Exalieff

Exalief je antiepileptikum.

Indikace Exalieff

Je indikován k eliminaci lokálních epileptických záchvatů (s generalizačním sekundárním stádiem nebo bez něj) u dospělých (jako adjuvantní lék).

Formulář vydání

Vyrábí se ve formě tablet (objem jedné tablety je 800 mg). Jeden blistr obsahuje 10 tablet. Jedno balení obsahuje 2, 3 a 6 nebo 9 blistrů.

Farmakodynamika

Přesný mechanismus účinku eslikarbazepin-acetátu není znám, ale elektrofyziologické testy in vitro ukázaly, že aktivní složka a produkty jejího rozpadu stabilizují inaktivované napěťově řízené sodíkové kanály. To zabraňuje jejich aktivaci a umožňuje udržení periodické neuronální excitability.

Eslikarbazepin-acetát svými aktivními produkty rozpadu zabraňuje vzniku epileptických záchvatů v preklinických modelech, což umožňuje předpovědět antikonvulzivní účinek na člověka. Zároveň se jeho farmakologické vlastnosti u lidí projevují především prostřednictvím aktivního produktu rozpadu této látky - eslikarbazepinu.

Farmakokinetika

Léčivá látka se metabolizuje na eslikarbazepin. Při perorálním podání obvykle zůstává plazmatická koncentrace léčivé látky pod hodnotami kvantitativního stanovení. Vrcholová koncentrace eslikarbazepinu je pozorována 2–3 hodiny po užití tablety. Biologická dostupnost léčiva je považována za vysokou, protože počet produktů rozpadu pozorovaných v moči se rovná více než 90 % podané dávky léčivé látky.

Syntéza metabolitů s plazmatickými bílkovinami je poměrně nízká (

Aktivní složka se po prvním průchodu játry intenzivně a velmi rychle hydrolýzou přeměňuje na svůj hlavní aktivní produkt rozpadu – eslikarbazepin.

Vrcholové plazmatické koncentrace dosahuje 2–3 hodiny po užití léku a ustáleného stavu je dosaženo po 4–5 dnech užívání tablet jednou denně. To odpovídá efektivnímu poločasu přibližně 20–24 hodin. Při testování na zdravých dobrovolnících a dospělých s epilepsií byl zdánlivý poločas 10–20, respektive 13–20 hodin.

V plazmě je pozorován malý podíl následujících produktů rozkladu: oxkarbazepin a také R-likarbazepin (mají farmakologické vlastnosti) a dále konjugáty léčivé látky s produktem rozkladu, jakož i R-likarbazepin spolu s oxkarbazepinem a kyselinou glukuronovou.

Aktivní složka tablet neovlivňuje vlastní koeficient čištění a metabolismus těla.

Experimentální testování na čerstvých lidských hepatocytech ukázalo, že eslikarbazepin je schopen slabě indukovat aktivitu izoenismu UGT1A1, který se podílí na glukuronidačních procesech.

Vylučování produktů rozpadu léčiva probíhá převážně ledvinami (v nezměněné formě a ve formě konjugátů spolu s kyselinou glukuronovou). Současně eslikarbazepin spolu se svým glukuronidem tvoří více než 90 % produktů rozpadu vylučovaných močí (přibližně 2/3 se vylučují ve formě eslikarbazepinu a další 1/3 jako glukuronid).

Dávkování a aplikace

Perorální podání, bez ohledu na příjem potravy. Lék je pomocným lékem během antikonvulzivní léčby. Tabletu lze rozdělit na stejné poloviny.

Počáteční denní dávka je 400 mg denně (jednorázová dávka). Po 1–2 týdnech léčby může být zvýšena na 800 mg. S ohledem na individuální reakci pacienta na léčbu je povoleno zvýšit denní dávku na 1200 mg jednorázově.

[ 2 ]

Používejte Exalieff během těhotenství

Nejsou k dispozici žádné informace o použití léku u těhotných žen. Testy na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu léku.

Pokud je těhotenství plánováno nebo již v průběhu léčby došlo k těhotenství, je nutné přehodnotit vhodnost užívání léku. V tomto případě by měl být přípravek Exalief předepsán v minimálních účinných dávkách a navíc by měla být, pokud možno, alespoň v prvním trimestru použita monoterapie.

Pacienti by měli být varováni, že užívání léků zvyšuje riziko vrozených vad plodu, a navíc by jim měla být dána možnost provést prenatální screeningové vyšetření.

