Co vyvolává hepatocelulární karcinom?

Existuje mnoho známých karcinogenů, které mohou v experimentech u zvířat způsobovat nádory, ale jejich role ve vývoji nádorů u lidí nebyla stanovena. Mezi takové karcinogeny patří beta-dimethylaminoazobenzen (žluté barvivo), nitrosaminy, aflatoxin a alkaloidy z chřestýše.

Proces karcinogeneze od iniciace až po progresi a rozvoj klinických projevů má mnoho fází. Karcinogen se váže na DNA kovalentními vazbami. Vývoj rakoviny závisí na schopnosti hostitelských buněk DNA opravovat nebo na toleranci ke karcinogenezi.

Souvislost s jaterní cirhózou

Cirhózu, bez ohledu na její etiologii, lze považovat za prekancerózní stav. Nodulární hyperplazie progreduje do rakoviny. Dysplazie hepatocytů, která se projevuje zvětšením jejich velikosti, jaderným polymorfismem a přítomností vícejaderných buněk, postihuje skupiny buněk nebo celé uzliny a může být mezistupněm vývoje nádoru. Dysplazie se vyskytuje u 60 % pacientů s hepatocelulárním karcinomem na pozadí jaterní cirhózy a pouze u 10 % pacientů s hepatocelulárním karcinomem bez cirhózy. U cirhózy s vysokou proliferační aktivitou hepatocytů existuje vyšší riziko rakoviny jater. Kromě toho může být karcinogeneze spojena s genetickou vadou určitého klonu buněk.

Primární nádory jater

	Benigní	Zhoubný
Hepatocelulární	Adenom	Hepatocelulární karcinom Fibrolamelární karcinom Hepatoblastom
Žlučové cesty	Adenom Cystadenom Papilomatóza	Cholangiokarcinom Smíšený jaterní cholangiocelulární karcinom Cystadenokarcinom
Mezodermální	Hemangiom	Angiosarkom (hemangioendoteliom) Epiteloidní hemangioendoteliom Sarkom
Ostatní	Mezenchymální hamartom Lipom Fibrom

Prevalence primárního karcinomu jater na celém světě

Zeměpisná oblast	Četnost na 100 000 mužů za rok
Skupina 1
Mosambik	98,2
Čína	17,0
Jižní Afrika	14.2
Havaj	7.2
Nigérie	5,9
Singapur	5,5
Uganda	5,5

Skupina 2
Japonsko	4.6
Dánsko	3.4
Skupina 3
Anglie a Wales	3.0
USA	2,7
Chile	2.6
Švédsko	2.6
Island	2,5
Jamaica	2,3
Portoriko	2.1
Kolumbie	2.0
Jugoslávie	1,9

V jedné studii s 1073 pacienty s hepatocelulárním karcinomem mělo 658 (61,3 %) také cirhózu. Nicméně 30 % afrických pacientů s hepatocelulárním karcinomem asociovaným s hepatitidou B cirhózu nemělo. Ve Spojeném království se přibližně u 30 % pacientů s hepatocelulárním karcinomem cirhóza nerozvinula; přežití v této skupině pacientů bylo poměrně vysoké.

Existují významné geografické rozdíly ve výskytu rakoviny u pacientů s cirhózou. Výskyt této kombinace je obzvláště vysoký v Jižní Africe a Indonésii, kde se rakovina vyvine u více než 30 % pacientů s cirhózou, zatímco v Indii, Velké Británii a Severní Americe je výskyt cirhózy a rakoviny jater přibližně 10–20 %.

Spojení s viry

U virového onemocnění jater se hepatocelulární karcinom vyvíjí na pozadí chronické hepatitidy a cirhózy. Téměř všichni pacienti s virem asociovaným hepatocelulárním karcinomem mají souběžnou cirhózu. Nekróza a zvýšená mitotická aktivita hepatocytů přispívají k rozvoji regeneračních uzlin, což za určitých podmínek vede k dysplazii hepatocytů a rozvoji rakoviny. Ačkoli ve většině případů rakovině předchází nodulární regenerace a cirhóza, nádor se může vyvinout i bez souběžné cirhózy. V takových případech, analogicky s chronickou hepatitidou sviště (způsobenou zástupcem čeledi hepadnavirů, který je blízko viru hepatitidy B), jsou nekróza a zánět nezbytnými podmínkami pro rozvoj rakoviny.

Odkaz na virus hepatitidy B

Podle světových statistik koreluje prevalence nosičství HBV s výskytem hepatocelulárního karcinomu. Nejvyšší výskyt hepatocelulárního karcinomu je pozorován v zemích s největším počtem nositelů HBV. Bylo prokázáno, že riziko hepatocelulárního karcinomu u nositelů HBV je vyšší než v populaci. Etiologická role dalších zástupců rodiny hepadnavirů, jako je virus sviští hepatitidy, ve vzniku hepatocelulárního karcinomu byla prokázána. DNA HBV se nachází ve tkáni hepatocelulárního karcinomu.

