Chronická hepatitida C: příčiny

Původce chronické hepatitidy C - virus hepatitidy C (HCV) je malý virus o velikosti 30-38 nm, má obal a vnitřní část - jádro. Obal obsahuje glykoproteiny E1 a E2, NS1. Vnitřní část obsahuje virový genom - dlouhou jednovláknovou lineární RNA a protein C-antigen (protein C-jádra).

Virový genom obsahuje oblasti kódující syntézu strukturních a nestrukturálních proteinů. Mezi strukturní proteiny patří C-protein jádra a membránové glykoproteiny E1 a E2. Mezi nestrukturální proteiny patří enzymy, které hrají roli v replikaci viru, RNA-dependentní RNA polymeráza, proteiny NS2, NS4 a NS3 helikáza (metaloproteináza). Klíčovou roli v replikaci viru C hraje NS3 proteináza - enzym, který katalyzuje závěrečnou fázi syntézy virového polyproteinu. Proti každému ze strukturních i nestrukturálních proteinů se tvoří protilátky cirkulující v krvi. Tyto protilátky nemají vlastnosti neutralizující virus.

Existuje 6 genotypů viru hepatitidy C, jejichž klasifikace je založena na analýze 5'-terminální oblasti nestrukturální oblasti NS5 (genotypy la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

V severní Africe jsou běžné 4 genotypy, v severní a jihovýchodní Asii a na Dálném východě - 1, 2, 6, v USA - 1.

Na celém světě existuje více než 500 000 000 nositelů viru hepatitidy C. Genotyp 1b je spojen s těžším průběhem onemocnění, vyššími hladinami HCV RNA v séru, horší odpovědí na antivirovou léčbu a vyšší pravděpodobností závažného relapsu hepatitidy C po transplantaci jater. Genotyp 4 je spojen se špatnou odpovědí na terapii interferonem.

Chronická HCV infekce obvykle začíná v mírné formě, ale u 50 % pacientů onemocnění postupuje po dobu 10 let, u 10–20 % se vyvine jaterní cirhóza, méně často rakovina jater.

Virus hepatitidy C je RNA virus. Sérovými markery viru hepatitidy C jsou RNA viru a protilátky proti HCV (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Jak se přenáší hepatitida C?

Chronická hepatitida C se přenáší několika způsoby:

• parenterální, zejména transfuzní (transfuze krve, jejích složek - kryoprecipitát, fibrinogen, faktory VIII a IX; parenterální podávání různých léků; hemodialýza); HCV je hlavní příčinou posttransfuzní hepatitidy (85-95 % všech případů);
• pohlavní trakt;
• z matky na plod (přes placentu).

Histologické projevy chronické hepatitidy C se liší od chronické hyperplazie (CPH) po chronickou hepatitidu C (CAH) s cirhózou nebo bez ní. Šíření hepatitidy C do značné míry závisí na faktorech prostředí.

Existují dva hlavní mechanismy poškození jater virem hepatitidy C:

• přímý cytopatický (cytotoxický) účinek viru na hepatocyty;
• imunitně zprostředkované poškození jater, což podporují údaje o tom, že virová hepatitida C může být spojena s autoimunitními onemocněními (Sjögrenův syndrom, kryoglobulinémie atd.), a také detekce infiltrace lymfoidních buněk sestávající z B- a T-lymfocytů v biopsiích jater pacientů s virovou hepatitidou C.

Markery viru hepatitidy C jsou detekovány u zdravotnického personálu hematologických oddělení u 12,8 %, u pacientů s krevními onemocněními u 22,6 %, u pacientů s chronickou hepatitidou u 31,8 %, u pacientů s jaterní cirhózou u 35,1 % případů a u obyvatel Ruska u 1,5–5 % obyvatel.

