Benzodiazepiny

Termín "benzodiazepiny" odráží chemickou příslušnost k léčivům s 5-aryl-1,4-benzodiazepinovou strukturou, která se objevila jako výsledek kombinace benzenového kruhu v sedmičlenném diazepinovém kruhu. V medicíně byly nalezeny široké uplatnění benzodiazepinů. Dobře studovaná a nejčastěji používaná pro potřeby anesteziologie ve všech zemích jsou tři léky: midazolam, diazepam a lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepiny: místo v terapii

V klinické anestezii a benzodiazepiny intenzivní péče se používají pro sedaci, indukce anestézie, udržovat ji za účelem sedace při provádění zásahů v rámci regionální a lokální anestezii, při různých diagnostických postupů (např., Endoskopie, endovaskulární chirurgie), sedaci na JIP.

Jako součást premedikace benzodiazepinem byly barbituráty a antipsychotika prakticky eliminovány kvůli méně nežádoucím účinkům. Za tímto účelem jsou léky podávány ústně. Midazolam rozlišuje možnost jeho nebo jeho účelu nebo jmenování rektálně (výhoda u dětí); Navíc může být podávána interně nejen forma tablety, ale i injekční roztok. Anxiolytické a sedativní účinky jsou nejvýraznější a vyskytují se rychleji při užívání midazolamu. U lorazepamu dochází k rozvoji účinků pomaleji. Je třeba mít na paměti, že 10 mg diazepamu odpovídá 1 až 2 mg lorazepamu nebo 3-5 mg midazolamu.

Bylo zjištěno, že široké použití benzodiazepinů poskytuje sedaci se zachováním vědomí při regionální a lokální anestezii. Současně jsou jejich žádoucími vlastnostmi anxiolýza, amnézie a zvýšení konvulzivní prahové hodnoty pro lokální anestetika. Benzodiazepiny by měly být podávány titrací, dokud se nedosáhne odpovídající sedace nebo dysartrie. Toho je dosaženo zavedením nasycovací dávky následované opakovanými bolusovými injekcemi nebo kontinuální infuzí. Ne vždy existuje soulad mezi úrovní sedace a amnézie (viditelnost bdělosti a nedostatek vzpomínek na to), způsobené všemi benzodiazepiny. Doba trvání amnézie je zvláště nepředvídatelná při užívání lorazepamu.

Mezi jinými sedativní-hypnotickými léky obecně poskytují benzodiazepiny nejlepší stupeň sedace a amnézie.

Na JIP se benzodiazepiny používají k dosažení sedace se zachovaným vědomím, stejně jako k hluboké sedaci, ke synchronizaci dýchání pacienta s respirátorem na JIP. Benzodiazepiny se navíc používají k prevenci a zástavě křečových a deliriózních stavů.

Rychlý vývoj účinku, absence žilních komplikací činí midazolam vhodnější než jiné benzodiazepiny k indukci celkové anestézie. Vzhledem k rychlosti nástupu spánku je však midazolam nižší než hypnotika jiných skupin, například thiopental sodný a propofol. Rychlost působení benzodiazepinů je ovlivněna použitou dávkou, rychlostí podávání, kvalitou premedikací, věkem a celkovým fyzickým stavem a kombinací s jinými léky. Obvykle se indukční dávka sníží o 20% nebo více u pacientů ve věku nad 55 let a u pacientů s vysokým rizikem komplikací (stupeň III ASA (Americká asociace anesteziologů) a výše). Racionální kombinace dvou nebo více anestetik (koindukce) dosahuje snížení množství každého podávaného léčiva. V případě krátkodobých intervencí není podávání indukčních dávek benzodiazepinů zcela odůvodněné. To prodlužuje dobu probuzení.

Benzodiazepiny jsou schopny v mnoha případech chránit mozek před hypoxií a používají se v kritických podmínkách. Největší účinnost v tomto případě demonstruje midazolam, i když je nižší než u barbiturátů.

Antagonista benzodiazeninových receptorů flumazenil se používá v anesteziologii pro terapeutické účely - k eliminaci účinků agonistů benzodiazepinových receptorů po chirurgických zákrocích a diagnostických postupech. Současně aktivně odstraňuje spánek, sedaci a respirační depresi, spíše než amnézie. Léčba by měla být podána intravenózně v titrační metodě, dokud nebude dosaženo požadovaného účinku. Je důležité si uvědomit, že pro silnější benzodiazepiny jsou vyžadovány vyšší dávky. Navíc, kvůli pravděpodobnosti opakování dlouhodobě působících benzodiazepinů, mohou být vyžadovány opakované dávky nebo podání infuze flumazenilu. Použití flumazenilu k neutralizaci účinků DB neumožňuje pacientům řídit vozidlo.

Další aplikace flumazenilu je diagnostická. Je zavedena pro diferenciální diagnostiku možného otravy benzodiazepinem. V tomto případě, pokud se nedosáhne snížení míry sedace, jsou nejpravděpodobnější další příčiny deprese CNS.

