Benzodiazepiny

Termín „benzodiazepiny“ odráží chemickou příslušnost k lékům s 5-aryl-1,4-benzodiazepinovou strukturou, která vznikla spojením benzenového kruhu do sedmičlenného diazepinu. V medicíně našly široké uplatnění různé benzodiazepiny. Tři léky byly dobře prozkoumány a pro potřeby anesteziologie ve všech zemích se nejčastěji používají: midazolam, diazepam a lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepiny: místo v terapii

V klinické anesteziologii a intenzivní péči se benzodiazepiny používají k premedikaci, indukci anestezie, jejímu udržování, za účelem sedace během zákroků v regionální a lokální anestezii, během různých diagnostických zákroků (například endoskopie, endovaskulární chirurgie) a k sedaci na jednotkách intenzivní péče.

Jako součást premedikace benzodiazepiny prakticky nahradily barbituráty a neuroleptika díky menšímu počtu nežádoucích účinků. Za tímto účelem se lék předepisuje perorálně nebo intramuskulárně. Midazolam se vyznačuje možností rektálního podání (výhoda u dětí); perorálně lze podávat nejen tablety, ale i injekční roztok. Anxiolytické a sedativní účinky jsou nejvýraznější a projevují se rychleji při použití midazolamu. U lorazepamu dochází k pomalejšímu rozvoji účinků. Je třeba vzít v úvahu, že 10 mg diazepamu odpovídá 1–2 mg lorazepamu nebo 3–5 mg midazolamu.

Benzodiazepiny se široce používají k zajištění sedace při vědomí během regionální a lokální anestezie. Mezi obzvláště žádoucí vlastnosti patří anxiolýza, amnézie a zvýšení prahu pro vznik záchvatů u lokálních anestetik. Benzodiazepiny by měly být titrovány, aby se dosáhlo adekvátní sedace nebo dysartrie. Toho se dosahuje podáním nárazové dávky následované opakovanými bolusovými injekcemi nebo kontinuální infuzí. Ne vždy existuje souvislost mezi úrovní sedace a amnézií (způsobenou bdělostí a absencí vzpomínek na ni) způsobenou všemi benzodiazepiny. Délka amnézie je však u lorazepamu obzvláště nepředvídatelná.

Celkově vzato, mezi ostatními sedativními a hypnotickými léky, benzodiazepiny poskytují nejlepší stupeň sedace a amnézie.

Na JIP se benzodiazepiny používají k dosažení sedace při vědomí a hluboké sedace k synchronizaci dýchání pacienta s ventilátorem na JIP. Benzodiazepiny se také používají k prevenci a léčbě záchvatů a deliria.

Rychlý nástup účinku a absence žilních komplikací činí midazolam vhodnějším pro indukci celkové anestezie než jiné benzodiazepiny. Z hlediska rychlosti nástupu spánku je však midazolam horší než hypnotika z jiných skupin, jako je thiopental sodný a propofol. Rychlost účinku benzodiazepinů je ovlivněna použitou dávkou, rychlostí podávání, kvalitou premedikace, věkem a celkovým fyzickým stavem, jakož i kombinací s jinými léky. Indukční dávka se obvykle snižuje o 20 % nebo více u pacientů starších 55 let a u pacientů s vysokým rizikem komplikací (ASA (Americká asociace anesteziologů) třída III a vyšší). Racionální kombinace dvou nebo více anestetik (koindukce) snižuje množství každého podávaného léku. U krátkodobých intervencí není podávání indukčních dávek benzodiazepinů zcela opodstatněné, protože se tím prodlužuje doba probuzení.

Benzodiazepiny jsou v některých případech schopny chránit mozek před hypoxií a používají se v kritických stavech. Midazolam v tomto případě vykazuje největší účinnost, i když je horší než barbituráty.

Antagonista benzodiazepinových receptorů flumazenil se používá v anesteziologii k terapeutickým účelům - k eliminaci účinků agonistů benzodiazepinových receptorů po chirurgických zákrocích a diagnostických postupech. V tomto případě eliminuje spánek, sedaci a respirační depresi aktivněji než amnézii. Lék by měl být podáván intravenózně titrací, dokud není dosaženo požadovaného účinku. Je důležité vzít v úvahu, že silnější benzodiazepiny vyžadují vyšší dávky. Kromě toho, vzhledem k pravděpodobnosti opětovné sedace, mohou dlouhodobě působící benzodiazepiny vyžadovat opakované dávky nebo infuzi flumazenilu. Použití flumazenilu k neutralizaci účinků BD neposkytuje důvod k tomu, aby pacienti mohli řídit vozidla.

Dalším použitím flumazenilu je diagnostické. Podává se k diferenciální diagnostice možné otravy benzodiazepiny. V tomto případě, pokud se stupeň sedace nesníží, jsou s největší pravděpodobností jiné příčiny útlumu CNS.