Kontraindikace

Mezi kontraindikacemi léku:

• intolerance na aktivní složku léčiva, stejně jako na jiné deriváty karboxamidu (jako je karbamazepin nebo oxkarbazepin) nebo pomocné prvky;
• AV blok (II. nebo III. stupně);
• těžké selhání ledvin (o užívání léků u této skupiny pacientů nejsou dostatečné informace);
• těžké selhání jater (farmakokinetika aktivní složky přípravku Exalief nebyla u této skupiny pacientů studována);
• děti do 18 let (protože neexistují žádné údaje o účinnosti a bezpečnosti tohoto léku u výše uvedené skupiny pacientů).

Je třeba užívat s opatrností:

• starší pacienti (65+ let) (protože o bezpečnosti užívání léků v této skupině nejsou dostatečné informace);
• pokud je v krvi nízká hladina tyroxinu;
• při poruchách srdečního vedení nebo v kombinaci s léky, které prodlužují PR interval;
• v případě středně těžkého nebo mírného selhání ledvin (v takových případech se dávkování upravuje podle clearance kreatininu) nebo selhání jater (v tomto případě je nutná opatrnost, protože klinické údaje týkající se této kategorie pacientů jsou omezené);
• v případě hyponatrémie.

Vedlejší efekty Exalieff

Nežádoucí účinky byly obecně středně závažné až mírné a vyskytovaly se hlavně v raných fázích léčby.

Nežádoucí účinky obvykle závisí na dávkování léku a souvisí s tím, že patří do skupiny karboxamidů. Nejčastěji byly během studií pacientů trpících epilepsií pozorovány projevy, jako je rozvoj nevolnosti a silných bolestí hlavy se závratěmi, stejně jako pocit ospalosti. Kromě toho byly pozorovány následující příznaky:

• lymfatický a hematopoetický systém: anémie se vyvíjí zřídka, ještě vzácněji – trombocytopenie nebo leukopenie;
• Orgány imunitního systému: občas se objevily známky přecitlivělosti;
• orgány endokrinního systému: občas se vyvíjí hypotyreóza;
• výživa a metabolismus: vzácně se rozvíjí snížení nebo naopak zvýšení chuti k jídlu a dále obezita, elektrolytová nerovnováha a hyponatrémie. Dehydratace nebo kachexie se také vyskytuje vzácně;
• duševní poruchy: občas se pozoruje deprese, apatie, nervozita, podrážděnost, agitovanost. Možná je nespavost, zmatenost, plačtivost, nestabilní nálada, rozvoj ADHD, stejně jako inhibice psychomotorických reakcí, výskyt psychotických poruch a rozvoj stresového stavu;
• Orgány nervového systému: nejčastěji se vyskytuje pocit ospalosti nebo závratě; poměrně časté jsou také bolesti hlavy, třes, poruchy pozornosti nebo motorické koordinace. Méně časté jsou amnézie nebo poruchy paměti, poruchy rovnováhy, těžká ospalost, dysestezie, sedativní účinek nebo afázie. Možné jsou projevy jako letargie, dystonie, poruchy čichu, nerovnováha autonomního nervového systému, mozečková ataxie nebo mozečkový syndrom. Kromě toho se může vyvinout nystagmus, poruchy řeči a spánkové fáze, záchvaty grand mal, nervová neuropatie, pocit pálení, dysartrie, ageustie a hypestezie;
• zrakové orgány: nejčastěji rozmazané vidění nebo diplopie; vzácně – oscilopsie, poruchy vidění nebo s nimi spojené pohyby očních bulv, zarudnutí oční sliznice, sakadické pohyby nebo bolest očí;
• orgány sluchu spolu s poruchami labyrintu: nejčastěji se objevuje závrať; občas – ztráta sluchu, hluk nebo bolest v uších;
• kardiovaskulární systém: občas se objevuje bradykardie nebo její sinusová forma a navíc pocit srdečního rytmu. Dále se občas vyvíjí hypo- nebo hypertenze a také ortostatický kolaps;
• dýchací cesty, hrudní kost a mediastinum: občas se objevuje bolest v hrudní kosti, krvácení z nosu a navíc dysfonie;
• Gastrointestinální orgány: nejčastěji zvracení s nevolností a průjmem; občas - gastritida, nepříjemné pocity nebo bolest břicha, nadýmání, dyspeptické příznaky, sucho v ústech a také nepříjemné pocity v epigastrické oblasti. Dále duodenitida, jednoduchá gingivitida nebo její hypertrofická forma, syndrom dráždivého tračníku, dehtovitá stolice, bolest zubů a stomatitida, stejně jako dysfagie a pankreatitida;
• játra a žlučové cesty: občas se pozoruje dysfunkce jater;
• podkožní tkáně a kůže: nejčastěji se objevují vyrážky; méně často se objevuje suchá kůže, alopecie, poškození kůže nebo nehtů a také erytém nebo hyperhidróza;
• pojivové a muskuloskeletální tkáně: občas se objevuje bolest v krku nebo zádech, stejně jako ve svalech;
• ledviny a močový systém: vzácně - infekční proces nebo nykturie;
• mléčné žlázy spolu s reprodukčním systémem: občas se vyskytnou poruchy menstruačního cyklu;
• Celkové reakce: nejčastěji – poruchy chůze a pocit únavy; vzácně se vyskytuje malátnost, periferní edém, astenie, studené končetiny, pocit malátnosti a zimnice;
• Instrumentální data a analýzy: občas dochází ke snížení/zvýšení krevního tlaku, dále k úbytku hmotnosti, snížení diastolického nebo sapidálního krevního tlaku. Je také možné snížení koncentrace sodíku nebo hemoglobinu v krvi, snížení hematokritu a také koncentrace T3 nebo T4. Může se zvýšit aktivita jaterních transamináz, koncentrace triglyceridů a srdeční frekvence.

