Chronická obstrukční bronchitida - příčiny a patogeneze

Etiologické faktory chronické obstrukční bronchitidy. Patří mezi ně kouření (aktivní i pasivní), znečištění ovzduší (agresivní vlivy prostředí), průmyslová (profesní) rizika, těžký vrozený deficit alfa1-antitrypsinu, respirační virové infekce, bronchiální hyperreaktivita. Existují absolutní a pravděpodobné rizikové faktory pro rozvoj chronické obstrukční bronchitidy.

Nejdůležitějším etiologickým faktorem je kouření. Je však třeba poznamenat, že samotné kouření nestačí k rozvoji CHOPN. Je známo, že CHOPN se vyskytuje pouze u 15 % dlouhodobých kuřáků. Podle „holandské hypotézy“ je pro rozvoj chronické obstrukční bronchitidy při kouření nezbytná genetická predispozice k poškození dýchacích cest.

Rizikové faktory chronické obstrukční bronchitidy

Hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj CHOPN v 80–90 % případů je kouření tabáku. Mezi „kuřáky“ se chronická obstrukční plicní nemoc rozvíjí 3–9krát častěji než u nekuřáků. Zároveň je úmrtnost na CHOPN určena věkem, ve kterém bylo kouření zahájeno, počtem vykouřených cigaret a délkou kouření. Je třeba poznamenat, že problém kouření je obzvláště aktuální pro Ukrajinu, kde prevalence tohoto zlozvyku dosahuje 60–70 % u mužů a 17–25 % u žen.

V tomto případě je vliv tabákového kouře na plíce důležitý nejen jako jeden z nejdůležitějších faktorů, které narušují funkci mukociliárního transportního systému, čisticí a ochrannou funkci průdušek, ale také jako faktor vzniku chronického zánětu bronchiální sliznice. Dlouhodobý dráždivý účinek tabákového kouře na alveolární tkáň a systém surfaktantů přispívá k narušení elasticity plicní tkáně a vzniku plicního emfyzému.

Druhým rizikovým faktorem pro rozvoj CHOPN jsou pracovní rizika, zejména práce ve výrobě spojená s vdechováním prachu obsahujícího kadmium, křemík a některé další látky.

Mezi profesní skupiny se zvýšeným rizikem vzniku chronické obstrukční plicní nemoci patří:

• horníci;
• stavitelé;
• pracovníci hutních podniků;
• železniční dělníci;
• dělníci zabývající se zpracováním obilí, výrobou bavlny a papíru a další.

Třetím rizikovým faktorem jsou opakované akutní respirační virové infekce (ARVI), které také přispívají k narušení čisticí a ochranné funkce průdušek, osídlují bronchiální sliznici patogenními a oportunními mikroorganismy, které iniciují chronický zánětlivý proces v průduškách. U pacientů s již rozvinutou CHOPN opakované ARVI urychlují výskyt poruch plicní ventilace a vznik bronchoobstrukčního syndromu a respiračního selhání.

Významnou roli hraje i dědičná predispozice k chronické obstrukční plicní nemoci. V současné době je jedinou prokázanou a dobře prozkoumanou genetickou patologií vedoucí k rozvoji CHOPN deficit α1-antitrypsinu, který vede k rozvoji plicního emfyzému a chronického obstrukčního syndromu. Tento genetický deficit se však u pacientů s chronickou obstrukční bronchitidou a CHOPN vyskytuje v méně než 1 % případů. S největší pravděpodobností existují i další, dosud neprozkoumané, genetické defekty, které přispívají ke vzniku bronchoobstrukčního syndromu, plicního emfyzému a rozvoji respiračního selhání. To je naznačeno zejména skutečností, že ne všichni kuřáci nebo osoby s profesními riziky se CHOPN rozvíjí.

Kromě uvedených faktorů se zřejmě určitý význam připisuje mužské pohlaví, věku 40–50 let, poruchám lokálního a celkového imunitního systému, hyperreaktivitě průdušek na různé dráždivé a škodlivé faktory a některým dalším, ačkoli role mnoha z těchto faktorů ve vývoji CHOPN dosud nebyla prokázána.

Seznam některých rizikových faktorů pro rozvoj CHOPN, uvedených ve standardech Evropské respirační společnosti (ERS, GOLD, 2000).