Při provádění prodloužené sedace benzodiazepiny lze flumazenil použít k vytvoření „diagnostického okna“.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Benzodiazepiny mají mnoho vlastností, které jsou pro anesteziology žádoucí. Na úrovni centrálního nervového systému mají různé farmakologické účinky, z nichž nejdůležitější jsou sedativní, anxiolytické (snižující úzkost), hypnotické, antikonvulzivní, svalové relaxační a amnestické (anterográdní amnézie).

Benzodiazepiny vyvíjejí všechny své farmakologické účinky usnadněním působení GABA, hlavního inhibičního neurotransmiteru v CNS, což vyvažuje účinek aktivačních neurotransmiterů. Objev benzodiazepinového receptoru v 70. letech 20. století do značné míry vysvětlil mechanismus účinku benzodiazepinů na CNS. Jeden ze dvou GABA receptorů, pentametrický komplex GABA receptoru, je velká makromolekula a obsahuje proteinové podjednotky (alfa, beta a gama), které zahrnují různá vazebná místa ligandu pro GABA, benzodiazepiny, barbituráty a alkohol. Bylo objeveno několik různých podjednotek stejného typu (šest různých a, čtyři beta a tři gama) s různou schopností tvořit chloridový kanál. Struktura receptorů v různých částech CNS se může lišit (např. alfa1, beta a gama2 nebo alfa3, beta1 a gama2), což určuje různé farmakologické vlastnosti. Pro afinitu k BD musí mít receptor podjednotku γ2. Mezi receptorem GABAA a nikotinovým acetylcholinovým receptorem existuje určitá strukturní korespondence.

Vazbou na specifická místa komplexu receptorů GABAA umístěných na subsynaptické membráně efektorového neuronu benzodiazepiny posilují spojení receptoru s GABA, což zvyšuje otevírání kanálů pro chloridové ionty. Zvýšené pronikání chloridových iontů do buňky vede k hyperpolarizaci postsynaptické membrány a rezistenci neuronů vůči excitaci. Na rozdíl od barbiturátů, které prodlužují dobu otevírání iontových kanálů, benzodiazepiny zvyšují frekvenci jejich otevírání.

Účinek benzodiazepinů závisí do značné míry na dávce použitého léku. Pořadí výskytu centrálních účinků je následující: antikonvulzivní účinek, anxiolytický účinek, mírná sedace, snížená koncentrace, intelektuální inhibice, amnézie, hluboká sedace, relaxace, spánek. Předpokládá se, že vazba 20 % receptoru na benzodiazepinový receptor zajišťuje anxiolýzu, zachycení 30–50 % receptoru je doprovázeno sedací a k vypnutí vědomí je nutná stimulace > 60 % receptoru. Je možné, že rozdíl v účincích benzodiazepinů na CNS je spojen s účinkem na různé podtypy receptorů a/nebo na různý počet obsazených receptorů.

Je také možné, že anxiolytické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky jsou realizovány prostřednictvím receptoru GABAA a hypnotický účinek je zprostředkován změnou toku vápenatých iontů potenciálově závislými kanály. Spánek se svými charakteristickými EEG fázemi blíží fyziologickému.

Nejvyšší hustota benzodiazepinových receptorů se nachází v mozkové kůře, hypotalamu, mozečku, hipokampu, čichovém bulbu, substantia nigra a inferior colliculus; nižší hustota je ve striatu, dolní části mozkového kmene a míše. Stupeň modulace GABA receptorů je omezený (tzv. „marginální účinek“ benzodiazepinů ve vztahu k útlumu CNS), což určuje poměrně vysokou bezpečnost užívání BD. Převládající lokalizace GABA receptorů v CNS určuje minimální účinky léků mimo ni (minimální oběhové účinky).

Existují tři typy ligandů, které působí na benzodiazepinový receptor: agonisté, antagonisté a inverzní agonisté. Působení agonistů (např. diazepamu) je popsáno výše. Agonisté a antagonisté se vážou na stejná (nebo překrývající se) místa na receptoru a vytvářejí s ním různé reverzibilní vazby. Antagonisté (např. flumazenil) receptor obsazují, ale nemají žádnou vlastní aktivitu, a proto blokují účinek agonistů i inverzních agonistů. Inverzní agonisté (např. beta-karboliny) snižují inhibiční účinek GABA, což vede k úzkosti a záchvatům. Existují také endogenní agonisté s vlastnostmi podobnými benzodiazepinům.

Benzodiazepiny se liší v účinnosti každého farmakologického účinku v závislosti na afinitě, stereospecifičnosti a intenzitě vazby na receptor. Účinnost ligandu je určena jeho afinitou k benzodiazepinovému receptoru a trvání účinku je určeno rychlostí odstraňování léčiva z receptoru. Pořadí účinnosti hypnotického účinku benzodiazepinů je lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Většina benzodiazepinů, na rozdíl od všech ostatních sedativně-hypnotických látek, má specifického antagonistu receptoru - flumazenil. Patří do skupiny imidobenzodiazepinů. Vzhledem ke strukturní podobnosti s hlavními benzodiazepiny je fenylová skupina ve flumazenilu nahrazena karbonylovou skupinou.