[ 1 ]

Předávkovat

Náhodné předávkování lékem způsobuje následující příznaky - hemiplegii, závratě a nejistou chůzi. Pro přípravek Exalief neexistuje specifické antidotum.

V takových případech se předpokládají podpůrná opatření a odstranění příznaků onemocnění. V případě potřeby se produkty rozpadu léčivé látky účinně eliminují hemodialýzou.

Interakce s jinými léky

Eslikarbazepin-acetát se aktivně přeměňuje na látku eslikarbazepin a vylučuje se převážně glukuronidací. Studie in vitro ukazují, že eslikarbazepin působí jako slabý induktor izoenzymu CYP3A4 a také UDP-GT. To nám umožňuje dojít k závěru, že eslikarbazepin je schopen indukovat metabolismus různých léčiv in vivo (metabolizovaných převážně izoenzymem CYP3A4 nebo konjugací prostřednictvím UDP-GT).

Na začátku užívání přípravku Exalief, nebo během období vysazování léku či změny jeho dávkování, enzymy získávají novou aktivitu v průběhu 2–3 týdnů. Toto zpoždění je třeba vzít v úvahu před a během užívání jiných léků, které vyžadují úpravu dávkování při užívání v kombinaci s přípravkem Exalief.

Eslikarbazepin inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2C19, což může vést k možnosti interakcí závislých na dávce s léky, které jsou primárně metabolizovány výše uvedeným izoenzymem.

Při testování na zdravých dobrovolnících vedla kombinace účinné látky přípravku Exalief (800 mg jednou denně) a karbamazepinu (400 mg dvakrát denně) ke snížení účinnosti účinné látky, eslikarbazepinu (přibližně o 32 %). Tento účinek je s největší pravděpodobností způsoben indukcí procesu glukuronidace. Je třeba poznamenat, že účinek karbamazepinu spolu s jeho produktem rozpadu, karbamazepin-epoxidem, nebyl zesílen. Vzhledem k individuální reakci každého pacienta na léčbu je proto v případě kombinace léku s karbamazepinem možné, že bude nutné dávku přípravku Exalief zvýšit. Studie prokázaly, že kombinované užívání s karbamazepinem zvyšuje riziko následujících nežádoucích účinků u pacienta: diplopie (u přibližně 11,4 % všech pacientů); porucha motorické koordinace (u přibližně 6,7 % všech pacientů); a závratě (u přibližně 30 % všech pacientů). Kromě toho je možné, že se mohou zesílit další specifické nežádoucí účinky, které mohou být způsobeny kombinací výše uvedených léčivých složek.

Testy zahrnující zdravé dobrovolníky prokázaly, že kombinované užívání léku s fenytoinem v denní dávce 1200 mg (jednorázová dávka) oslabilo účinnost eslikarbazepinu (přibližně o 31-33 %) – tento účinek se pravděpodobně vyvíjí v důsledku indukce glukuronidačních procesů. Současně byl také zaznamenán zesílení účinku fenytoinu (průměrná hodnota – přibližně 31-35 %). Předpokládá se, že tento účinek je způsoben potlačením izoenzymu CYP2C19. Vzhledem k individuální reakci pacienta na léčebný proces proto může být nutné zvýšit dávku přípravku Exalief a současně snížit dávku fenytoinu.