Při prodloužené sedaci benzodiazepinů může být flumazenil použit k vytvoření "diagnostického okna".

[6], [7], [8], [9]

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Benzodiazepiny mají mnoho vlastností, které jsou pro anesteziology žádoucí. Úroveň CNS, mají různé farmakologické účinky, které jsou zásadně důležité, sedativní, anxiolytické (snížení úzkosti), hypnotické, antikonvulzivní, svalově relaxační a ztrátou paměti (anterográdní amnézie).

Všechny jejich farmakologických účinků benzodiazepinů exponátu usnadnění akce GABA - hlavní inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému, vyrovnávací účinek aktivačních neurotransmiterů. Objev benzodiazepinového receptoru v sedmdesátých letech velmi objasnil mechanismus působení benzodiazepinů na centrální nervový systém. Jeden ze dvou GABA receptor - pentametrichesky komplexu receptoru GABAA je velká makromolekula a obsahuje proteinovou podjednotku (alfa, beta a gama), které zahrnují různé vazby ligand místa pro GABA, benzodiazepiny, barbituráty, alkohol. Bylo nalezeno několik různých podjednotek stejného typu (šest různých a, čtyř beta a tří gamma) s odlišnou schopností vytvářet chloridový kanál. Struktura receptory v různých oblastech CNS mohou být různé (např., A-1, beta a gamma2 nebo alfa3, beta1 a gamma2), která určuje různé farmakologické vlastnosti. Pro afinitu k receptoru DB by měl mít receptor podjednotku y2. Existuje určitá strukturní korespondence mezi receptorem GABAA a nikotinovým acetylcholinovým receptorem.

Vazbou na specifických místech komplexu receptoru GABAA se nachází na membráně efektorových neuronu subsynaptic, benzodiazepiny zlepšit komunikaci s GABA receptoru, což zvyšuje otevření kanálů na ionty chloru. Zvýšená penetrace chloridových iontů do buňky vede k hyperpolarizaci postsynaptické membrány ak stabilitě neuronů k excitaci. Na rozdíl od barbiturátů, které prodlužují trvání otvírání iontových kanálů, benzodiazepiny zvyšují četnost jejich otevření.

Účinky benzodiazepinů velmi závisí na použité dávce léku. Pořadí výskytu centrálních účinků následující: antikonvulzivní účinek, anxiolytikum, lehké sedaci, pokles udržet pozornost, intelektuální inhibice, ztráta paměti, hluboké zklidnění, relaxaci, spánek. Předpokládá se, že benzodiazepinový receptor vázající o 20% poskytuje anxiolýza, 30-50% zachycení receptor doprovázené sedaci a ztráta vědomí pro stimulace vyžaduje> 60% receptoru. Možná, že rozdíl účinky benzodiazepinů na centrální nervový systém spojené s expozicí různých podtypů receptorů a / nebo s různými počty receptorů obsazené.

Není vyloučeno, že anxiolytické, antikonvulzivní a uvolnění svalů účinky jsou realizovány prostřednictvím receptoru GABAA, a hypnotický účinek je zprostředkován změny v toku iontů vápníku přes kanály v závislosti na napětí. Spánek se blíží fyziologickému stavu s charakteristickými EEG fázemi.

Nejvyšší hustota benzodiazepinovým receptorem zastoupené v kortexu, hypotalamu, mozečku, hipokampu, čichovém bulbu, substantia nigra a spodní nádoru; byla zjištěna nižší hustota v striatu, v dolní části brainstem a v míchu. Stupeň modulace GABA receptoru omezený (takzvané „omezující účinek“ benzodiazepiny proti deprese CNS), která definuje databázové aplikace relativně vysoké zabezpečení. Preferenční lokalizace receptorů GABAA centrálního nervového systému definuje minimální účinky léků v zahraničí (minimální oběhové efekt).

Existují 3 typy ligandů působících na benzodiazepinový receptor: agonisté, antagonisté a inverzní agonisté. Účinek agonistů (např. Diazepam) je popsán výše. Agonisté a antagonisté váží stejné (nebo překrývající se) oblasti receptoru a tvoří s ním různé reverzibilní vazby. Antagonisté (např. Flumazenil) zaujímají receptor, ale nemají vlastní aktivitu a proto blokují působení jak agonistů, tak inverzních agonistů. Inverzní agonisté (např. Beta-karboliny) snižují inhibiční účinek GABA, což vede k úzkosti a záchvatům. Existují také endogenní agonisté s benzodiazepinovými vlastnostmi.

Benzodiazepiny se liší v účinnosti pro každou z farmakologického účinku, v závislosti na afinitě, stereospecifičnost a intenzity vazby na receptor. Síla ligandu je určena jeho afinitou k benzodiazepinovým receptorem a trvání účinku - rychlostí odstranění léčiva z receptoru na základě jeho hypnotických benzodiazepinů v následujícím pořadí, lorazepam, midazolam>>> flunitrazepamem diazepam.