Karcinogeneze je vícestupňový proces zahrnující jak virus, tak hostitelský organismus. Konečným výsledkem tohoto procesu je dezorganizace a restrukturalizace DNA hepatocytů. U hepatitidy B se virus integruje do chromozomální DNA hostitele, ale molekulární mechanismus karcinogenního účinku HBV zůstává nejasný. Integrace je doprovázena chromozomálními delecemi a translokacemi, které ovlivňují růst a diferenciaci buněk (inzerční mutageneze). Delece však neodpovídají místům integrace virové DNA a v 15 % případů rakoviny nejsou sekvence virového genomu v nádorové tkáni detekovány. Bylo prokázáno, že integrace DNA HBV do genomu hostitele není doprovázena ani zvýšenou expresí specifického protoonkogenu, ani delecemi specifické oblasti genomu nesoucí potenciální antionkogen. Povaha integrace do genomu hostitelské buňky není konstantní a virový genom se u různých pacientů může integrovat do různých oblastí DNA nádorových buněk.

HBV X-antigen je považován za transaktivátor, zvyšující rychlost transkripce onkogenů.

Pre-S protein obalového viru HBV se může hromadit v dostatečném toxickém množství, aby způsobil rozvoj nádoru. Zvýšená produkce pre-S proteinu HBV u transgenních myší vede k těžkému zánětu a regeneraci jater s následným rozvojem nádoru. Dysregulace exprese obalového proteinu HBV může být důsledkem integrace do DNA hostitelské buňky.

Integrace HBV DNA vede k translokaci tumor supresorových genů na chromozomu 17. Tumor supresorové geny, jako je onkogen p53 na chromozomu 17, tedy mohou hrát důležitou roli v HBV-dependentní hepatokarcinogenezi. Transformující růstový faktor a (TGF-a) je nadměrně exprimován u 80 % pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Může působit jako kofaktor. Histochemické studie ukazují, že TGF-a je lokalizován ve stejných hepatocytech jako HBsAg, ale v nádorových buňkách chybí.

Nejvýznamnějším prekancerózním stavem je chronická hepatitida B s následkem cirhózy. HBV vede k rozvoji rakoviny prostřednictvím integrace, transaktivace, mutací tumor supresorových genů a zvýšení hladin TGF-α.

U nositelů HBsAg infikovaných HDV je hepatocelulární karcinom méně častý, pravděpodobně kvůli supresivnímu účinku HDV.

Odkaz na virus hepatitidy C

Existuje jasný vztah mezi výskytem HCV infekce a prevalencí hepatocelulárního karcinomu. V Japonsku jsou protilátky proti HCV detekovány v séru většiny pacientů s hepatocelulárním karcinomem a přibližně polovina případů má v anamnéze krevní transfuze. Jasná korelace mezi výskytem hepatocelulárního karcinomu a HCV je pozorována také v Itálii, Španělsku, Jižní Africe a Spojených státech. Role HCV ve vývoji hepatocelulárního karcinomu je malá v oblastech endemických pro infekci HBV, jako je Hongkong. Výsledky epidemiologických studií byly ovlivněny zavedením přesnějších diagnostických metod pro infekci HCV než testů první generace. Výskyt HCV infekce u hepatocelulárního karcinomu v Jižní Africe tak činil 19,5 % namísto 46,1 %. Ve Spojených státech má 43 % pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HBsAg-negativní) detekovány protilátky proti HCV pomocí testovacích systémů druhé generace nebo HCV RNA v séru a játrech. Zdá se, že HCV hraje důležitější etiologickou roli ve vývoji hepatocelulárního karcinomu než HBV. Výskyt hepatocelulárního karcinomu u pacientů s anti-HCV je 4krát vyšší než u nositelů HBsAg. Vývoj hepatocelulárního karcinomu u HCV infekce nezávisí na genotypu viru.

Nízký výskyt hepatocelulárního karcinomu asociovaného s HCV ve Spojených státech ve srovnání s Japonskem souvisí s věkem pacientů. Hepatocelulární karcinom se vyvíjí pouze 10–29 let po infekci. V Japonsku k infekci HCV pravděpodobně docházelo převážně v raném dětství injekcemi pomocí nesterilních injekčních stříkaček. Američané se nakazili převážně v dospělosti (drogová závislost, krevní transfuze) a hepatocelulární karcinom se nestihl během jejich života rozvinout.

Na rozdíl od HBV je HCV virus obsahující RNA, postrádá enzym reverzní transkriptázu a není schopen se integrovat do genomu hostitelské buňky. Proces vývoje hepatocelulárního karcinomu není jasný; zřejmě k němu dochází na pozadí cirhotické transformace jater. Genom HCV však lze detekovat v nádoru a okolní jaterní tkáni těchto pacientů.