Rizikové faktory pro CHOPN (dle ERS, GOLD, 2000)

Pravděpodobnost hodnoty faktorů	Vnější faktory	Vnitřní faktory
Nainstalováno	Kouření. Pracovní rizika (kadmium, křemík)	Deficit α1-antitrypsinu
Vysoký	Znečištění ovzduší (zejména SO2, NJ2, O3). Další pracovní rizika, chudoba, nízké socioekonomické postavení. Pasivní kouření v dětství.	Předčasný porod. Vysoká hladina IgE. Bronchiální hyperreaktivita. Familiární povaha onemocnění.
Možné	Adenovirová infekce. Nedostatek vitaminu C.	Genetická predispozice [krevní skupina A (II), žádný IgA]

Hlavními patogenetickými faktory chronické obstrukční bronchitidy jsou dysfunkce lokálního bronchopulmonálního obranného systému, strukturální reorganizace bronchiální sliznice (hypertrofie slizničních a serózních žláz, nahrazení řasinkového epitelu pohárkovými buňkami), rozvoj klasické patogenetické triády (hyperkrinie, dyskrinie, mukostáza) a uvolňování zánětlivých mediátorů a cytokinů.

Dále jsou zahrnuty mechanismy bronchiální obstrukce. Ty se dělí do dvou skupin: reverzibilní a ireverzibilní.

Skupina I - reverzibilní mechanismy bronchiální obstrukce:

• bronchospasmus; je způsoben excitací m-cholinergních receptorů a receptorů neadrenergního, necholinergního nervového systému;
• zánětlivý edém, infiltrace sliznic a submukózních membrán průdušek;
• obstrukce dýchacích cest hlenem v důsledku zhoršeného vykašlávání. S postupem onemocnění se tento mechanismus stává stále výraznějším, protože řasinkový epitel průdušek se transformuje na buňky tvořící hlen (tj. pohárkové buňky). Počet pohárkových buněk se během 5-10 let onemocnění zvyšuje 10krát. Postupně rychlost denní akumulace hlenu v průduškovém stromě převyšuje rychlost jeho odstraňování.

Skupina II - nevratné mechanismy bronchiální obstrukce (tyto mechanismy jsou založeny na morfologických poruchách):

• stenóza, deformace a obliterace bronchiálního lumen;
• fibroplastické změny v bronchiální stěně;
• exspirační kolaps malých průdušek v důsledku snižující se produkce povrchově aktivní látky a postupně se rozvíjejícího plicního emfyzému;
• exspirační prolaps membránové části průdušnice a velkých průdušek do jejich lumen.

Zákeřnost obstrukčních plicních onemocnění spočívá v tom, že při absenci systematické léčby jsou reverzibilní mechanismy nahrazeny nevratnými, bez povšimnutí pacienta i lékaře, a onemocnění se po 12–15 letech vymkne kontrole.

Patomorfologie chronické obstrukční bronchitidy

Ve velkých průduškách jsou pozorovány charakteristické změny:

• zvětšení submukózních žláz;
• hyperplazie pohárkových buněk;
• převaha mononukleárních buněk a neutrofilů ve sliznici;
• atrofické změny chrupavky s postupujícím onemocněním.

Malé průdušky a bronchioly také procházejí charakteristickými morfologickými změnami:

• výskyt a zvýšení počtu pohárkových buněk;
• zvýšené množství hlenu v lumen průdušek;
• zánět, zvětšení hmotnosti svalové membrány, fibróza, obliterace, zúžení lumen.

Vznik CHOPN

V počáteční fázi onemocnění vede vliv popsaných faktorů, z nichž některé lze připsat etiologickým faktorům (kouření, průmyslový a domácí prach, infekce atd.), na bronchiální sliznici, intersticiální tkáň a alveoly ke vzniku chronického zánětlivého procesu, který postihuje všechny uvedené struktury. V tomto případě se aktivují všechny buněčné elementy neutrofilů, makrofágů, žírných buněk, krevních destiček atd.