Jako kompetitivní antagonista flumazenil nevytěsňuje agonistu z receptoru, ale obsazuje receptor v okamžiku oddělení agonisty od něj. Vzhledem k tomu, že perioda vazby ligand-receptor trvá až několik sekund, dochází k dynamické obnově vazby receptoru s agonistou nebo antagonistou. Receptor je obsazen ligandem, který má k receptoru vyšší afinitu a jehož koncentrace je vyšší. Afinita flumazenilu k benzodiazepinovému receptoru je extrémně vysoká a převyšuje afinitu agonistů, zejména diazepamu. Koncentrace léčiva v receptorové zóně je určena použitou dávkou a rychlostí jeho eliminace.

Vliv na průtok krve mozkem

Stupeň snížení MC, metabolického PMOa a snížení intrakraniálního tlaku závisí na dávce benzodiazepinů a je horší než u barbiturátů. Navzdory mírnému zvýšení PaCO2 způsobují benzodiazepiny v indukčních dávkách pokles MC, ale poměr MC a PMO2 se nemění.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografický obraz

Elektroencefalografický obraz během anestezie benzodiazepiny je charakterizován výskytem rytmické beta aktivity. Není pozorována tolerance vůči účinkům benzodiazepinů na EEG. Na rozdíl od barbiturátů a propofolu midazolam nezpůsobuje izoelektrické EEG.

Při podávání BD se snižuje amplituda kortikálních SSEP, zkracuje se latence časného potenciálu a prodlužuje se latence vrcholu. Midazolam také snižuje amplitudu vrcholů SEP mozku se střední latencí. Dalšími kritérii pro hloubku anestezie benzodiazepiny může být registrace BIS a index AAI™ ARX (vylepšená verze zpracování SEP).

Benzodiazepiny zřídka způsobují nevolnost a zvracení. Antiemetický účinek, který jim někteří autoři připisují, je malý a je pravděpodobněji způsoben sedativním účinkem.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Vliv na kardiovaskulární systém

Benzodiazepiny, pokud se užívají samostatně, mají mírný vliv na kardiovaskulární systém. U zdravých jedinců i pacientů se srdečním onemocněním je převládající hemodynamickou změnou mírný pokles krevního tlaku v důsledku snížení celkového periferního cévního odporu. Tepová frekvence, srdeční výdej a tlak v komorách se mění v menší míře.

Jakmile lék dosáhne v plazmě rovnováhy, nedochází k dalšímu snížení krevního tlaku. Předpokládá se, že takový relativně mírný účinek na hemodynamiku je spojen se zachováním ochranných reflexních mechanismů, ačkoli se baroreflex mění. Účinek na krevní tlak závisí na dávce léku a je nejvýraznější u midazolamu. Avšak ani při vysokých dávkách a u pacientů po operaci srdce není hypotenze nadměrná. Snížením pre- a afterloadu u pacientů s městnavým srdečním selháním mohou benzodiazepiny dokonce zvýšit srdeční výdej.

Situace se mění při kombinaci benzodiazepinů s opioidy. V tomto případě je pokles krevního tlaku výraznější než u každého léku, a to v důsledku výrazného aditivního účinku. Je možné, že tento synergismus je způsoben snížením tonusu sympatického nervového systému. Výraznější hemodynamická deprese je pozorována u pacientů s hypovolemií.

Benzodiazepiny mají mírné analgetické vlastnosti a nezabraňují reakci na traumatické manipulace, zejména na tracheální intubaci. V těchto stádiích je dodatečné použití opioidů nejvíce opodstatněné.

Vliv na dýchací systém

Benzodiazepiny mají centrální účinek na dýchání a stejně jako většina intravenózních anestetik zvyšují prahovou hladinu oxidu uhličitého pro stimulaci dýchacího centra. Výsledkem je pokles dechového objemu (TV) a minutového dechového objemu (MV). Rychlost rozvoje respirační deprese a stupeň její závažnosti jsou vyšší u midazolamu. Rychlejší podání léku navíc vede k rychlejšímu rozvoji respirační deprese. Respirační deprese je u pacientů s CHOPN výraznější a trvá déle. Lorazepam tlumí dýchání v menší míře než midazolam a diazepam, ale v kombinaci s opioidy mají všechny benzodiazepiny synergický depresivní účinek na dýchací systém. Benzodiazepiny potlačují polykací reflex a reflexní aktivitu horních cest dýchacích. Stejně jako jiná hypnotika mohou i benzodiazepiny způsobit zástavu dýchání. Pravděpodobnost vzniku apnoe závisí na použité dávce benzodiazepinu a na kombinaci s jinými léky (opioidy). Kromě toho se frekvence a závažnost respirační deprese zvyšuje u oslabujících onemocnění a u starších pacientů. Existují důkazy o mírném synergickém účinku midazolamu a lokálních anestetik podávaných subarachnoidálně na dýchání.

Účinek na gastrointestinální trakt

Benzodiazepiny nemají nežádoucí účinky na gastrointestinální trakt, a to ani při perorálním podání, ani při rektálním podání (midazolam). Nezpůsobují indukci jaterních enzymů.