Většina benzodiazepinů, na rozdíl od všech sedativních hypnotik, má specifický receptorový antagonista, flumazenil. Patří do skupiny imidobenzodiazepinů. Při strukturní podobnosti se základními benzodiazepinami je fenylová skupina flumazenilu nahrazena karbonylovou skupinou.

Jako kompetitivní antagonista flumazenil nevyměňuje agonistu z receptoru, ale zabírá receptor, když je od něj agonista oddělen. Vzhledem k tomu, že vazba ligandu na receptor trvá několik sekund, receptor se dynamicky váže na agonisty nebo antagonisty. Receptor zaujímá ligand, který má větší afinitu k receptoru a jehož koncentrace je vyšší. Afinita flumazenilu k benzodiazepinovému receptoru je extrémně vysoká a přesahuje afinitu agonistů, zejména diazepamu. Koncentrace léčiva v receptorové zóně je určena použitou dávkou a rychlostí její eliminace.

Účinky na tok mozku

Stupeň poklesu MC, metabolického PMOa a pokles intrakraniálního tlaku závisí na dávce benzodiazepinu a nižší než u barbiturátů. Navzdory mírnému zvýšení PaCO2 benzodiazepiny v indukčních dávkách způsobují pokles MC, ale poměr MC a PMO2 se nemění.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Elektroencefalografický obraz

Elektroencefalografický obraz benzodiazepinové anestézie je charakterizován výskytem rytmické beta aktivity. Tolerance účinků benzodiazepinů na EEG není zaznamenána. Na rozdíl od barbiturátů a propofolu nezpůsobuje midazolam izoelektrický EEG.

Po zavedení DB se amplituda kortikálního SSVP snižuje, latence časného potenciálu je zkrácena a prodloužení latence píku je prodlouženo. Midazolam také snižuje vrcholovou amplitudu středně latentních SVP v mozku. Dalšími kritérii pro hloubku anestezie na bázi benzodiazepinu je registrace BIS a indexu AAI ™ ARX (zlepšená verze léčby SVP).

Ve vzácných případech vyvolávají benzodiazepiny nevolnost a zvracení. Někteří autoři jim připisují, že antiemetický účinek je malý a je pravděpodobnější kvůli útlumu.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Vliv na kardiovaskulární systém

Při izolovaném použití benzodiazepinů má mírný účinek na kardiovaskulární systém. A u zdravých jedinců a u pacientů se srdečním onemocněním jsou převládajícími změnami v hemodynamice mírný pokles krevního tlaku způsobený poklesem OPSS. Srdeční frekvence, srdeční frekvence a tlak v komoře se mění v menším rozsahu.

Kromě toho po dosažení rovnovážné koncentrace léčiva v plazmě nedochází k dalšímu poklesu krevního tlaku. Předpokládá se, že takový poměrně mírný účinek na hemodynamiku je spojen se zachováním ochranných reflexních mechanismů, i když baroreflex se mění. Účinek na krevní tlak závisí na dávce léku a je nejvýraznější u midazolamu. Ale i ve vysokých dávkách a u kardiochirurgických pacientů není hypotenze příliš velká. Snižování pre- a po zátěži u pacientů s městnavým srdečním selháním může benzodiazepin dokonce zvyšovat CB.

Situace se mění s kombinací benzodiazepinů s opiáty. V tomto případě je pokles krevního tlaku významnější než u každého léku, a to kvůli výraznému přídavnému účinku. Není vyloučeno, že tato synergie je způsobena poklesem tónu sympatického nervového systému. Výraznější potlačení hemodynamiky je pozorováno u pacientů s hypovolemií.

Benzodiazepiny mají menší analgetické vlastnosti a nezabraňují reakcím na traumatické manipulace, zejména intubaci trachey. Nejvhodnější v těchto fázích je další použití opioidů.

Vliv na dýchací systém

Benzodiazepiny působit na centrální účinky na dýchání a podobně, a většina I / anestetika, zvýšit prahovou úroveň oxidu uhličitého ke stimulaci dýchacího centra. Výsledkem je snížení objemu dýchání (DO) a minimálního objemu dýchání (MOD). Rychlost vývoje respirační deprese a stupeň její exprese je vyšší u midazolamu. Navíc rychlejší podávání léčiva vede k rychlejšímu rozvoji respirační deprese. Deprese dýchání je výraznější a trvá déle u pacientů s CHOPN. Lorazepam méně než midazolamu a diazepam, respirační deprese, ale v kombinaci s opioidy všechny benzodiazepiny vykazují synergický inhibiční účinek na horní cesty dýchací. Benzodiazepiny potlačují polknutí reflexu a reflexní aktivitu horních cest dýchacích. Stejně jako u jiných hypnotik mohou benzodiazepiny způsobit zastavení dýchání. Pravděpodobnost apnoe závisí na použité dávce benzodiazepinu a na kombinaci s jinými léky (opioidy). Navíc frekvence a závažnost respirační deprese vzrůstá s oslabujícími nemocemi a u senilních pacientů. Existuje důkaz slabého synergického účinku na dýchání midazolamu a lokálních anestetik podaných subarachnoidálně.