Hlavní roli ve vývoji zánětu hrají neutrofily, jejichž koncentrace v oblasti chronického podráždění bronchiální sliznice se několikanásobně zvyšuje. Poté, co neutrofily proniknou do mezibuněčného prostoru, vylučují cytokiny, prostaglandiny, leukotrieny a další prozánětlivé látky, které přispívají ke vzniku chronického zánětu bronchiální sliznice, hyperplazie pohárkových buněk, a to i v místech, která nejsou pro jejich lokalizaci typická, tj. v distálních (malých) průduškách. Jinými slovy, popsané procesy vedou ke vzniku univerzální reakce organismu - zánětu na chronické podráždění bronchiální sliznice.

V počátečních fázích vývoje onemocnění se tedy jeho patogenetické mechanismy podobají mechanismům vzniku chronické neobstrukční bronchitidy. Zásadní rozdíly spočívají v tom, že u CHOPN:

1. Zánět postihuje průdušky různých velikostí, včetně těch nejmenších bronchiolech, a
2. Aktivita zánětu je výrazně vyšší než u chronické neobstrukční bronchitidy.

Vznik plicního emfyzému

Vznik plicního emfyzému je klíčovým momentem ve vývoji CHOPN a progresi respiračního selhání charakteristického pro toto onemocnění. Jak je známo, v tomto procesu má rozhodující význam destrukce elastických vláken plicní tkáně, která se vyvíjí především v důsledku patogenního působení neutrofilů, které se ve velkém množství hromadí v mezibuněčném prostoru.

Na pozadí dlouhodobého dráždivého účinku tabákového kouře a dalších těkavých znečišťujících látek, osemenávání sliznice viry a/nebo mikroby, se obsah neutrofilů v distálních částech dýchacího systému zvyšuje desetkrát. Současně se prudce zvyšuje uvolňování proteáz (elastázy) a volných kyslíkových radikálů neutrofily, které mají silný škodlivý (destruktivní) účinek na všechny molekulární složky tkání a cytopatogenní účinek. Současně se rychle vyčerpává lokální antiproteázový a antioxidační potenciál, což vede k destrukci strukturálních prvků alveol a vzniku plicního emfyzému. Kromě toho různé složky tabákového kouře inaktivují inhibitor alfa1-antiproteázy, čímž dále snižují antiproteázový potenciál tkání.

Hlavním důvodem destrukce elastické struktury plicní tkáně je výrazná nerovnováha v proteázově-antiproteázovém a oxidačně-antioxidačním systému, způsobená patogenní funkcí neutrofilů, které se hromadí ve velkém množství v distálních částech plic.

Kromě toho je důležitý posun ve vztahu mezi procesy poškození a reparace, které jsou, jak známo, regulovány velkým množstvím prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů. Porušení rovnováhy těchto procesů také přispívá k destrukci elastické kostry plicní tkáně.

Konečně, zhoršená mukociliární clearance, hyperkrinie a dyskrinie hlenu vytvářejí podmínky pro kolonizaci mikroflórou, která dále aktivuje neutrofily, makrofágy a lymfocyty, což také zvyšuje destruktivní potenciál buněčných elementů zánětu.

Všechny popsané prvky chronického zánětu vedou k destrukci alveolárních stěn a interalveolárních sept, ke zvýšení vzdušnosti plicní tkáně a ke vzniku plicního emfyzému.

Vzhledem k tomu, že u CHOPN zánět postihuje primárně terminální a respirační bronchioly, je destrukce alveol a zvýšená vzdušnost plicní tkáně často fokální, lokalizovaná primárně v centrálních částech acinu, které jsou obklopeny makroskopicky mírně změněným plicním parenchymem. Tato centroacinární forma emfyzému je typická pro pacienty s bronchitidním typem chronické obstrukční bronchitidy. V jiných případech se tvoří panacinární forma emfyzému, typická pro pacienty s emfyzematózním typem chronické obstrukční bronchitidy.

Bronchoobstrukční syndrom

Bronchoobstrukční syndrom, který je charakteristickým a povinným znakem chronické obstrukční bronchitidy a CHOPN, vzniká, jak je známo, v důsledku reverzibilních a ireverzibilních složek bronchiální obstrukce. V počátečních stádiích onemocnění převládá reverzibilní složka bronchiální obstrukce, která je způsobena třemi hlavními mechanismy:

• zánětlivý otok bronchiální sliznice;
• hypersekrece hlenu;
• křeč hladkých svalů malých průdušek.