Existují důkazy o snížené noční sekreci žaludeční šťávy a zpomalení střevní motility při užívání diazepamu a midazolamu, ale tyto projevy jsou pravděpodobné při dlouhodobém užívání léku. Ve vzácných případech se při perorálním užívání benzodiazepinů může objevit nevolnost, zvracení, škytavka a sucho v ústech.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Vliv na endokrinní odpověď

Existují důkazy o tom, že benzodiazepiny snižují hladinu katecholaminů (kortisolu). Tato vlastnost není u všech benzodiazepinů stejná. Předpokládá se, že zvýšená schopnost alprazolamu potlačovat adrenokortikotropní hormon (ACTH) a sekreci kortizolu přispívá k jeho výrazné účinnosti při léčbě depresivních syndromů.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Vliv na neuromuskulární přenos

Benzodiazepiny nemají přímý vliv na neuromuskulární přenos. Jejich myorelaxační účinek se projevuje na úrovni interneuronů míchy, nikoli na periferii. Závažnost svalové relaxace způsobené benzodiazepiny je však nedostatečná pro provádění chirurgických zákroků. Benzodiazepiny neurčují způsob podávání relaxancií, i když mohou jejich účinek do určité míry zesílit. V pokusech na zvířatech vysoké dávky benzodiazepinů potlačovaly vedení impulzů podél neuromuskulárního spojení.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Další efekty

Benzodiazepiny zvyšují práh pro vznik primárních záchvatů (důležité při použití lokálních anestetik) a do určité míry dokáží chránit mozek před hypoxií.

Tolerance

Dlouhodobé podávání benzodiazepinů způsobuje snížení jejich účinnosti. Mechanismus vzniku tolerance není zcela objasněn, ale předpokládá se, že dlouhodobé vystavení benzodiazepinům způsobuje sníženou vazbu na receptor GABAA. To vysvětluje potřebu používat vyšší dávky benzodiazepinů k anestezii u pacientů, kteří je užívají dlouhodobě.

Výrazná tolerance k benzodiazepinům je typická pro drogově závislé. Lze ji očekávat u pacientů s popáleninami, kteří podstupují časté převazy v anestezii. Obecně je tolerance k benzodiazepinům méně pravděpodobná než k barbiturátům.

Farmakokinetika

Podle doby eliminace z těla se benzodiazepiny dělí do 3 skupin. Mezi léky s dlouhým T1/2 (> 24 h) patří chlordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Oxazepam, lorazepam, flunitrazepam mají průměrnou dobu eliminace (T1/2 (3 od 5 do 24 h)). Midazolam, triazolam a temazepam mají nejkratší T1/2 (

Benzodiazepiny lze podávat orálně, rektálně, intramuskulárně nebo intravenózně.

Všechny benzodiazepiny jsou sloučeniny rozpustné v tucích. Při perorálním podání ve formě tablet se dobře a úplně vstřebávají, zejména v dvanáctníku. Jejich biologická dostupnost je 70–90 %. Midazolam ve formě injekčního roztoku se při perorálním podání dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu, což je důležité v pediatrické praxi. Midazolam se při rektálním podání rychle vstřebává a maximální plazmatické koncentrace dosahuje do 30 minut. Jeho biologická dostupnost při této cestě podání se blíží 50 %.

S výjimkou lorazepamu a midazolamu je absorpce benzodiazepinů ze svalové tkáně neúplná a nerovnoměrná a vzhledem k nutnosti použití rozpouštědla je při intramuskulárním podání spojena s rozvojem lokálních reakcí.

V praxi anesteziologie a intenzivní péče je výhodnější intravenózní cesta podání benzodiazepinů. Diazepam a lorazepam jsou nerozpustné ve vodě. Jako rozpouštědlo se používá propylenglykol, který je zodpovědný za lokální reakce při podávání léku. Imidazolový kruh midazolamu mu dodává stabilitu v roztoku, rychlý metabolismus, nejvyšší rozpustnost v lipidech a rozpustnost ve vodě při nízkém pH. Midazolam se speciálně připravuje v kyselém pufru s pH 3,5, protože otevření imidazolového kruhu závisí na pH: při pH 4 (fyziologické hodnoty) se kruh uzavírá a léčivo se stává rozpustným v lipidech. Rozpustnost midazolamu ve vodě nevyžaduje použití organického rozpouštědla, které při intravenózním podání způsobuje bolest a při intramuskulárním podání brání absorpci. V systémovém oběhu se benzodiazepiny, s výjimkou flumazenilu, silně vážou na plazmatické bílkoviny (80-99 %). Molekuly benzodiazepinů jsou relativně malé a při fyziologickém pH vysoce rozpustné v lipidech. To vysvětluje jejich relativně vysoký distribuční objem a rychlý účinek na centrální nervový systém. Maximálních koncentrací léčiva (Cmax) v systémovém oběhu je dosaženo po 1–2 hodinách. Vzhledem k jejich větší rozpustnosti v tucích mají midazolam a diazepam při intravenózním podání rychlejší nástup účinku než lorazepam. Rychlost dosažení rovnovážné koncentrace midazolamu v efektorové zóně mozku je však výrazně nižší než u thiopentalu sodného a propofolu. Nástup a trvání účinku jednorázové bolusové dávky benzodiazepinů závisí na jejich rozpustnosti v tucích.