Účinky na gastrointestinální trakt

Benzodiazepiny neovlivňují nepříznivě gastrointestinální trakt, vč. Při perorálním podání a rektálním podáním (midazolam). Nevyvolávají indukci jaterních enzymů.

Existují důkazy o vylučování žaludeční kyseliny pokles noční a zpomalení pohybu střev u pacientů, kteří dostávali midazolam a diazepam, ale tyto příznaky jsou pravděpodobně s dlouhodobou léčbou. Ve vzácných případech, když užíváte benzodiazepin uvnitř, nevolnost, zvracení, škytavka, sucho v ústech.

[28], [29], [30], [31], [32]

Účinek na endokrinní odpověď

Existují důkazy, že benzodiazepiny snižují hladinu katecholaminů (kortizol). Tato vlastnost není pro všechny benzodiazepiny stejná. Předpokládá se, že zvýšená schopnost alprazolam potlačují sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a kortizol přispívá k jeho označené účinnosti v léčbě depresivních syndromů.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Účinky na neuromuskulární přenos

Benzodiazepiny nemají přímý účinek na neuromuskulární přenos. Jejich miorelaxační účinek se provádí na úrovni interkalárních neuronů míchy a nikoli na periferii. Závažnost benzodiazepinem indukované miorelaxace však není dostatečná k provedení chirurgických zákroků. Benzodiazepiny neurčují způsob podávání relaxancií, ačkoli mohou do určité míry potencovat jejich účinky. Při experimentech na zvířatech vysoké dávky benzodiazepinu potlačily impulzy v neuromuskulárním spojení.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Jiné účinky

Benzodiazepiny zvyšují primární konvulzivní prahovou hodnotu (důležité při použití lokálních anestetik) a jsou schopny chránit mozku před hypoxií do určité míry.

Tolerance

Dlouhodobé podávání benzodiazepinů způsobuje snížení jejich účinnosti. Mechanismus pro vývoj tolerance není zcela pochopen, ale předpokládá se, že prodloužení expozice benzodiazepinům je příčinou poklesu vazby na receptor GABAA. To vysvětluje potřebu vyšších dávek benzodiazepinů u anestetizujících pacientů, kteří je užívali po dlouhou dobu.

Vyjádřená tolerance vůči benzodiazepinům je typická pro narkomany. Očekává se, že se objeví u pacientů s popáleninami, kteří často podstupují anestezii. Obecně platí, že tolerance vůči benzodiazepinům je méně pravděpodobná než barbituráty.

Farmakokinetika

V souladu s trvání vylučování z těla jsou benzodiazepiny rozděleny do 3 skupin. U léčiv s dlouhou T1 / 2 (> 24 hodin) zahrnují chlordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Průměrná délka eliminace (T1 / 2 (3 z 5 až 24 hodin) jsou oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. Nejkratší T1 / 2 (<5 hodin) midazolam, triazolam a temazepam.

Benzodiazepiny lze podávat orálně, rektálně, IM nebo IV.

Všechny benzodiazepiny jsou sloučeniny rozpustné v tucích. Při podávání tablety jsou dobře a zcela absorbovány, především v dvanáctníku. Jejich biologická dostupnost je 70-90%. Midazolam ve formě injekce je dobře vstřebáván z trávicího traktu při požití, což je důležité v dětské praxi. Midazolam se rychle vstřebává a rektálně podává a dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 30 minut. Jeho biologická dostupnost v této cestě podání se blíží 50%.

S výjimkou lorazepam, midazolam a benzodiazepinu nasákavosti svalové tkáně a nerovnoměrné a neúplné z důvodu nutnosti použití rozpouštědla spojené s rozvojem lokální reakce v / m.

V praxi anesteziologie a intenzivní péče je preferováno intravenózní podání benzodiazepinu. Diazepam a lorazepam ve vodě jsou nerozpustné. Jako rozpouštědlo se používá propylenglykol, který je zodpovědný za místní reakce při podávání léčiva. Imidazolový kruh midazolamu poskytuje stabilitu v roztoku, rychlý metabolismus, nejvyšší rozpustnost v tuku a rozpustnost ve vodě při nízkém pH. Midazolam je speciálně připraven v kyselém pufru s pH 3,5, otevření imidazolového kruhu závisí na pH: při pH <4 je kruh otevřený a LS je ve vodě rozpustný, pH> 4 (fyziologické hodnoty), kruh je uzavřen a lék je rozpustný v tuku. Rozpustnost midazolamu ve vodě nevyžaduje použití organického rozpouštědla, které způsobuje bolesti při injekčním podání IV a zabraňuje absorpci při IM injekci. V systémové cirkulaci jsou benzodiazepiny, s výjimkou flumazenilu, silně asociovány s plazmatickými bílkovinami (80-99%). Molekuly benzodiazepinu jsou relativně malé a mají vysokou rozpustnost v tuku při fyziologickém pH. To vysvětluje poměrně vysoký objem distribuce a jejich rychlý účinek na centrální nervový systém. Maximální koncentrace léčiva (Stach) v systémové cirkulaci se dosáhne po 1-2 hodinách. Vzhledem k vyšší rozpustnosti tuků při intravenózním podání mají midazolam a diazepam rychlejší nástup účinku než lorazepam. Rychlost stanovení rovnovážné koncentrace midazolamu v efektorové oblasti mozku je však výrazně horší než u thiopental sodíku a propofolu. Nástup a trvání jedné bolusové dávky benzodiazepinu závisí na jejich rozpustnosti v tucích.