Imunita u hepatitidy C není optimální (nazývá se suboptimální), což neposkytuje spolehlivou kontrolu nad infekčním procesem. Proto akutní virová hepatitida C tak často přechází do chronické, což také vysvětluje častou reinfekci virem C. Virus hepatitidy C „vyklouzává“ z imunologického dohledu. To se vysvětluje jedinečnou schopností viru hepatitidy C neustále měnit antigenní strukturu, mnohokrát se obnovovat během jedné minuty. Taková neustálá variabilita viru hepatitidy C vede k tomu, že se během 24 hodin objeví ^1010-11 antigenních variant HCV, které jsou si blízké, ale přesto imunologicky odlišné. V takové situaci imunitní systém nemá čas neustále rozpoznávat stále více nových antigenů a neustále produkovat protilátky, které je neutralizují. Ve struktuře HCV je maximální variabilita zaznamenána u membránových antigenů, protein C jádra se mění jen málo.

Průběh HCV infekce trvá mnoho let (jako pomalá virová infekce). Klinicky projevená chronická hepatitida se rozvíjí v průměru po 14 letech, jaterní cirhóza po 18 letech a hepatokarcinom po 23–18 letech.

Charakteristickým rysem akutní virové hepatitidy C je torpidní, latentní nebo málo asymptomatický průběh, který obvykle zůstává dlouho nerozpoznán, zároveň postupně progreduje a následně rychle vede k rozvoji jaterní cirhózy s hepatocelulárním karcinomem (virus hepatitidy C je „tichý zabiják“).

Markery replikační fáze viru hepatitidy C jsou detekce anti-HCVcoreIgM a IgG v krvi s koeficientem anti-HCVlgG/IgM v rozmezí 3-4 U za nepřítomnosti aHTH-HCVNS4 a detekce HCV-RNA v krvi.

Virus hepatitidy C se může replikovat i extrahepatálně, včetně monocytů.

Mechanismy poškození jater u chronické hepatitidy C

Předpokládá se, že virus má přímý cytopatický účinek. Tento účinek se liší od poškození způsobeného HBV, o kterém se předpokládá, že je zprostředkováno imunitně. Existuje stále více důkazů o tom, že imunitní mechanismy hrají roli také v chronicitě infekce HCV.

Cytotoxické flaviviry mají tendenci způsobovat přímé poškození jaterních buněk bez významného zánětu. U chronické HCV infekce histologie jater odhaluje minimální poškození i přes progresi. Lymfocytární odpověď je slabá s eozinofilií cytoplazmy hepatocytů. Na rozdíl od chronické hepatitidy B je léčba chronické HCV infekce IFN doprovázena rychlým poklesem aktivity ALT a koncentrace HCV-RNA.

Existuje korelace mezi závažností onemocnění a úrovní virémie. U pacientů s chronickou HCV infekcí po transplantaci jater jsou pozorovány velmi vysoké hladiny virémie a těžké poškození jater.

Imunitní odpověď na HCV je slabá, o čemž svědčí zvýšená aktivita ALT, která je doprovázena zvýšením titrů HCV-RNA. Při inokulaci významného množství virových částic (krevní transfuze) probíhá onemocnění jater závažněji než při méně masivním vstupu virů do těla (intravenózní užívání drog).

NositeléHCV mají perzistující HCV virémii bez klinicky zjevného onemocnění jater. Neexistuje žádná korelace mezi hladinami HCV RNA v jaterní tkáni a histologickou aktivitou.

Imunosupresivní terapie snižuje aktivitu sérových transamináz, ačkoli virémie se zvyšuje.

Výsledky imunoelektronové mikroskopie naznačují, že intralobulární cytotoxické T buňky podporují poškození jater. Cytotoxické lymfocyty rozpoznávají epitopy jádra a proteinového obalu HCV. Studie autologní hepatocytotoxicity in vitro přesvědčivě prokázaly, že toxicita HLA 1-restriktivních CD8 ⁺ T buněk je důležitým patogenetickým mechanismem chronické HCV infekce.

Sérologické testy na autoprotilátky (antinukleární, hladkosvalové a revmatoidní faktor) jsou pozitivní. Tyto autoprotilátky však neovlivňují závažnost onemocnění a nemají patogenetický význam.

Důkazy o cytotoxicitě jater byly získány u chronické HCV infekce. Imunitní odpověď na HCV je také jasně zdokumentována, ale její role jako ochranného faktoru a faktoru způsobujícího chronickou infekci zůstává nejasná.