.
• Febrilní neutropenie může být způsobena anaerobními mikroorganismy (například klostridiemi, Bacillus fragilis nebo Pseudomonas aeruginosa), stejně jako streptokoky, stafylokoky, mikroskopickými houbami, Candida spp. Velmi zřídka, ale stále se vyskytly případy, kdy „provokatérem“ patologie byl cytomegalovirus nebo herpesvirus.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomy febrilní neutropenie

Patologický stav se projevuje velmi rychle. Vizuální reakce, vyjádřená příznaky, se může objevit doslova během několika hodin. Existují případy, kdy se neuropenie rozvinula během desítek minut. Příznaky febrilní neutropenie:

• Na pozadí prudkého poklesu absolutního počtu neutrofilů (to je ukazatel menší než 500) nebo granulocytů (to je ukazatel menší než 1000) je pozorován prudký nárůst tělesné teploty pacienta na 38 °C nebo více.
• Celkové snížení tónu v celém těle, až po těžký astenický syndrom včetně.
• Jemný třes.
• Zvýšená tepová frekvence.
• Pokles krevního tlaku. Tento projev může vést k šoku nebo kardiovaskulárnímu kolapsu.
• Může se objevit silné pocení.

Na základě výše uvedeného můžeme stručně konstatovat, že febrilní neutropenie je symptomem vyloučení, diagnóza patologie je stanovena bez patognomonické symptomy. Pokud je možné následně určit zánětlivé ložisko, pak je diagnóza objasněna a opravena. Můžeme například hovořit o rozvíjející se sepsi bakteriální etiologie nebo pneumonii.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Febrilní neutropenie u pacientů s rakovinou

Osoby s anamnézou onkologie jakékoli lokalizace patří do rizikové skupiny pro infekci. Tito pacienti mají výrazně vyšší procento hnisavě-zánětlivých komplikací než pacienti, kteří touto patologií nejsou zatíženi. Toto riziko infekce u těchto pacientů do značné míry závisí na povaze onkologického onemocnění, jeho lokalizaci, závažnosti průběhu a také na některých faktorech, které k němu predisponují. Na základě toho se febrilní neutropenie u onkologických pacientů vyskytuje mnohem častěji než u pacientů s jinými onemocněními.

Po transplantaci kostní dřeně a imunosupresivní léčbě se u lidí s diagnózou hemoblastózy (nádory vyvíjející se z hematopoetických buněk) velmi často vyskytuje granulocytopenie (snížení počtu neutrofilů (granulocytů) v krvi). Dochází také k potlačení procesu zachycování krve a tkání speciálními buňkami (fagocyty) a také k ničení patogenů a odumřelých buněk. Tato nerovnováha vede k narušení humorální a/nebo buněčné ochrany. To výrazně oslabuje organismus a činí ho „snadno dostupným“ pro patogenní mikroorganismy.

Febrilní neutropenie u pacientů s rakovinou se solidními nádory je mnohem méně častá, protože imunosuprese po cytostatické terapii je slabě vyjádřena. Granulocytopenie se v takovém klinickém obrazu projevuje krátkodobě, pravděpodobnost infekčního poškození je nevýznamná, ale nelze ji zcela vyloučit. Pacient se může nakazit také v důsledku přirozené obstrukce: umělé nebo vrozené vady anatomických membrán, následky použití shuntů, katétrů, protéz, stejně jako při nedostatečné funkci receptorů centrálního nervového systému. Takové poškození však zpravidla není doprovázeno žádnou významnou infekcí.

Čím delší a závažnější je patologie, tím vyšší je riziko infekce. Uvažovaný ukazatel však může být ovlivněn i léky zvolenými pro terapii, frekvencí dávek během chemoterapie.

U pacientů trpících hemoblastózou byla také zjištěna určitá preferenční lokalizace ložisek infekce: přibližně 34 % případů infekce je způsobeno poškozením krevního oběhu; 22 % postihuje hltan, hrtan a ústní dutinu. Asi 13 % tvoří respirační onemocnění, zejména pneumonie, z nichž přibližně jedno procento tvoří sinusitida. Stejné procento (13 %) tvoří infekce měkkých tkání a kožní epidermis. Asi sedm procent tvoří poškození gastrointestinálního traktu, pět procent flebitida a intravaskulární katétry. Asi tři procenta jsou způsobena infekcí močového systému, všechny ostatní případy tvoří asi dvě procenta. Zároveň ve více než polovině případů nebylo možné určit lokalizaci ložiska zánětu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostika febrilní neutropenie

I sebemenší podezření na tento patologický stav vyžaduje neodkladné komplexní vyšetření. Diagnóza febrilní neutropenie zahrnuje:

• Vyšetření moči a stolice je povinné. Výsledky testů mohou prokázat přítomnost zánětlivého procesu v těle pacienta (zvýšená sedimentace erytrocytů, C-reaktivní protein).
• Klinická analýza vzorků krve.
• Vizuální vyšetření nosohltanu a hltanu pomocí potřebných nástrojů.
• Laboratorní vyšetření zvratků a plicního nebo jiného sputa.
• Analýza dalších biologických tekutin pacienta.