Podobně jako nástup účinku, trvání účinku se také vztahuje k rozpustnosti tuku a koncentraci léčiva v plazmě. Vazba benzodiazepinu na plazmatické proteiny souběžně s jejich rozpustností v tucích, tj. Rozpustnost s vysokým obsahem tuku zvyšuje vazbu na proteiny. Vysoký stupeň vazby na proteiny omezuje účinnost hemodialýzy při předávkování diazepamem.

Dlouhodobý T1 / 2 ve fázi eliminace diazepamu je způsoben velkým distribučním objemem a pomalou extrakcí jater. Kratší v porovnání s diazepamem T1 / 2 beta lorazepamem vzhledem k nižší rozpustnosti tuku a menšímu distribučnímu objemu. Přes vysokou rozpustnost tuků a velký distribuční objem má midazolam nejkratší T1 / 2 beta extrahuje játra více než ostatní benzodiazepiny.

T1 / 2 benzodiazepin u dětí (kromě kojenců) je poněkud kratší. U starších pacientů a pacientů s poruchou jaterních funkcí (včetně kongesce) může T1 / 2 významně vzrůst. Zvláště významné zvýšení T1 / 2 (až 6krát i u midazolamu) při vysokých rovnovážných koncentracích benzodiazepinu, které byly vytvořeny kontinuální infuzí pro sedaci. Distribuční objem se zvyšuje u pacientů s obezitou.

Na začátku IR se koncentrace benzodiazepinu v plazmě snižuje a po skončení se zvyšuje. Takové změny souvisejí s redistribucí složení kapaliny z přístroje na tkáň, změnou frakce frakce léčiva, která není vázána na proteiny. Výsledkem je, že po provedení postupu je benzodiazepin T1 / 2 rozšířen.

Eliminace benzodiazepinů velmi závisí na rychlosti biotransformace, která se vyskytuje v játrech. Benzodiazepiny jsou metabolizovány dvěma hlavními cestami: mikrosomální oxidace (N-dealkylace, alifatické hydroxylací nebo), nebo vázání (konjugace), za vzniku ve vodě rozpustných glukuronidů. Převaha jedné z biotransformačních drah je klinicky důležité, protože oxidativní procesy mohou lišit v závislosti na exogenní faktory (např. Věk, onemocnění jater, účinek jiných drog) a konjugace těchto faktorů je méně závislé.

Vzhledem k přítomnosti imidazolového kruhu, midazolam oxiduje rychleji než ostatní a má významnější jaterní clearance v porovnání s diazepamem. Věk se snižuje a kouření zvyšuje jaterní clearance diazepamu. V případě midazolamu nejsou tyto faktory významné, ale jeho clearance se zvyšuje s užíváním alkoholu. Potlačení funkce oxidačních enzymů (např. Cimetidin) snižuje clearance diazepamu, ale neovlivňuje konverzi lorazepamu. Jaterní clearance midazolamu je 5krát vyšší než clearance lorazepamu a 10krát vyšší než diazepam. Jaterní clearance midazolamu je inhibována fentanylem; jeho metabolismus je také spojen s účastí izoenzymů cytochromu P450. Je třeba mít na paměti, že mnoho faktorů ovlivňuje činnost enzymů, včetně. Hypoxie, mediátory zánětu, takže eliminaci midazolamu u pacientů na JIP je špatně předvídatelná. Existují také údaje o genetických rasových vlastnostech metabolismu benzodiazepinu, zejména pokles jaterní clearance diazepamu u asiatů.

Metabolity benzodiazepinů mají odlišnou farmakologickou aktivitu a při dlouhodobém užívání mohou způsobit dlouhodobý účinek. Lorazepam tvoří pět metabolitů, z nichž pouze hlavní se váže na glukuronid, není metabolicky aktivní a rychle se vylučuje močí. Diazepam má tři aktivní metabolity: desmethyldiazepam, oxazepam a temazepam. Desmethyldiazepam je metabolizován významně déle než oxazepam a temazepam a jen mírně nižší než síla diazepamu. Jeho T1 / 2 je 80-100 hodin, proto určuje celkové trvání diazepamu. Při požití až 90% diazepamu se vylučuje ledvinami ve formě glukuronidů, až 10% - s výkaly a pouze asi 2% se vylučuje močí v nezměněné podobě. Flunitrazepam je oxidován na tři aktivní metabolity, z nichž hlavní je demethylflunitrazepam. Hlavní metabolit midazolamu alfa-hydroxymethylimidazolamu (alfa-hydroxymidazolam) má 20-30% aktivitu prekurzoru. Rychle se konjuguje a 60-80% se vylučuje močí do 24 hodin. Dva další metabolity se nacházejí v malých množstvích. U pacientů s normální funkcí ledvin a jater je význam metabolitů midazolamu malý.