U pacientů s CHOPN, zejména v akutní fázi onemocnění, dochází k výraznému zúžení lumen malých průdušek a bronchiolech o průměru menším než 2 mm, až po ucpání jednotlivých periferních dýchacích cest hlenovými zátkami. Dále dochází k hypertrofii hladkých svalů malých průdušek a jejich sklonu ke spastické kontrakci, což dále snižuje celkový lumen dýchacích cest a přispívá ke zvýšení celkového bronchiálního odporu.

Příčiny a mechanismy bronchospasmu u chronické obstrukční bronchitidy, bronchiálního astmatu nebo jiných onemocnění dýchacích cest jsou různé. Je však třeba mít na paměti, že samotná bakteriální a virově-bakteriální infekce a chronický zánětlivý proces v průduškách jsou obvykle doprovázeny snížením citlivosti a ztrátou beta2-adrenergních receptorů, jejichž stimulace je, jak je známo, doprovázena bronchodilatačním účinkem.

Pacienti s CHOPN mají navíc zvýšený tonus putujícího pepře. Tendence k bronchospasmu je charakterističtější pro pacienty s bronchiálním astmatem. U pacientů s chronickou obstrukční bronchitidou má však v patogenezi bronchoobstrukčního syndromu určitý význam i hyperreaktivita malých průdušek, ačkoli termín „astmoidní“ bronchitida nebo bronchitida s „astmoidní složkou“, který byl v minulosti široce používán, se v současnosti nedoporučuje používat.

Další progrese onemocnění vede ke zvyšující se převaze ireverzibilní složky bronchiální obstrukce, která je určena rozvíjejícím se plicním emfyzémem a strukturálními změnami v dýchacích cestách, především peribronchiální fibrózou.

Nejdůležitější příčinou nevratné bronchiální obstrukce u pacientů s chronickou obstrukční bronchitidou a plicním emfyzémem je předčasné expirační uzavření průdušek neboli expirační kolaps malých průdušek. To je primárně způsobeno snížením podpůrné funkce plicního parenchymu, který ztratil svou elasticitu, pro malé dýchací cesty - bronchioly. Ty jsou jakoby ponořeny do plicní tkáně a alveoly těsně přiléhají k jejich stěnám, jejichž elastický zpětný ráz obvykle udržuje tyto dýchací cesty otevřené po celou dobu nádechu a výdechu. Snížení elasticity plicní tkáně u pacientů s plicním emfyzémem proto vede ke kolapsu malých průdušek uprostřed nebo dokonce na začátku výdechu, kdy se objem plic snižuje a elastický zpětný ráz plicní tkáně rychle klesá.

Kromě toho je důležitá nedostatečnost bronchoalveolárního surfaktantu, jehož syntéza je u pacientů s CHOPN zneužívajících kouření výrazně snížena. Nedostatek surfaktantu vede, jak je známo, ke zvýšení povrchového napětí alveolárního tkáně a ještě větší „nestabilitě“ malých dýchacích cest.

Konečně, peribronchiální fibróza, která se u pacientů s CHOPN vyvíjí v důsledku chronického zánětu, a další strukturální změny v dýchacích cestách (ztluštění stěn a deformace průdušek), mají také velký význam pro rozvoj a progresi bronchoobstrukčního syndromu, ale jejich role při tvorbě ireverzibilní složky obstrukce je menší než role plicního emfyzému.

Obecně platí, že významná převaha ireverzibilní složky bronchiální obstrukce u pacientů s CHOPN zpravidla znamená nástup konečné fáze onemocnění, charakterizované rychlou progresí respiračního a plicně-srdečního selhání.

Respirační selhání

Pomalá progrese respiračního selhání je třetím nezbytným příznakem CHOPN. Chronické obstrukční respirační selhání vede v konečném důsledku k závažným poruchám výměny plynů a je hlavní příčinou snížené tolerance zátěže, výkonnosti a úmrtí u pacientů s CHOPN.

