Barbituráty

Barbituráty jsou deriváty kyseliny barbiturové. Od svého vzniku a zavedení do praxe v roce 1903 se po celém světě široce používají jako hypnotika a antikonvulziva. V anesteziologické praxi se používají déle než jiná intravenózní anestetika.

V posledních letech ustoupily dominantní hypnotické pozici, kterou zaujímaly po několik desetiletí. V současné době je seznam barbiturátů používaných k anestezii omezen na thiopental sodný, methohexital a hexobarbital. Thiopental sodný byl standardním hypnotikem pro indukci anestezie od roku 1934 až do zavedení propofolu v roce 1989. Fenobarbital (viz oddíl III), který se podává perorálně, lze použít jako premedikaci.

Klasifikace barbiturátů podle doby účinku není zcela správná, protože i po použití ultrakrátce působících léků přetrvává jejich zbytková plazmatická koncentrace a účinky několik hodin. Navíc se doba účinku významně mění s infuzním podáním. Proto je oprávněné klasifikovat barbituráty pouze podle povahy chemické substituce atomů uhlíku v kyselině barbiturové. Oxybarbituráty (hexobarbital, methohexital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) si zachovávají atom kyslíku v pozici 2. atomu uhlíku. V thiobarbiturátech (thiopental sodný, thiamylal) je tento atom nahrazen atomem síry.

Účinek a aktivita barbiturátů do značné míry závisí na jejich struktuře. Například stupeň větvení řetězce v pozicích 2 a 5 atomů uhlíku v barbiturátovém kruhu určuje sílu a trvání hypnotického účinku. Proto jsou thiamylal a sekobarbital silnější než thiopental sodný a působí déle. Nahrazení 2. atomu uhlíku atomem síry (sulfurizace) zvyšuje rozpustnost v tucích, a proto z barbiturátů dělá silné hypnotikum s rychlým nástupem a kratší dobou účinku (thiopental sodný). Methylová skupina na atomu dusíku určuje krátké trvání účinku léčiva (methohexital), ale způsobuje vyšší pravděpodobnost excitačních reakcí. Přítomnost fenylové skupiny v poloze 5 atomu zvyšuje antikonvulzivní aktivitu (fenobarbital).

Většina barbiturátů má stereoizomery v důsledku rotace kolem 5. atomu uhlíku. Se stejnou schopností pronikání do centrálního nervového systému a podobnou farmakokinetikou jsou 1-izomery thiopentalu sodného, thiamylalu, pentobarbitalu a sekobarbitalu téměř 2krát silnější než d-izomery. Methohexital má 4 stereoizomery. Beta-1 izomer je 4–5krát silnější než a-1 izomer. Beta izomer však určuje nadměrnou motorickou aktivitu. Proto se všechny barbituráty vyrábějí jako racemické směsi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbituráty: místo v terapii

V současné době se barbituráty používají hlavně k navození anestezie. Hexobarbital a methohexital se obvykle podávají jako 1% roztok a thiopental sodný jako 1-2,5% roztok. Ztráta vědomí na základě klinických a EEG známek neodráží hloubku anestezie a může být doprovázena hyperreflexií. Proto by se traumatické manipulace, včetně tracheální intubace, měly provádět s doplňkovým použitím dalších léků (opioidů). Výhodou methohexitalu je rychlejší obnovení vědomí po jeho podání, což je důležité pro ambulantní prostředí. Častěji však než thiopental sodný způsobuje myoklonus, škytavku a další projevy excitace.

Barbituráty se nyní zřídka používají jako složka pro udržení anestezie. To je dáno přítomností vedlejších účinků a nevhodnou farmakokinetikou. Mohou být použity jako monoanestetikum při kardioverzi a elektrokonvulzivní terapii. S příchodem BD bylo použití barbiturátů jako premedikačních látek výrazně omezeno.

Na jednotce intenzivní péče (JIP) se barbituráty používají k prevenci a úlevě od záchvatů, ke snížení nitrolebního tlaku u neurochirurgických pacientů a méně často jako sedativa. Použití barbiturátů k dosažení sedace není opodstatněné u stavů bolesti. V některých případech se barbituráty používají k úlevě od psychomotorické agitace.

Pokusy na zvířatech ukázaly, že vysoké dávky barbiturátů vedou ke snížení průměrného arteriálního tlaku, MC a PM02. Methohexital má menší vliv na metabolismus a vazokonstrikci než thiopental sodný a také působí kratší dobu. Při vytváření okluze mozkové tepny barbituráty zmenšují infarktovou zónu, ale nemají žádný přínos při cévní mozkové příhodě nebo srdeční zástavě.

