Co vyvolává hepatocelulární karcinom?

Existuje mnoho karcinogenů, které mohou v experimentu způsobit nádory u zvířat, ale jejich úloha ve vývoji nádorů u lidí není stanovena. Takové karcinogeny zahrnují beta- dimethylaminoazobenzen (žlutá barva), nitrosaminy, aflatoxin a alkaloidy ragwortu.

Proces karcinogeneze od okamžiku zahájení až po progresi a rozvoj klinických projevů má mnoho fází. Karcinogen se váže na DNA s kovalentními vazbami. Vývoj rakoviny závisí na schopnosti hostitelských buněk opravit DNA nebo na toleranci k karcinogenezi.

Vztah s cirhózou jater

Cirhóza, bez ohledu na etiologii, může být považována za prekancerózní stav. Nodulární hyperplazie postupuje k rakovině. Dysplazie hepatocytů, která se projevuje zvýšením jejich velikosti, nukleárním polymorfismem a přítomností mnohobuněčných buněk, ovlivňuje skupiny buněk nebo celých uzlin a může představovat přechodnou fázi vývoje nádoru. Dysplazie se vyskytuje u 60% pacientů s hepatocelulárním karcinomem s cirhózou a pouze u 10% pacientů s hepatocelulárním karcinomem bez cirhózy. Při cirhóze s vysokou proliferační aktivitou hepatocytů existuje zvýšené riziko vzniku rakoviny jater. Kromě toho může být karcinogeneze spojena s genetickým defektem konkrétního klonu buněk.

Primární nádory jater

	Benign	Zhoubné
Hepatocelulární	Adenoma	Hepatocelulární karcinom Fibrolamelární karcinom Hepatoblastom
Bilary	Adenoma Cystadenoma Papilomatóza	Holangiokarcinom Smíšený hepatocholangiocelulární karcinom Cystadenokarcinom
Mesodermální	Gemangiom	Angiosarkom (hemangiendoteliom) epitelioidní hemangiendoteliom Sarkoma
Ostatní	Mesenchymální hamartom Lipoma Fibrómu

Prevalence primární rakoviny jater ve světě

Zeměpisná oblast	Frekvence na 100 000 mužů za rok
Skupina 1
Mozambik	98,2
Čína	17,0
Jižní Afrika	14.2
Havaj	7.2
Nigérie	5.9
Singapur	5.5
Ugandě	5.5

Skupina 2
Japonsko	4.6
Dánsko	3.4
Skupina 3
Anglie a Wales	3.0
USA	2.7
Chile	2.6
Švédsko	2.6
Island	2.5
Jamajka	2.3
Puerto Rico	2.1
Kolumbie	2.0
Jugoslávie	1.9

V jedné studii, která zahrnovala 1073 pacientů s hepatocelulárním karcinomem, mělo také cirhózu 658 (61,3%). U 30% afrických pacientů s hepatocelulárním karcinomem spojeným s hepatitidou B však chyběla cirhóza. Ve Velké Británii přibližně 30% pacientů s hepatocelulárním karcinomem nemělo cirhózu; průměrná délka života u této skupiny pacientů byla relativně vysoká.

Existují významné geografické rozdíly ve výskytu rakoviny u pacientů s cirhózou jater. Zvláště vysoká četnost této kombinace v Jižní Africe a Indonésii, kde se rakovina se vyvíjí více než 30% pacientů s cirhózou jater, zatímco v Indii, Velké Británii a Severní Americe, frekvence kombinace cirhózy a rakoviny jater je přibližně 10-20%.

Komunikace s viry

Při poškození virových jater se hepatocelulární karcinom vyvíjí na pozadí chronické hepatitidy a cirhózy. Téměř všichni pacienti s virovým hepatocelulárním karcinomem mají souběžnou cirhózu. Nekróza a zvýšená mitotická aktivita hepatocytů přispívají k rozvoji regeneračních míst, která za určitých podmínek vede k dysplázi hepatocytů ak rozvoji rakoviny. Přestože ve většině případů rakovině předchází regenerace uzlů a cirhóza, může se nádor také vyskytnout bez souběžné cirhózy. V takových případech je obdobou chronické hepatitidy slipy (způsobené zástupcem rodiny hepadnaviru poblíž viru hepatitidy B) nekróza a zánět nezbytnými podmínkami pro rozvoj rakoviny.

Komunikace s virem hepatitidy B

Podle světové statistiky je prevalence transportu HBV korelována s výskytem hepatocelulárního karcinomu. Nejvyšší výskyt hepatocelulárního karcinomu je zaznamenán v zemích s nejvyšším počtem nosičů HBV. Bylo prokázáno, že riziko hepatocelulárního karcinomu u nosičů HBV je vyšší než u populace. Při vývoji hepatocelulárního karcinomu byla prokázána etiologická role ostatních představitelů rodiny hepadnavirusů, například viru hepatitidy marmotů. HBV DNA se nachází v tkáni hepatocelulárního karcinomu.