• Studie k detekci a stanovení povahy bakterií izolovaných z materiálu pacienta.
• Bakterioskopické vyšetření je metoda zkoumání tekutých nátěrů nanesených na podložní sklíčko.
• Palpace lymfatických uzlin.
• Auskultace a rentgen hrudníku.
• Vyšetření kůže a vizuálně přístupných sliznic.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Léčba febrilní neutropenie

Pokud má specialista byť jen sebemenší podezření na danou patologii a byla provedena nezbytná diagnostická opatření, léčba febrilní neutropenie začíná okamžitě, a to i při absenci specifické etiologie onemocnění a eradikace patogenu.

Podává se empirická antibiotická terapie. V tomto případě se upřednostňují širokospektrální antibiotika.

Klasická kombinovaná terapie spočívá v použití antimykotika a tří antibiotik. Za zmínku stojí, že tento přístup účinně pokrývá téměř celou škálu možných patogenů infekčních onemocnění. Například takový komplex léků stejně účinně potlačuje streptokoky, anaerobní mikroorganismy i stafylokoky.

Pokud patogen není dosud s jistotou znám a přirozeně nebyla stanovena citlivost na specifické antibiotikum, pak se do počátečního léčebného protokolu zavádějí kombinace, jejichž příklad je uveden níže.

1. Léky patřící do skupiny aminoglykosidů (předepisují se hlavně antibiotika druhé nebo třetí generace). Patří mezi ně například amikacin nebo gentamicin.

Gentamycin, vysoce aktivní léčivo, které účinně inhibuje aerobní gramnegativní bakterie a negativně ovlivňuje syntézu bakteriálních proteinů, se pacientovi podává intramuskulárně nebo intravenózně (způsob podání určuje ošetřující lékař). Dospělému pacientovi se podává jednorázová dávka léku v dávce 1–1,7 mg na kilogram hmotnosti pacienta, denní dávka je 3 až 5 mg na kilogram hmotnosti. Lék se podává dvakrát až čtyřikrát denně. Délka léčby je sedm až deset dní. Pro děti, které již dosáhly věku dvou let, se dávka vypočítává na základě následujícího ukazatele: 3–5 mg/kg, rozděleno do tří dávek. Pro děti do dvou let je denní dávka léku 2 až 5 mg/kg, rozděleno do tří dávek během dne. Pro novorozence a předčasně narozené děti se stejná denní dávka dělí na dvě dávky.

Lék by neměl být předepisován v případě přecitlivělosti na gentamicin a jiná aminoglykosidová antibiotika, stejně jako během těhotenství a kojení, těžkého selhání ledvin nebo sluchové neuritida.

Silné polosyntetické antibiotikum amikacin se podává kapačkou nebo tryskou. Způsob podání je intravenózní nebo intramuskulární každých osm hodin v dávce 5 mg na kilogram hmotnosti dítěte nebo po 12 hodinách, ale v dávce 7,5 mg na kilogram tělesné hmotnosti pacienta. Maximální množství léku, které lze během dne užít, je 15 mg na kilogram, ale ne více než 1,5 g denně. Délka léčebné kúry při intravenózním podání je tři až sedm dní, při intramuskulárním podání - sedm až deset dní.

Počáteční dávka léku pro předčasně narozené děti je 10 mg/kg, poté 7,5 mg/kg. Dávka se užívá po 18 hodinách nebo den. U novorozenců je dávkování stejné a interval mezi dávkami je 12 hodin. Úprava dávky je nutná, pokud má pacient v anamnéze selhání ledvin.

Nedoporučuje se užívat tento lék v případě přecitlivělosti na gentamicin a jiná aminoglykosidová antibiotika, stejně jako během těhotenství a kojení, těžkého selhání ledvin nebo sluchové neuritidity.

2. Počáteční léčebný protokol musí zahrnovat inhibitory chráněné aminopenicilinem. Lze použít například ampicilin-sulbaktam nebo amoxicilin-klavulanát draselný.

Léčivo amoxicilin-klavulanát draselný se předepisuje perorálně, intramuskulárně. Množství předepsaného léku se vypočítává na základě amoxicilinu. Dávkování a dávkování se užívají přísně individuálně. Závisí na závažnosti patologie, lokalizaci, názvu zjištěného patogenu a jeho citlivosti na chemické sloučeniny. Dávka se předepisuje jednorázově v závislosti na věku pacienta.