Vzhledem k tomu, že změna koncentrace benzodiazepinu v krvi neodpovídá kinetice prvního řádu, infuzní metoda jejich podávání by měla být řízena kontextově citlivým T1 / 2. Z obrázku je zřejmé, že kumulace diazepamu je taková, že po krátké infuzi T1 / 2 se násobí. Doba ukončení účinku může být přibližně předpovězena pouze infuzí midazolamu.

Nedávno byly studovány možnosti klinického použití dvou agonistů benzodiazepinových receptorů - RO 48-6791 a RO 48-8684, které mají velký distribuční objem a clearance v porovnání s midazolamem. Zotavení po anestezii je tedy rychlejší (přibližně 2krát). Vzhled takových léků přinese benzodiazepiny bližší k propofolu rychlostí vývoje a ukončením účinku. Ve vzdálenější budoucnosti - vytvoření benzodiazepinů, rychle metabolizovaných esterázami krve.

Specifický antagonista benzodiazepinových receptorů flumazenil se může rozpustit jak v tucích, tak ve vodě, což umožňuje jeho uvolňování ve vodném roztoku. Snad relativně nízká souvislost s plazmatickými proteiny podporuje rychlý nástup flumazenilu. Flumazenil má nejkratší T1 / 2 a nejvyšší clearance. Tato funkce vysvětluje možnost farmakokinetiku resedatsii při relativně vysoké dávce agonisty podávané s velkou T1 / 2-T1 / 2 Další proměnné u dětí od 1 roku (20-75 min), ale obecně kratší než u dospělých.

Flumazenil je téměř kompletně metabolizován v játrech. Podrobnosti metabolismu nebyly dostatečně studovány. Předpokládá se, že metabolity flumazenilu (N-desmetilflumazenil, N-desmetiflumazenilovaya kyselina flumazenilovaya a kyselina) za vzniku odpovídajících glukuronidy, které jsou vylučovány močí. Existují také údaje o konečném metabolismu flumazenilu na farmakologicky neutrální kyselinu uhličitou. Celkový klírens flumazenilu se blíží k rychlosti průtoku jater. Jeho metabolismus a eliminaci se zpomalují u pacientů s poruchou funkce jater. Agonisté a antagonisté benzodiazepinových receptorů neovlivňují vzájemnou farmakokinetiku.

Závislost na benzodiazepinech a abstinenční syndrom

Benzodiazepiny, a to i v terapeutických dávkách, mohou způsobit závislost, jak dokazuje výskyt fyzických a psychických symptomů po snížení dávky nebo stažení léku. Příznaky závislosti mohou vzniknout po 6 měsících nebo více obvyklých předepsaných slabých benzodiazepinů. Závažnost závislostí a abstinenčních příznaků je výrazně horší než u jiných psychotropních léků (např. Opioidů a barbiturátů).

Symptomy stažení se obvykle projevují podrážděností, nespavostí, třesem, ztrátou chuti k jídlu, pocením a zmatením. Trvání abstinenčního syndromu odpovídá trvání léku T1 / 2. Obvykle se příznaky z vysazení objeví během 1-2 dnů u krátkodobých léků a po dobu 2-5 dnů (někdy až do několika týdnů) u léčivých přípravků s dlouhodobým účinkem. U pacientů s epilepsií může náhlé stažení benzodiazepinu vést k záchvatům.

[56], [57], [58], [59]

Farmakologické účinky flumazenilu

Flumazenil má slabé farmakologické účinky na centrální nervový systém. Neovlivňuje EEG a metabolismus v mozku. Postup eliminace účinků benzodiazepinu zvrátit pořadí jejich nástupu. Hypnotický a sedativní účinek benzodiazepinu po intravenózním podání se rychle eliminuje (během 1-2 minut).

Flumazenil nezpůsobuje dechovou depresi, neovlivňuje krevní oběh ani ve vysokých dávkách a u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Je nesmírně důležité, že nezpůsobuje hyperdynamiku (jako je naloxon) a nezvyšuje hladinu katecholaminů. Jeho dopad na benzodiazepinových receptorů selektivně, takže se neodstraňuje analgezii a respirační depresi způsobenou opioidy, nemění MAC těkavých anestetik neovlivňuje účinky barbiturátů a ethanolu.

Kontraindikace užívání benzodiazepinů

Kontraindikace k použití benzodiazepinů jsou individuální nesnášenlivost nebo přecitlivělost na složky dávkové formy, zejména na propylenglykol. V anesteziologii je většina kontraindikací relativní. Jsou to myasthenia gravis, závažné selhání jater a ledvin, I. Trimestr těhotenství, kojení, glaukom s uzavíracím úhlem.