Připomeňme si, že z praktického hlediska existují dvě hlavní formy respiračního selhání:

Parenchymatózní (hypoxemická), vyvíjející se především v důsledku ostrého ventilačně-perfuzního vztahu v plicích a zvýšení intrapulmonálního pravolevého srdečního shuntu krve, což vede k arteriální hypoxémii (PaO2

Ventilační (hyperkapnická) forma respiračního selhání, ke kterému dochází v důsledku primárního narušení efektivní plicní ventilace (alveolární hypoventilace), které je doprovázeno jak snížením odstraňování CO2 z těla (hyperkapnie), tak narušením okysličení krve (hypoxémie).

Pro pacienty s CHOPN v určitém stádiu onemocnění je nejtypičtější kombinace arteriální hypoxémie a hyperkapnie, tj. smíšená forma respiračního selhání. Lze identifikovat několik hlavních mechanismů, které určují poruchy výměny plynů a ventilace u pacientů s CHOPN:

1. Bronchiální obstrukce vyplývající z edému bronchiální sliznice, bronchospasmu, hypersekrece hlenu a expiračního kolapsu malých průdušek u pacientů se souběžným plicním emfyzémem. Obstrukce dýchacích cest vede k rozvoji hypoventilovaných nebo zcela neventilovaných zón, v důsledku čehož je krev jimi proudící nedostatečně okysličena, což má za následek pokles PaO2, tj. rozvíjí se arteriální hypoxémie. Samotný bronchoobstrukční syndrom tedy významně komplikuje alveolární ventilaci, která je dále zhoršována rozvojem mikroatelektáz v oblastech kritického zúžení průdušek.
2. Snížení celkové plochy funkční alveolokapilární membrány u pacientů s těžkým plicním emfyzémem. V důsledku destrukce interalveolárních sept se objem alveol zvětšuje a jejich celková plocha se významně snižuje.
3. Snížená ventilace v důsledku snížení rezervního objemu inspirace, typického pro pacienty s plicním emfyzémem, ke kterému dochází v důsledku změny konfigurace, zvětšení objemu hrudníku a zvýšení jeho tuhosti.
4. Silná únava dýchacích svalů, především bránice, se vyvíjí v důsledku významného zvýšení zátěže dýchacích svalů u pacientů s bronchoobstrukčním syndromem a plicním emfyzémem.
5. Snížená funkce bránice v důsledku jejího zploštění, což je typické pro pacienty s plicním emfyzémem,
6. Zhoršená difúze plynů na úrovni alveolokapilární membrány v důsledku jejího ztluštění, zhoršené mikrocirkulace a zúžení periferních cév.

V důsledku realizace některých z těchto mechanismů dochází k narušení ventilačně-perfuzních vztahů v plicích, v důsledku čehož z plic odtéká nedostatečně okysličená krev, což je doprovázeno poklesem PaO2. Destrukce dýchacích cest vede ke vzniku hypoventilovaných nebo zcela neventilovaných zón, v důsledku čehož je krev, která jimi proudí, nedostatečně okysličena. V důsledku toho se PaO2 snižuje a rozvíjí se arteriální hypoxémie.

Další progrese strukturálních a funkčních změn v plicích vede ke snížení účinnosti plicní ventilace (například v důsledku zhoršené funkce dýchacích svalů), což je doprovázeno zvýšením ventilační formy respiračního selhání s rozvojem hyperkapnie (zvýšení PaCO2 o více než 45 mm Hg).

Smíšená forma respiračního selhání je zvláště výrazná v obdobích exacerbace onemocnění, kdy je na jedné straně prudce narušena bronchiální průchodnost a na druhé straně se zvyšuje slabost (únava) dýchacích svalů (bránice), která vzniká na pozadí prudkého nárůstu zátěže na ně.

Připomeňme si, že závažnost respiračního selhání se obvykle posuzuje na základě tlaku kyslíku (PaO2) a oxidu uhličitého (PaCO2) v arteriální krvi.

Posouzení závažnosti respiračního selhání (tenze krevních plynů vyjádřená v mm Hg)

Stupeň DN	Parenchymatózní DN	Větrání DN
Mírný	Ra02 > 70	RaCO2 50
Střední závažnost	Ra0² = 70-50	RaCO2 = 50-70
Těžký	Ra0 2	RaCO2 > 70 Hyperkapnické kóma

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]