Stejně jako nástup účinku, i délka účinku souvisí s rozpustností v lipidech a koncentrací léčiva v plazmě. Vazba benzodiazepinů na plazmatické bílkoviny je paralelní s jejich rozpustností v lipidech, tj. vysoká rozpustnost v lipidech zvyšuje vazbu na bílkoviny. Vysoká vazba na bílkoviny omezuje účinnost hemodialýzy při předávkování diazepamem.

Dlouhý T1/2 v eliminační fázi diazepamu je vysvětlen jeho velkým distribučním objemem a pomalou extrakcí v játrech. Kratší T1/2 beta lorazepamu ve srovnání s diazepamem je vysvětlen jeho nižší rozpustností v lipidech a menším distribučním objemem. Navzdory vysoké rozpustnosti v lipidech a velkému distribučnímu objemu má midazolam nejkratší T1/2 beta, protože je extrahován játry vyšší rychlostí než jiné benzodiazepiny.

T1/2 benzodiazepinu u dětí (kromě kojenců) je poněkud kratší. U starších pacientů a pacientů s poruchou funkce jater (včetně městnavé povahy) se může T1/2 významně zvýšit. Zvýšení T1/2 je obzvláště významné (až 6násobné i u midazolamu) při vysokých rovnovážných koncentracích benzodiazepinu, které vznikají během kontinuální infuze pro sedaci. Distribuční objem je zvýšen u obézních pacientů.

Na začátku ošetření IR se koncentrace benzodiazepinů v plazmě snižuje a po jeho ukončení se zvyšuje. Tyto změny jsou spojeny s redistribucí tekutého složení z aparátu do tkání, což vede ke změně podílu léčivé frakce nevázané na proteiny. V důsledku toho se T1/2 benzodiazepinu po ošetření IR prodlužuje.

Eliminace benzodiazepinů závisí do značné míry na rychlosti biotransformace, která probíhá v játrech. Benzodiazepiny jsou metabolizovány dvěma hlavními cestami: mikrozomální oxidací (N-dealkylace neboli alifatická hydroxylace) nebo konjugací za vzniku ve vodě rozpustnějších glukuronidů. Převaha jedné z biotransformačních cest je klinicky důležitá, protože oxidační procesy mohou být ovlivněny vnějšími faktory (např. věkem, onemocněním jater, působením jiných léků), zatímco konjugace je na těchto faktorech méně závislá.

Vzhledem k přítomnosti imidazolového kruhu se midazolam oxiduje rychleji než jiné a má ve srovnání s diazepamem větší jaterní clearance. Snižující se věk a kouření zvyšují jaterní clearance diazepamu. U midazolamu tyto faktory nejsou významné, ale jeho clearance se zvyšuje se zneužíváním alkoholu. Inhibice funkce oxidačních enzymů (například cimetidin) snižuje clearance diazepamu, ale neovlivňuje přeměnu lorazepamu. Jaterní clearance midazolamu je 5krát vyšší než u lorazepamu a 10krát vyšší než u diazepamu. Jaterní clearance midazolamu je inhibována fentanylem, protože jeho metabolismus je také spojen s účastí izoenzymů cytochromu P450. Je třeba mít na paměti, že aktivitu enzymů ovlivňuje mnoho faktorů, včetně hypoxie a zánětlivých mediátorů, takže eliminace midazolamu u pacientů na jednotce intenzivní péče se stává špatně předvídatelnou. Existují také důkazy o genetických rasových charakteristikách metabolismu benzodiazepinů, zejména o snížení jaterní clearance diazepamu u Asiatů.

Metabolity benzodiazepinů mají odlišnou farmakologickou aktivitu a při dlouhodobém užívání mohou způsobovat prodloužený účinek. Lorazepam tvoří pět metabolitů, z nichž pouze hlavní se váže na glukuronid, je metabolicky neaktivní a rychle se vylučuje močí. Diazepam má tři aktivní metabolity: desmethyldiazepam, oxazepam a temazepam. Desmethyldiazepam se metabolizuje výrazně déle než oxazepam a temazepam a co do účinnosti je jen mírně horší než diazepam. Jeho T1/2 je 80–100 hodin, což určuje celkovou dobu účinku diazepamu. Při perorálním podání se až 90 % diazepamu vylučuje ledvinami ve formě glukuronidů, až 10 % stolicí a pouze asi 2 % se vylučuje močí v nezměněné formě. Flunitrazepam se oxiduje na tři aktivní metabolity, z nichž hlavním je demethylflunitrazepam. Hlavní metabolit midazolamu, alfa-hydroxymethylmidazolam (alfa-hydroxymidazolam), má 20–30 % aktivity svého prekurzoru. Rychle se konjuguje a 60–80 % se vyloučí močí během 24 hodin. Další dva metabolity se nacházejí v malém množství. U pacientů s normální funkcí ledvin a jater je význam metabolitů midazolamu nízký.