Glukuronidace je hlavní metabolickou cestou eslikarbazepinu a lamotriginu. V důsledku toho existuje možnost interakce mezi těmito léky. Testy zahrnující zdravé dobrovolníky, kterým byl eslikarbazepin-acetát podáván jednorázově v dávce 1200 mg denně, ukázaly, že jejich interakce je poměrně slabá (dochází ke snížení účinnosti lamotriginu přibližně o 15 %) – to umožňuje vyhnout se úpravě dávkování. Vzhledem k individuální reakci každého organismu však může u některých pacientů taková interakce způsobit lékově významné účinky.

V procesu testování interakce topiramátu a eslikarbazepin-acetátu užívaných současně (v jednorázové dávce 1200 mg) u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné významné změny v účinku druhého jmenovaného, ale účinnost topiramátu se snížila o 18 % (pravděpodobně v důsledku snížení biologické dostupnosti látky). V takových případech není nutná úprava dávkování.

Analýza farmakokinetických údajů získaných během testování fáze 3 (u dospělých pacientů s epilepsií) ukázala, že kombinace s levetiracetamem nebo valproátem neovlivňuje účinnost eslikarbazepinu, ale tato informace není podpořena výsledky interakčních testů mezi těmito léky.

Podávání přípravku Exalief (jednorázová denní dávka 1200 mg) ženám užívajícím perorální antikoncepci vede ke snížení systémové expozice levonorgestrelu a ethinylestradiolu (průměrné hodnoty: 37 a 42 %). Předpokládá se, že tento účinek je způsoben indukcí izoenzymu CYP3A4.

Ženám, které si zachovávají reprodukční potenciál, se doporučuje používat osvědčené metody antikoncepce během užívání léku a také do konce aktuálního menstruačního cyklu - po jeho zrušení.

Studie na zdravých dobrovolnících s kombinací léku (jednorázová denní dávka 800 mg) se simvastatinem prokázaly snížení systémové expozice simvastatinu přibližně o 50 %. Tato reakce je pravděpodobně způsobena indukcí izoenzymu CYP3A4. Současné podávání těchto dvou léků může vyžadovat zvýšení dávky simvastatinu.

Při testování kombinace přípravku Exalief (dávka 1200 mg) s rosuvastatinem u zdravých dobrovolníků byl pozorován pokles systémové účinnosti rosuvastatinu (průměrný ukazatel byl 36-39 %). Nebylo možné určit příčinu této interakce, ale předpokládá se, že příčinou je porušení aktivity přenosu rosuvastatinu nebo kombinace tohoto faktoru s procesem indukce metabolismu této látky. Vzhledem k tomu, že vztah mezi aktivitou a účinkem léků dosud nebyl zjištěn, je nutné pečlivě sledovat reakci pacienta na léčbu (například sledovat hladinu cholesterolu).

Při kombinaci přípravku Exalief (dávka 1200 mg) s warfarinem byl pozorován mírný (23%), ale statisticky významný pokles účinnosti warfarinu. Nebyl zjištěn žádný vliv léku na srážlivost krve ani na farmakokinetické vlastnosti R-warfarinu. Vzhledem k tomu, že individuální reakce pacientů na tuto lékovou kombinaci (v počátečních fázích léčby nebo po ukončení léčby) se mohou lišit, je nutné pečlivě sledovat ukazatele INR.

Během testování interakcí mezi léčivým přípravkem (dávka 1200 mg) a digoxinem u zdravých dobrovolníků nebyl pozorován žádný vliv eslikarbazepin-acetátu na farmakokinetické parametry digoxinu. Tato data naznačují, že Exalief neovlivňuje substanci P-glykoprotein.

Vzhledem k tomu, že aktivní složka přípravku Exalief má podobnou strukturu jako tricyklická antidepresiva, existuje teoretická možnost její interakce s inhibitory MAO.

[ 3 ]

Podmínky skladování

Léčivý přípravek se uchovává za standardních podmínek pro léčivé přípravky mimo dosah malých dětí. Teplota nesmí překročit 30 °C.

Skladovatelnost

Přípravek Exalief je povolen k užívání po dobu 2 let od data vydání léku.