Karcinogeneze je vícestupňový proces, ve kterém hraje roli jak virus, tak tělo hostitele. Konečným výsledkem tohoto procesu je dezorganizace a reorganizace DNA hepatocytů. U hepatitidy B je virus včleněn do chromozomální DNA hostitele, ale molekulární mechanismus karcinogenního účinku HBV zůstává nejasný. Integrace je doprovázena chromozomálními delecemi a translokacemi, které ovlivňují růst a diferenciaci buněk (inserční mutageneze). Delece však neodpovídají místům zabudování virové DNA a v 15% případů není rakovina virové genomové sekvence v nádorové tkáni detekována. Bylo prokázáno, že začlenění HBV DNA do hostitelského genomu není doprovázeno ani zvýšenou expresí jakéhokoliv konkrétního protoonkogenu nebo delece specifické oblasti genomu nesoucího potenciální anti-onkogen. Povaha integrace do genomu hostitelské buňky není konstantní a virový genom u různých pacientů se může integrovat do různých částí DNA nádorových buněk.

X-antigen HBV je považován za transaktivátor, který zvyšuje rychlost transkripce onkogenů.

Pre-S protein HBV povlaku se může akumulovat v toxických množstvích dostatečných pro vývoj nádoru. Zvýšená tvorba pre-S-proteinu HBV u transgenních myší vede k závažnému zánětu jater a regeneraci, následované vývojem nádorů. Nesprávná regulace exprese membránového proteinu HBV může vyplývat z integrace do DNA hostitelské buňky.

Integrace HBV-DNA vede k translokaci tumor supresorových genů na chromozómu 17. Tudíž, supresorové geny nádorů, jako je například p53 onkogenem na chromozomu 17, může hrát důležitou roli v HBV závislé gepatokantcerogeneze. Transformační růstový faktor a (TGF-a) je silně exprimován u 80% pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Možná, že hraje roli kofaktora. Histochemické studie ukazují, že TGF-a je lokalizován ve stejných hepatocytech jako HBsAg, ale chybí v nádorových buňkách.

Největší hodnotou jako prekancerózní stav je chronická hepatitida B s výsledkem cirhózy. HBV vede k rozvoji rakoviny prostřednictvím integrace, transaktivace, mutací genů potlačujících nádor a zvýšení hladiny TGF-a.

U nosičů HBsAg infikovaných HDV je hepatocelulární karcinom méně častý, pravděpodobně kvůli inhibičnímu účinku na HDV.

Komunikace s virem hepatitidy C

Existuje jasná korelace mezi výskytem infekce HCV a prevalencí hepatocelulárního karcinomu. V Japonsku, většina pacientů s hepatocelulárním karcinomem detekován v séru anti-HCV protilátky, a asi polovina případů existují důkazy o historii krevní transfuze. Jasná korelace mezi výskytem hepatocelulárního karcinomu a HCV je také pozorována v Itálii, Španělsku, Jižní Africe a Spojených státech. Význam HCV ve vývoji hepatocelulárního karcinomu je malý v regionech endemických pro infekci HBV, například v Hongkongu. Výsledky epidemiologických studií byly ovlivněny zavedením přesnějších metod diagnostiky infekce HCV v praxi než metody první generace. Frekvence infekce HCV u hepatocelulárního karcinomu v Jižní Africe tak nebyla 46,1%, ale 19,5%. V USA, 43% pacientů s hepatocelulárního karcinomu (HBsAg negativní) detekci anti-HCV za použití zkušebních systémů generace II nebo HCV-RNA v séru a játrech. Zdá se, že HCV hraje důležitější etiologickou roli ve vývoji hepatocelulárního karcinomu než HBV. Incidence hepatocelulárního karcinomu u pacientů s anti-HCV je 4krát vyšší než u nosičů HBsAg. Vývoj hepatocelulárního karcinomu u HCV infekce nezávisí na genotypu viru.

Nízká incidence hepatocelulárního karcinomu v důsledku HCV ve Spojených státech ve srovnání s Japonskem je spojena s věkem pacientů. Hepatocelulární karcinom se vyvíjí pouze 10-29 let po infekci. V Japonsku se infekce HCV pravděpodobně vyskytovala hlavně v raném dětství, když byla injekčně aplikována pomocí nesterilních injekčních stříkaček. Američané byli infikováni hlavně v dospělosti (drogová závislost, krevní transfúze) a hepatocelulární karcinom neměl čas během života.

Na rozdíl od HBV je HCV RNA obsahující virus, nemá enzym reverzní transkriptázy a není schopen se integrovat do genomu hostitelské buňky. Vývoj hepatocelulárního karcinomu je nejasný; zjevně se vyskytuje na pozadí cirhózní transformace jater. Nicméně v nádoru a v okolní jaterní tkáni těchto pacientů může být zjištěn HCV genom.