Vzhledem k tomu, že změna koncentrace benzodiazepinů v krvi neodpovídá kinetice prvního řádu, měla by se při jejich podávání infuzí použít kontextově citlivá hodnota T1/2 jako vodítko. Z obrázku je zřejmé, že akumulace diazepamu je taková, že po krátké infuzi se T1/2 několikanásobně zvyšuje. Dobu ukončení účinku lze přibližně předpovědět pouze u infuze midazolamu.

V poslední době byly studovány možnosti klinického využití dvou agonistů benzodiazepinových receptorů - RO 48-6791 a RO 48-8684, které mají ve srovnání s midazolamem větší distribuční objem a clearance. Proto dochází k rychlejšímu probuzení z anestezie (přibližně 2krát). Výskyt těchto léků přiblíží benzodiazepiny propofolu v rychlosti nástupu a ukončení účinku. Ve vzdálenější budoucnosti - vznik benzodiazepinů, které jsou rychle metabolizovány krevními esterázami.

Specifický antagonista benzodiazepinových receptorů flumazenil je rozpustný v tucích i ve vodě, což umožňuje jeho uvolňování ve formě vodného roztoku. Je možné, že relativně nízká vazba na plazmatické bílkoviny přispívá k rychlému nástupu účinku flumazenilu. Flumazenil má nejkratší T1/2 a nejvyšší clearance. Tato farmakokinetická vlastnost vysvětluje možnost resedace relativně vysokou dávkou podaného agonisty s dlouhým T1/2 - T1/2 je variabilnější u dětí starších 1 roku (od 20 do 75 minut), ale obecně je kratší než u dospělých.

Flumazenil je téměř výhradně metabolizován v játrech. Detaily metabolismu nejsou dosud plně objasněny. Předpokládá se, že metabolity flumazenilu (N-desmethylflumazenil, kyselina N-desmethylflumazenilová a kyselina flumazenilová) tvoří odpovídající glukuronidy, které se vylučují močí. Existují také důkazy o konečném metabolismu flumazenilu na farmakologicky neutrální kyselinu uhličitou. Celková clearance flumazenilu se blíží rychlosti průtoku krve játry. Jeho metabolismus a eliminace jsou u pacientů s poruchou funkce jater pomalejší. Agonisté a antagonisté benzodiazepinových receptorů se navzájem neovlivňují na farmakokinetiku.

Závislost na benzodiazepinech a abstinenční syndrom

Benzodiazepiny, a to i v terapeutických dávkách, mohou způsobit závislost, o čemž svědčí výskyt fyzických a psychických symptomů po snížení dávky nebo vysazení léku. Příznaky závislosti se mohou rozvinout po 6 měsících nebo déle užívání běžně předepisovaných slabých benzodiazepinů. Závažnost projevů závislosti a abstinenčního syndromu je výrazně nižší než u jiných psychotropních léků (například opioidů a barbiturátů).

Abstinenční příznaky obvykle zahrnují podrážděnost, nespavost, tremor, ztrátu chuti k jídlu, pocení a zmatenost. Doba vzniku abstinenčního syndromu odpovídá délce T1/2 léku. Abstinenční příznaky se obvykle objevují během 1–2 dnů u krátkodobě působících léků a během 2–5 dnů (někdy až několika týdnů) u dlouhodobě působících léků. U pacientů s epilepsií může náhlé vysazení benzodiazepinů vést k záchvatům.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Farmakologické účinky flumazenilu

Flumazenil má slabé farmakologické účinky na centrální nervový systém. Neovlivňuje EEG a metabolismus mozku. Pořadí eliminace účinků benzodiazepinů je opačné než pořadí jejich nástupu. Hypnotický a sedativní účinek benzodiazepinu po intravenózním podání se eliminuje rychle (během 1-2 minut).

Flumazenil nezpůsobuje respirační depresi, neovlivňuje krevní oběh ani ve vysokých dávkách a u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Je nesmírně důležité, že nezpůsobuje hyperdynamii (jako naloxon) a nezvyšuje hladinu katecholaminů. Jeho účinek na benzodiazepinové receptory je selektivní, takže neodstraňuje analgezii a respirační depresi způsobenou opioidy, nemění MAC těkavých anestetik, neovlivňuje účinky barbiturátů a ethanolu.

Kontraindikace užívání benzodiazepinů

Kontraindikacemi pro použití benzodiazepinů jsou individuální intolerance nebo přecitlivělost na složky lékové formy, zejména na propylenglykol. V anesteziologii je většina kontraindikací relativní. Jsou to myastenie, těžké selhání jater a ledvin, první trimestr těhotenství, kojení a glaukom s uzavřeným úhlem.