• novorozenci do tří měsíců – denní dávka – 30 mg na kilogram hmotnosti dítěte, rozděleno do dvou dávek.
• Děti starší tří měsíců – denní dávka – 25 mg na kilogram hmotnosti dítěte, rozděleno do dvou dávek (mírná infekce) nebo 20 mg/kg třikrát denně. Při těžké infekci 45 mg/kg, rozděleno do dvou dávek nebo 40 mg/kg třikrát denně.
• dospívající starší 12 let a dospělí pacienti: 0,5 g dvakrát denně nebo 0,25 g třikrát denně.

Maximální množství podávané látky za den je 0,6 g, pro děti do 12 let je denní maximum 10 mg na kilogram hmotnosti pacienta.

Tento lék je kontraindikován pro použití u infekční mononukleózy, žloutenky, fenylketonurie (porucha metabolismu aminokyselin, především fenylalaninu), dysfunkce jater a individuální intolerance na cefalosporiny a další beta-laktamové léky.

3. Je nutný cefalosporin třetí generace nebo karbapenem. Může být předepsán ceftazidim nebo ceftriaxon, meropenem nebo imipenem.

Silné širokospektrální antibiotikum ceftriaxon se podává buď intravenózně, nebo injekčně do svalu.

Denní dávka pro dospělé pacienty a dospívající starší 12 let odpovídá 1 až 2 g jednou denně nebo 0,5 - 1 g dvakrát denně (každých 12 hodin). Denní dávka by neměla překročit 4 g.

U novorozenců do dvou měsíců se lék podává v dávce 20 až 50 mg na kilogram hmotnosti dítěte.

Pro malé děti do 12 let se denní dávka vypočítává od 20 do 80 mg na kilogram hmotnosti dítěte. Pro děti, jejichž hmotnost přesahuje 50 kg, se předepisuje dávka pro dospělé.

Pokud je vypočítaná dávka 50 mg/kg, ceftriaxon se podává intravenózní infuzí po dobu půl hodiny. Délku léčby určuje lékař v závislosti na závažnosti patologie.

Lék není předepsán v případě přecitlivělosti na složky léku nebo jiné peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy.

Další optimální kombinací léků pro počáteční období lze nazvat:

• Jedno silné, širokospektrální beta-laktamové antibiotikum, které patří do jedné ze skupin: cefalosporiny třetí generace, inhibitory aminopenicilinu nebo karbapenemy.
• Podobně jako u výše navrženého protokolu se podává jeden aminoglykosidový lék.
• A také fluorochinolony generace III-IV. Z chemických sloučenin patřících k těmto lékům lze jmenovat sparfloxacin nebo moxifloxacin.

Sparfloxacin se podává perorálně jednou ráno. První den - 0,4 g, poté 0,2 g. Délku léčebného cyklu předepisuje ošetřující lékař a upravuje se v závislosti na závažnosti patologie, obvykle však trvá deset dní. V případě selhání ledvin se dávka léku snižuje.

Sparfloxacin je kontraindikován v případě přecitlivělosti na jeho složky, anamnézy deficitu glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, predispozice k epileptickým záchvatům a akutního selhání ledvin.

Jsou nutné silné antimykotika. Může se jednat o flukonazol nebo ketokonazol; pro zvýšení farmakodynamiky použitých antibakteriálních léků se doporučuje paralelní podávání metronidazolu.

Flukonazol se podává perorálně ve formě kapslí. V závislosti na konkrétním patogenu se množství léku předepisuje v mírně odlišných dávkách, ale v průměru je počáteční množství zpravidla 0,4 g, následně lze kvantitativní podání snížit na 0,2 g nebo zůstat nezměněno. Lék se podává jednou denně. Délka léčby je šest až osm týdnů.

Lék by neměl být předepisován, pokud má pacient v anamnéze zvýšenou intoleranci na složky léku, stejně jako ženám během těhotenství a kojení a dětem mladším pěti let.

Antiprotozoální a antimikrobiální léčivo metronidazol se používá v dávkování v závislosti na zdroji léze. Dávka se předepisuje v množství 0,25 - 0,5 g, užívaná dvakrát denně. Délka léčby je pět až osm dní. V případě lékařské potřeby lze léčbu opakovat s přestávkou tří až čtyř týdnů. Denní množství podávaného léku se může pohybovat od 0,75 do 1 g.

Metronidazol se nedoporučuje užívat, pokud má pacient v anamnéze leukopenii, dysfunkci jater, organické poškození centrálního nervového systému, individuální intoleranci na složky léku, těhotenství a kojení.