Kontraindikace k určení antagonisty benzodiazeninových receptorů je zvýšená citlivost na flumazenil. Ačkoli není tam žádný přesvědčivý důkaz o výskytu abstinenčních reakcí při podávání, flumazenil by neměly být používány v situacích, kde se používají benzodiazepiny v potenciálně život ohrožující stav (např, epilepsie, nitrolební hypertenze, traumatické poranění mozku). Opatrně by měl být používán v případech předávkování se smíšeným lékem, kdy benzodiazepiny "zakryjí" toxický účinek jiných látek (např. Cyklických antidepresiv).

Faktorem, který významně omezuje užívání flumazenilu, jsou jeho vysoké náklady. Dostupnost léku může zvýšit frekvenci užívání benzodiazepinů, i když neovlivňuje jejich bezpečnost.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Tolerance a vedlejší účinky

Obecně jsou benzodiazepiny relativně bezpečnými léky, například ve srovnání s barbituráty. Midazolam je nejlépe tolerovaný.

Spektrum a závažnost nežádoucích účinků benzodiazepinů závisí na účelu, době trvání užívání a způsobech podávání. Při konstantním příjmu jsou typické ospalost a únava. Při použití benzodiazepinů pro sedaci, indukci nebo udržování anestezie mohou způsobit útlum dýchání, výraznou a prodlouženou pooperační amnézu, sedaci. Tyto zbytkové účinky mohou být eliminovány flumazenilem. Deprese dýchání je eliminována respirační podporou a / nebo podáváním flumazenilu. Deprese krevního oběhu zřídka vyžaduje zvláštní opatření.

Významnými vedlejšími účinky diazepamu a lorazepamu jsou podráždění žil a zpožděná tromboflebitida, která je spojena se špatnou rozpustností léčiva ve vodě a použitím rozpouštědel. Ze stejného důvodu by benzodiazepiny nerozpustné ve vodě neměly být zavedeny do tepny. Závažnost lokálního dráždivého účinku benzodiazepinů je uspořádána v následujícím pořadí:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Ke snížení závažnosti tohoto vedlejšího účinku může být dostatečné zředění léčiva, zavedení léčiva do velkých žil nebo snížení rychlosti podávání léčiva. Zavedení diazepamu jako tukové emulze ve formulaci také snižuje jeho dráždivý účinek. Náhodné intraarteriální podání (zejména flunitrazepam) může vést k nekróze.

Důležitou výhodou používání benzodiazepinů (zejména midazolamu) je nízká pravděpodobnost alergických reakcí.

Ve vzácných případech je při použití benzodiazepinů možné paradoxní reakce (buzení, nadměrná aktivita, agresivita, konvulzivní bdělost, halucinace, nespavost).

Benzodiazepiny nevykazují embryotoxické, teratogenní ani mutagenní účinky. Všechny ostatní toxické účinky jsou spojeny s předávkováním.

Bezpečnost flumazenilu přesahuje bezpečnost léčivých agonistů. Je dobře tolerován všemi věkovými skupinami pacientů, nemá lokálně dráždivý účinek. Při dávkách, které jsou 10krát vyšší než dávky doporučené pro klinické použití, nemá agonistický účinek. Flumazenil nezpůsobuje toxické reakce u zvířat, ačkoliv účinek na lidský plod není stanoven.

Interakce

Benzodiazepiny interagují s různými skupinami léků, které se používají jak při operaci, tak při léčbě základních a souvisejících onemocnění.

Příznivé kombinace

Společné užívání benzodiazepinů a jiných léků pro anestezii je prospěšné v mnoha ohledech, jejich synergie umožňuje snížit množství každé drogy jednotlivě a tudíž snížit jejich vedlejší účinky. Navíc jsou možné výrazné úspory drahých léků bez zhoršení kvality anestezie.

Často, užívání diazepamu pro premedikaci neposkytuje požadovaný účinek. Proto je vhodné ho kombinovat s jinými léky. Kvalita premedikací v mnoha ohledech určuje počet vstřikovaných indukčních činidel a tím i pravděpodobnost vzniku vedlejších účinků.

Benzodiazepiny snižují potřebu opiátů, barbiturátů, propofolu. Neutralizují nepříznivé účinky ketaminu (psychomimetika), kyseliny gama-hydroxymáselné (GHB) a etomidátu (myoklonie). To vše slouží jako základ pro použití racionálních kombinací těchto léčiv pro vedení. Ve stádiu udržování anestezie poskytují takové kombinace větší stabilitu anestézie a také zkracují dobu probuzení. Midazolam snižuje těkavé anestetika MAK (zejména halothan o 30%).

[60], [61]

Kombinace vyžadující zvláštní pozornost

Sedativně-hypnotický účinek benzodiazepinů je zvýšena kombinovaným použitím léků, které způsobují útlum centrálního nervového systému (další hypnotika, sedativa, léky, antikonvulziva, antipsychotika, antidepresiva). Narkotická analgetika a alkohol, kromě toho, zvýšení respirační a oběhová deprese (větší snížení systémové vaskulární rezistence a krevního tlaku).