Kontraindikací pro použití antagonistů benzodiazepinových receptorů je přecitlivělost na flumazenil. Ačkoli neexistují přesvědčivé důkazy o abstinenčních reakcích při jeho podávání, flumazenil se nedoporučuje v situacích, kdy se benzodiazepiny užívají v potenciálně život ohrožujících stavech (např. epilepsie, intrakraniální hypertenze, traumatické poranění mozku). V případech předávkování smíšenými léky by měl být používán s opatrností, kdy benzodiazepiny „zakrývají“ toxické účinky jiných léků (např. cyklických antidepresiv).

Faktorem, který významně omezuje užívání flumazenilu, je jeho vysoká cena. Dostupnost léku může zvýšit frekvenci užívání benzodiazepinů, i když to neovlivní jejich bezpečnost.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Benzodiazepiny jsou obecně relativně bezpečné léky, například ve srovnání s barbituráty. Midazolam je nejlépe snášen.

Spektrum a závažnost nežádoucích účinků benzodiazepinů závisí na účelu, délce užívání a způsobu podání. Při kontinuálním užívání je typická ospalost a únava. Pokud se benzodiazepiny používají k sedaci, indukci nebo udržování anestezie, mohou způsobit respirační depresi, těžkou a prodlouženou pooperační amnézii, sedaci. Tyto zbytkové účinky lze eliminovat flumazenilem. Respirační deprese se eliminuje respirační podporou a/nebo podáním flumazenilu. Oběhová deprese zřídka vyžaduje specifická opatření.

Mezi významné vedlejší účinky diazepamu a lorazepamu patří žilní podráždění a opožděná tromboflebitida, která je způsobena špatnou rozpustností léčiva ve vodě a použitím rozpouštědel. Ze stejného důvodu by se ve vodě nerozpustné benzodiazepiny neměly injekčně podávat do tepny. Podle závažnosti lokálního dráždivého účinku jsou benzodiazepiny seřazeny v následujícím pořadí:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Tento nežádoucí účinek lze zmírnit dostatečným zředěním léku, podáním léku do velkých žil nebo snížením rychlosti podávání léku. Začlenění diazepamu do lékové formy jako rozpouštědla pro tukovou emulzi také snižuje jeho dráždivý účinek. Náhodná intraarteriální injekce (zejména flunitrazepamu) může vést k nekróze.

Důležitou výhodou užívání benzodiazepinů (zejména midazolamu) je nízké riziko alergických reakcí.

Ve vzácných případech jsou při užívání benzodiazepinů možné paradoxní reakce (vzrušení, nadměrná aktivita, agresivita, křečovitá pohotovost, halucinace, nespavost).

Benzodiazepiny nemají embryotoxické, teratogenní ani mutagenní účinky. Všechny ostatní toxické účinky jsou spojeny s předávkováním.

Bezpečnost flumazenilu převyšuje bezpečnost LS-agonistů. Je dobře snášen všemi věkovými skupinami pacientů, nemá lokální dráždivý účinek. V dávkách 10krát vyšších, než jsou doporučené pro klinické použití, nezpůsobuje agonistický účinek. Flumazenil nezpůsobuje toxické reakce u zvířat, ačkoli vliv na lidský plod nebyl stanoven.

Interakce

Benzodiazepiny interagují s různými skupinami léků, které se používají jak k chirurgickému zákroku, tak k léčbě základních a doprovodných onemocnění.

Příznivé kombinace

Kombinované užívání benzodiazepinů a dalších anestetik je do značné míry prospěšné, protože jejich synergismus umožňuje snížit množství každého léku zvlášť, a tím i jejich vedlejší účinky. Kromě toho je možné dosáhnout značných úspor za drahé léky, aniž by se zhoršila kvalita anestezie.

Použití diazepamu k premedikaci často neposkytuje požadovaný účinek. Proto je vhodné jej kombinovat s jinými léky. Kvalita premedikace do značné míry určuje počet podávaných indukčních látek, a tedy i pravděpodobnost nežádoucích účinků.

Benzodiazepiny snižují potřebu opioidů, barbiturátů a propofolu. Neutralizují nežádoucí účinky ketaminu (psychomimetikum), kyseliny gama-hydroxymáselné (GHB) a etomidátu (myoklonus). To vše slouží jako základ pro racionální použití kombinací těchto léků k vedení vzruchů. Ve fázi udržování anestezie tyto kombinace poskytují větší stabilitu anestezie a také zkracují dobu probuzení. Midazolam snižuje MAC těkavých anestetik (zejména halotanu) o 30 %).

[ 60 ], [ 61 ]

Kombinace, které vyžadují zvláštní pozornost

Sedativní a hypnotický účinek benzodiazepinů se zvyšuje při kombinovaném užívání léků, které způsobují útlum CNS (jiné léky na spaní, sedativa, antikonvulziva, neuroleptika, antidepresiva). Narkotická analgetika a alkohol navíc zvyšují útlum dýchání a krevního oběhu (výraznější pokles OPSS a krevního tlaku).