Pokud existuje podezření, že původcem zánětlivého procesu jsou enterokoky nebo stafylokoky, je lepší okamžitě zařadit vankomycin do léčebného protokolu a nahradit jej léky aminoglykosidní skupiny, protože jejich kombinované použití je nežádoucí, protože takový tandem vzájemně zvyšuje nefrotoxicitu chemických sloučenin.

Vankomycin se pacientovi podává intravenózně. Dospělý pacient dostává 0,5 g každých šest hodin nebo 1 g každých 12 hodin. Aby se u pacienta nevyvolaly kolapsové reakce, měl by být uvedený objem podáván přibližně každou hodinu. U malých pacientů se denní dávka předepisuje v dávce 40 mg na kilogram hmotnosti dítěte. Rychlost podávání je podobná. Pokud pacient trpí problémy s vylučováním moči (selhání ledvin), dávkování se upraví s ohledem na clearance kreatininu.

V některých případech je lék předepsán perorálně, poté se denní dávka léku pro dospělé podává od 0,5 do 2 g, rozdělená do tří až čtyř dávek, u malých pacientů - 40 mg na kilogram hmotnosti dítěte, rozdělené do tří až čtyř dávek.

Užívat daný lék se nedoporučuje v případech neuritidy sluchového nervu, individuální intolerance na složky léku, během prvního trimestru těhotenství a během kojení.

Maximální množství léku povolené k užití během dne by nemělo překročit 4 g.

Pokud existuje důvodné podezření na mikroflóru typu Pseudomonas jako zdroj patologie, je lepší okamžitě předepsat lék tikarcilin nebo něco podobného.

Způsob podání a dávkování tohoto léku předepisuje lékař na základě celkového klinického obrazu a věku pacienta. Lék by neměl být podáván, pokud má pacient v anamnéze přecitlivělost na tikarcilin nebo beta-laktamová antibiotika.

Pokud byl patogen identifikován, pak se terapie upraví na základě těchto znalostí. Byla podána intenzivní třídenní terapie a stav pacienta se nezlepšil - do léčby se zavádí amfotericin B. Při jeho předepsání se aminoglykosidy vysazují, aby se zabránilo rozvoji poškození ledvin.

V případě diagnózy febrilní neutropenie není podávání antipyretik povoleno. Důsledky jejich užívání mění klinický obraz onemocnění a neumožňují vyhodnotit skutečnou dynamiku terapie.

Prevence

Lidé s nízkou úrovní imunitní ochrany jsou vystaveni zvýšenému riziku invaze patogenní flóry, která v závislosti na lokalizaci způsobuje různá infekční a zánětlivá onemocnění. Pro snížení rizika poškození je nutné v první řadě pečovat o imunitní systém. Nezbytná prevence febrilní neutropenie:

• Úpravy stravy jsou nezbytné.
• Strava by měla obsahovat zeleninu a ovoce bohaté na vitamíny a minerály.
• Pravidelné větrání obytných prostor a jejich mokré čištění.
• Úplný odpočinek.
• Lehká fyzická aktivita a procházky na čerstvém vzduchu.
• Je nutné minimalizovat kontakt mezi zdravotnickým personálem, který měl příznaky virového nachlazení, a pacienty s anamnézou imunodeficience.
• Neměla by se ignorovat obecná pravidla osobní hygieny.
• Čištění a mytí toalet, umyvadel a dalších povrchů by mělo být prováděno dezinfekčními roztoky.
• Pokrmy pacientů s oslabeným imunitním systémem by měly být po umytí zpracovány v troubě při teplotě 70 - 80 °C.
• Čerstvé ovoce a zelenina musí být před zpracováním nebo konzumací důkladně omyty nebo tepelně upraveny.
• Je lepší mléko sterilizovat, než pasterizovat.
• Prevence febrilní neutropenie antimikrobiálními léky.
• Selektivní dekontaminace pomocí adsorpčních léčiv (aktivní uhlí).
• Léková profylaxe febrilní neutropenie po chemoterapii dikarbaminem.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Předpověď

Okamžitá a dlouhodobá prognóza febrilní neutropenie přímo závisí na závažnosti léze a včasnosti adekvátní terapie. Prognóza benigního, mírného průběhu je téměř ve všech případech příznivá. Pokud je patologie způsobena maligním novotvarem, zhoršeným lymfocytopenií, je prognóza méně příznivá.

Asi 21 % pacientů s danou patologií, která se vyvinula na pozadí rakovinných onemocnění různých lokalizací, očekává nepříznivou prognózu.

Vrozená febrilní neutropenie může mít dobrou prognózu pouze v případě celoživotní profylaktické terapie nebo úspěšné transplantace kostní dřeně. Jedinou výjimkou může být vrozená neutropenie chronické povahy a benigní etiologie, která má nízkou pravděpodobnost infekční kontaminace.

[ 22 ], [ 23 ]