Možná, že interakce HBV a HCV v vývoje hepatocelulárního karcinomu, stejně jako u pacientů s HCV a HBV koinfekcí (HBsAg-pozitivní), hepatocelulárního karcinomu vyvíjí častěji než u pacientů s přítomnosti pouze anti-HCV.

Nosičů HCV, stejně jako přenašeči HBV, by měl být prováděn test na HCC ultrazvukovým (US), a stanovení hladiny alfa-fetoproteinu (alfa-FP) v krevním séru.

Spojení s používáním alkoholu

V severní Evropě a severní Americe je riziko vzniku primárního hepatocelulárního karcinomu čtyřikrát vyšší u pacientů s alkoholismem, zejména u starších osob. Vždy vykazují známky cirhózy a samotný alkohol není jaterním karcinogenem.

Alkohol může být ko-karcinogen HBV. U pacientů s cirhózou jater komplikovanou hepatocelulárního karcinomu, často identifikaci markerů hepatitidy B stimulovány enzymové indukce alkoholu může zvýšit konverzi kokantserogenov do karcinogeny. Alkohol může také stimulovat karcinogenezi v důsledku inhibice imunity. Alkohol zpomaluje alkylaci DNA zprostředkovanou karcinogeny.

V hepatocelulárním karcinomu někdy pacienti s alkoholickou cirhózou mají zabudovanou DNA degenerované hepatocytární HBV-DNA. Hepatocelulární karcinom se však může vyvinout u osob s alkoholismem a za nepřítomnosti infekce HBV (současné nebo předchozí).

Mykotoxiny

Nejvyšší hodnotou mykotoxinů je aflatoxin produkovaný plísní Aspergillus flavis. To dává výrazný karcinogenní účinek u pstruha duhového, myší, morčat a opic. Existují mezidruhové rozdíly v citlivosti na karcinogenní účinek aflatoxinu. Aflatoxin a další toxické látky nacházející se ve formě se mohou snadno dostat do potravin, zejména arašídů (arašídů) a obilovin, zejména při skladování v tropických podmínkách.

V různých částech Afriky byla zjištěna pozitivní korelace mezi obsahem potravy aflatoxinu a výskytem hepatocelulárního karcinomu. Aflatoxin může působit jako kokarcinogen ve virové hepatitidě B.

Studie v Mozambiku, Jižní Africe a Číně identifikovaly mutace v p53 nádoru supresorovém genu, který byl spojen se zvýšeným obsahem aflatoxinu v potravinách. Ve Spojeném království, kde je pravděpodobnost vstupu aflatoxinu do potravy nízká, jsou tyto mutace vzácné u pacientů s maligními nádory jater.

Rasa a pohlaví

Důkaz o roli genetické predispozice k rozvoji hepatocelulárního karcinomu.

Celosvětově je hepatocelulární karcinom třikrát častější u mužů než u žen. To lze částečně vysvětlit vyšší frekvencí přepravy HBV u mužů. Je možné zvýšit expresi androgenových receptorů a potlačit estrogenní receptory na nádorových buňkách. Biologický význam tohoto jevu není znám.

Role dalších faktorů

Hepatocelulární karcinom zřídka komplikuje průběh autoimunitní chronické hepatitidy a cirhózy jater.

Spotřeba aflatoxinu a frekvence hepatocelulárního karcinomu

Země	Terén	Spotřeba aflatoxinu, ng / kg za den	Četnost HCC na 100 tisíc lidí za rok
Keňa	Vysočina	3.5	1.2
Thajsko	Sonkla	5.0	2.0
Svazijsko	Stepa (vysoko nad hladinou moře)	5.1	2.2
Keňa	Hory střední výšky	5.9	2.5
Svazijsko	Steep (průměrná nadmořská výška)	8.9	3.8
Keňa	Nízké hory	10,0	4.0
Svazijsko	Upland z Lebomba	15.4	4.3
Thajsko	Ratburi	45,6	6.0
Svazijsko	Stepa (nízká nad hladinou moře)	43.1	9.2
Mozambik	Inhambane City	222,4	13,0

U Wilsonovy choroby a primární biliární cirhózy je hepatocelulární karcinom také velmi vzácný.

Hepatocelulární karcinom je častou příčinou úmrtí u pacientů s hemochromatózou. Často se vyskytuje s nedostatkem alfa _1- antitrypsinu, glykogenózy typu I a pozdní kožní porfyrie.

Hepatocelulární karcinom může být komplikací masivní imunosupresivní léčby u pacientů s transplantovanou ledvinou.

Clonorhoz může být komplikován hepatocelulárním karcinomem a cholangiocelulárním karcinomem.

Vztah mezi schistosomiózou a rakovinou jater není stanoven.

V Africe a Japonsku je hepatocelulární karcinom kombinován s membránovou obstrukcí dolní žíly.