Eliminace většiny benzodiazepinů a jejich aktivní metabolity rozšířit některé inhibitory jaterních enzymů (erythromycin, cimetidin, omeprazol, verapamil, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, flukonazol). Tak cimetidin nemění metabolismus midazolamu a ostatní přípravky z výše uvedených skupin (např. Ranitidin, nitrendipin) cyklosporinu nebo neinhibují aktivitu cytochromu P450. Valproát sodný vytlačuje midazolam z vazby na plazmatické proteiny a může tak zvýšit jeho účinky. Anestetika, psychostimulanty a rifampicin mohou snížit aktivitu diazepamu a urychlit jeho metabolismus. Scopolamin zvyšuje sedaci a vyvolává halucinace v kombinaci s lorazepamem.

[62], [63], [64], [65]

Nežádoucí kombinace

Diazepam by neměl být v injekční stříkačce s jinými léčivými přípravky (tvoří sraženinu). Ze stejného důvodu je midazolam neslučitelný s alkalickými roztoky.

Upozornění

I přes širokou bezpečnostní bezpečnost benzodiazepinů je třeba přijmout určitá opatření v souvislosti s těmito faktory:

• věku. Citlivost starších pacientů na benzodiazepiny, stejně jako na většinu ostatních léků, je vyšší než u mladých pacientů. To se vysvětluje větší citlivostí CNS receptorů, změnami ve farmakokinetice benzodiazepinů (změnou vazby na proteiny, snížením průtoku jater, metabolismem a vylučováním) souvisejícími s věkem. Dávky benzodiazepinů pro premedikaci a anestezii by proto měly být výrazně sníženy. Změny věku mají menší vliv na glukuronizaci než na oxidační dráhu benzodiazepinového metabolismu. Proto je u starších pacientů výhodnější užívat midazolam a lorazepam vystavený v játrech než glukuronizaci, spíše než diazepam, metabolizovaný oxidací. Při určování premedikace je důležité mít na paměti, že midazolam u starších osob může rychle způsobit depresi dýchání;
• trvání zásahu. Změnou trvání účinku benzodiazepinů zahrnuje diferencovaný přístup k jejich výběru v krátkých intervencí (opt midazolamu, zejména při diagnostických postupů), a rozhodně dlouhé operace (jakékoliv benzodiazepiny), včetně: s navrhovanou rozšířenou umělou ventilací (IVL);
• souběžné onemocnění dýchacího systému. Respirační deprese při předepisování benzodiazepinů pacientům s CHOPN je výraznější ve stupni a délce trvání, zvláště při kombinaci s opioidy. Pozornost je věnována jmenování benzodiazepinů jako součásti premedikací u pacientů s syndromem noční apnoe;
• souběžné onemocnění jater. Vzhledem k tomu, že benzodiazepiny prakticky úplně biotransformován v játrech, vyjádřené dysfunkce mikrozomální enzymové systémy a snížení průtoku krve játry (například cirhóza) zpomaluje metabolismus léku (oxidace, ale ne glukuronidace). Navíc podíl volné frakce benzodiazepinů v plazmě zvyšuje objem distribuce léku. Diazepam T1 / 2 se může zvýšit 5krát. Sedativní účinek benzodiazepinů se zvyšuje a prodlužuje. Je třeba také poznamenat, že v případě, že jediné podání bolusu benzodiazepinů není doprovázeno významným změnám ve farmakokinetice, při opakované podávání nebo kontinuální infuzí farmakokinetické tyto změny se mohou projevit klinicky. U pacientů, kteří zneužívají alkohol a drogy, je možné vyvinout toleranci vůči benzodiazepinům a vznik paradoxních reakcí buzení. Naopak u osob, které jsou pod vlivem alkoholu, se s největší pravděpodobností zvýší účinek drogy;
• onemocnění ledvin doprovázené hyperproteinurií zvyšuje volnou frakci benzodiazepinů a může tak zvýšit jejich účinek. To je základ pro titraci dávky léčiva na požadovaný účinek. Při selhání ledvin dlouhodobé užívání benzodiazepinů vede k kumulaci léku a jeho aktivních metabolitů. Zvýšení délky sedace by proto mělo snížit celkovou podávanou dávku a dávkovací režim by měl být změněn. U T1 / 2 není distribuční objem a renální clearance midazolamu, selhání ledvin ovlivněno;
• anestézie při porodu, vliv na plod. Midazolam a flunitrazepam pronikají do placenty av malém množství se nalézají v mateřském mléce. Proto se jejich použití v prvním trimestru těhotenství a užívání ve vysokých dávkách během porodu a během kojení nedoporučuje;
• intrakraniální patologie. Inhibice dýchání pod účinkem benzodiazepinů s rozvojem hyperkapnie vede k rozšíření mozkových cév a ke zvýšení ICP, což se nedoporučuje u pacientů s intrakraniálními objemovými formacemi;
• anestezie na ambulantní bázi.

Při použití benzodiazepinů pro anestezii na klinice by měla být pečlivě stanovena kritéria pro bezpečné vypouštění a pacienti by měli být upozorněni, aby nevedli vozidlo.

[66], [67], [68],