Eliminace většiny benzodiazepinů a jejich aktivních metabolitů je prodloužena některými inhibitory jaterních enzymů (erythromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Cimetidin nemění metabolismus midazolamu a jiné léky z uvedených skupin (např. ranitidin, nitrendipin) ani cyklosporin neinhibují aktivitu izoenzymů cytochromu P450. Valproát sodný vytěsňuje midazolam z vazby na plazmatické proteiny a tím může zesílit jeho účinky. Analeptika, psychostimulancia a rifampicin mohou snižovat účinek diazepamu urychlením jeho metabolismu. Skopolamin v kombinaci s lorazepamem zesiluje sedaci a vyvolává halucinace.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Nežádoucí kombinace

Diazepam by se neměl míchat ve stříkačce s jinými léky (tvoří se sraženina). Ze stejného důvodu je midazolam nekompatibilní s alkalickými roztoky.

Upozornění

Navzdory širokým bezpečnostním rozpětím benzodiazepinů je třeba přijmout určitá opatření týkající se následujících faktorů:

• Věk. Citlivost starších pacientů na benzodiazepiny, stejně jako na většinu ostatních léků, je vyšší než u mladých pacientů. To se vysvětluje vyšší citlivostí receptorů CNS a věkem podmíněnými změnami farmakokinetiky benzodiazepinů (změny vazby na bílkoviny, snížený průtok krve játry, metabolismus a vylučování). Proto by měly být dávky benzodiazepinů pro premedikaci a anestezii významně sníženy. Změny související s věkem mají menší vliv na glukuronidaci než na oxidační dráhu metabolismu benzodiazepinů. Proto je u starších pacientů vhodnější používat midazolam a lorazepam, které podléhají glukuronidaci v játrech, spíše než diazepam, který je metabolizován oxidací. Při předepisování premedikace je důležité vzít v úvahu, že midazolam u starších pacientů může rychle způsobit respirační depresi;
• délka trvání intervence. Různá délka účinku benzodiazepinů naznačuje diferencovaný přístup k jejich volbě pro krátkodobé intervence (volba ve prospěch midazolamu, zejména pro diagnostické postupy) a zjevně dlouhodobé operace (jakékoli benzodiazepiny), a to i s očekávanou prodlouženou umělou plicní ventilací (ALV);
• souběžná respirační onemocnění. Respirační deprese je při předepisování benzodiazepinů pacientům s CHOPN výraznější co do stupně a trvání, zejména při použití v kombinaci s opioidy. Při předepisování benzodiazepinů jako součásti premedikace pacientům se syndromem spánkové apnoe je nutná opatrnost;
• souběžná onemocnění jater. Vzhledem k tomu, že benzodiazepiny jsou téměř kompletně biotransformovány v játrech, závažné poškození mikrozomálních enzymových systémů a snížený průtok krve játry (např. při cirhóze) zpomaluje metabolismus léčiva (oxidace, ale nikoli glukuronidace). Kromě toho se zvyšuje podíl volné frakce benzodiazepinů v plazmě a distribuční objem léčiva. T1/2 diazepamu se může zvýšit 5krát. Sedativní účinek benzodiazepinů je převážně zesílen a prodloužen. Je třeba také vzít v úvahu, že pokud jednorázové bolusové podání benzodiazepinů není doprovázeno významnými změnami farmakokinetiky, pak při opakovaném podávání nebo prodloužené infuzi se tyto farmakokinetické změny mohou klinicky projevit. U pacientů zneužívajících alkohol a drogy se může vyvinout tolerance k benzodiazepinům a paradoxní excitační reakce. Naopak u osob intoxikovaných je účinek léčiva s největší pravděpodobností zesílen;
• Onemocnění ledvin doprovázená hyperproteinurií zvyšují volnou frakci benzodiazepinů, a tím mohou zesílit jejich účinek. To je základ pro titraci dávky léku k dosažení požadovaného účinku. Při selhání ledvin vede dlouhodobé užívání benzodiazepinů obvykle k akumulaci léku a jeho aktivních metabolitů. Proto by s prodloužením doby trvání sedace měla být celková podávaná dávka snížena a dávkovací režim by měl být změněn. Selhání ledvin neovlivňuje T1/2, distribuční objem a renální clearance midazolamu;
• úleva od bolesti při porodu, účinky na plod. Midazolam a flunitrazepam procházejí placentou a v malém množství se nacházejí i v mateřském mléce. Proto se jejich užívání v prvním trimestru těhotenství a užívání ve vysokých dávkách během porodu a během kojení nedoporučuje;
• intrakraniální patologie. Respirační deprese pod vlivem benzodiazepinů s rozvojem hyperkapnie vede k dilataci mozkových cév a zvýšení intrakraniálního tlaku (ICP), což se nedoporučuje u pacientů s lézemi zabírajícími intrakraniální prostor;
• ambulantní anestezie.

Při použití benzodiazepinů k anestezii v ambulantním prostředí je třeba pečlivě posoudit kritéria pro bezpečné propuštění a pacientům je třeba doporučit, aby se zdrželi řízení.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]