Při rozvoji hepatocelulárního karcinomu může existovat interakce mezi HBV a HCV, protože u pacientů s koinfekcí HCV a HBV (HBsAg-pozitivních) se hepatocelulární karcinom vyvíjí častěji než u pacientů pouze s anti-HCV.

Nositelé HCV, stejně jako nositelé HBV, by měli být pravidelně vyšetřováni na hepatocelulární karcinom pomocí ultrazvuku a měření hladin alfa-fetoproteinu (alfa-FP) v séru.

Vztah ke konzumaci alkoholu

V severní Evropě a Severní Americe je riziko vzniku primárního hepatocelulárního karcinomu čtyřikrát vyšší u alkoholiků, zejména u starších osob. Vždy vykazují známky cirhózy a alkohol sám o sobě není karcinogenem jater.

Alkohol může být kokarcinogenem HBV. Markery hepatitidy B jsou často detekovány u pacientů s alkoholickou cirhózou komplikovanou hepatocelulárním karcinomem. Indukce enzymů stimulovaná alkoholem může zvýšit přeměnu kokarcinogenů na karcinogeny. Alkohol může také stimulovat karcinogenezi v důsledku imunosuprese. Alkohol inhibuje alkylaci DNA zprostředkovanou karcinogeny.

U pacientů s alkoholickou cirhózou se u hepatocelulárního karcinomu někdy nachází HBV DNA vložená do DNA degenerovaných hepatocytů. Hepatocelulární karcinom se však u alkoholiků může vyvinout i bez infekce HBV (aktuální nebo předchozí).

Mykotoxiny

Nejvýznamnějším mykotoxinem je aflatoxin, produkovaný plísní Aspergillus flavis. Má výrazný karcinogenní účinek u pstruha duhového, myší, morčat a opic. Mezidruhové rozdíly existují v citlivosti na karcinogenní účinek aflatoxinu. Aflatoxin a další toxické látky obsažené v plísních se mohou snadno dostat do potravinářských výrobků, zejména do podzemnice olejné (arašídů) a obilovin, zejména pokud jsou skladovány v tropických podmínkách.

V různých částech Afriky byla hlášena pozitivní korelace mezi hladinami aflatoxinů ve stravě a výskytem hepatocelulárního karcinomu. Aflatoxin může působit jako kokarcinogen u virové hepatitidy B.

Studie provedené v Mosambiku, Jižní Africe a Číně zjistily mutace v genu p53, který je tumor supresorem a které jsou spojovány se zvýšenými hladinami aflatoxinu v potravinách. Ve Spojeném království, kde je expozice aflatoxinu nízká, byly tyto mutace u pacientů s rakovinou jater vzácné.

Rasa a pohlaví

Neexistují žádné důkazy o roli genetické predispozice ve vývoji hepatocelulárního karcinomu.

Celosvětově se hepatocelulární karcinom vyskytuje u mužů třikrát častěji než u žen. To lze částečně vysvětlit vyšší frekvencí nosičství HBV u mužů. Je možná zvýšená exprese androgenních receptorů a potlačení estrogenních receptorů na nádorových buňkách. Biologický význam tohoto jevu není znám.

Role dalších faktorů

Hepatocelulární karcinom zřídka komplikuje průběh autoimunitní chronické hepatitidy a jaterní cirhózy.

Spotřeba aflatoxinů a výskyt hepatocelulárního karcinomu

Země	Terén	Spotřeba aflatoxinu, ng/kg za den	Frekvence HCC na 100 tisíc osob za rok
Keňa	Vrchovina	3,5	1,2
Thajsko	Město Sonkla	5,0	2.0
Svazijsko	Step (vysoko nad mořem)	5.1	2,2
Keňa	Středně vysoké hory	5,9	2,5
Svazijsko	Step (průměrná nadmořská výška)	8,9	3,8
Keňa	Nízké hory	10,0	4.0
Svazijsko	Lebombo Hills	15.4	4.3
Thajsko	Město Ratchaburi	45,6	6,0
Svazijsko	Step (nízko nad mořem)	43,1	9.2
Mosambik	Město Inhambane	222,4	13,0

U Wilsonovy choroby a primární biliární cirhózy je hepatocelulární karcinom také velmi vzácný.

Hepatocelulární karcinom je častou příčinou úmrtí u pacientů s hemochromatózou. Je častý u deficitu alfa1 antitrypsinu, onemocnění způsobujícího ukládání glykogenu typu I a porfyrie cutanea tarda.

Hepatocelulární karcinom může být komplikací masivní imunosupresivní terapie u pacientů po transplantaci ledviny.

Klonorchiáza může být komplikována hepatocelulárním karcinomem a cholangiocelulárním karcinomem.

Neexistuje žádná prokázaná souvislost mezi schistosomiázou a rakovinou jater.

V Africe a Japonsku je hepatocelulární karcinom spojen s membránovou obstrukcí dolní duté žíly.