U lidí poskytoval thiopental sodný v dávce 30-40 mg/kg tělesné hmotnosti ochranu během operace srdeční chlopně za normotermického umělého oběhu (AC). Thiopental sodný chrání špatně prokrvené oblasti mozku u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem (ICP) v důsledku karotické endarterektomie a aneuryzmatu hrudní aorty. Takto vysoké dávky barbiturátů však způsobují těžkou systémovou hypotenzi, vyžadují větší inotropní podporu a jsou doprovázeny prodlouženým obdobím probuzení.

Schopnost barbiturátů zlepšit přežití mozku po celkové ischemii a hypoxii v důsledku lebečního traumatu nebo zástavy oběhu nebyla potvrzena.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Mechanismus útlumu CNS intravenózními anestetiky není zcela jasný. Podle moderních představ neexistuje univerzální mechanismus pro všechna celková anestetika. Lipidové a proteinové teorie byly nahrazeny teorií iontových kanálů a neurotransmiterů. Jak je známo, fungování centrálního nervového systému probíhá za podmínek rovnováhy systémů, které aktivují a inhibují vedení nervových impulsů. GABA je považována za hlavní inhibiční neurotransmiter v centrálním nervovém systému savců. Jeho hlavním místem účinku je receptor GABA, což je heterooligomerní glykoproteinový komplex sestávající z nejméně 5 míst kombinovaných kolem tzv. chloridových kanálů. Aktivace receptoru GABA vede ke zvýšenému přílivu chloridových iontů do buňky, hyperpolarizaci membrány a snížení odpovědi postsynaptického neuronu na excitační neurotransmitery. Kromě receptoru GABA komplex obsahuje benzodiazepiny, barbituráty, steroidy, pikrotoxin a další vazebná místa. Intravenózní anestetika mohou interagovat odlišně s různými místy komplexu receptoru GABAA.

Barbituráty zaprvé snižují rychlost disociace GABA z aktivovaného receptoru, čímž prodlužují otevírání iontového kanálu. Zadruhé, v poněkud vyšších koncentracích napodobují GABA i v její nepřítomnosti a přímo aktivují chloridové kanály. Na rozdíl od BD nejsou barbituráty ve svém účinku tak selektivní, mohou potlačovat aktivitu excitačních neurotransmiterů, a to i mimo synapse. To může vysvětlovat jejich schopnost vyvolat chirurgickou fázi anestezie. Selektivně potlačují vedení impulsů v gangliích sympatického nervového systému, což je například doprovázeno poklesem krevního tlaku.

Účinky barbiturátů na centrální nervový systém

Barbituráty mají na dávce závislé sedativní, hypnotické a antikonvulzivní účinky.

V závislosti na dávkování způsobují barbituráty sedaci, uspávání a v případech předávkování chirurgickou anestezii a kóma. Intenzita sedativních-hypnotických a antikonvulzivních účinků se u různých barbiturátů liší. Podle relativní síly účinku na centrální nervový systém a systém vagus jsou uspořádány v následujícím pořadí: methohexital > thiamylal > thiopental sodný > hexobarbital. Navíc je methohexital v ekvivalentních dávkách přibližně 2,5krát silnější než thiopental sodný a jeho účinek je 2krát kratší. Účinek ostatních barbiturátů je méně silný.

V subanestetických dávkách mohou barbituráty způsobit zvýšenou citlivost na bolest - hyperalgezii, která je doprovázena slzením, tachypnoe, tachykardií, hypertenzí a agitovaností. Na tomto základě byly barbituráty dokonce považovány za antianalgetika, což se později nepotvrdilo.

Antikonvulzivní vlastnosti barbiturátů se vysvětlují především postsynaptickou aktivací GABA, změnami membránové vodivosti pro chloridové ionty a antagonismem glutaminergních a cholinergních excitací. Kromě toho je možné presynaptické blokování vstupu vápníkových iontů do nervových zakončení a snížení uvolňování transmiterů. Barbituráty mají různé účinky na konvulzivní aktivitu. Thiopental sodný a fenobarbital jsou tedy schopny rychle zastavit křeče, pokud jsou jiné léky neúčinné. Methohexital může způsobit křeče při použití ve vysokých dávkách a prodloužené infuzi.

Elektroencefalografické změny způsobené barbituráty závisí na jejich dávce a liší se fází: od nízkonapěťové rychlé aktivity po zavedení malých dávek, smíšených, vysokoamplitudových a nízkofrekvenčních 5- a 9vlnných vln během prohlubující se anestezie až po výbuchy suprese a ploché EEG. Obraz po ztrátě vědomí je podobný fyziologickému spánku. Ale i při takovém EEG obraze může intenzivní bolestivá stimulace způsobit probuzení.

Vliv barbiturátů na evokované potenciály má svá specifika. Jsou pozorovány na dávce závislé změny somatosenzorických evokovaných potenciálů (SSEP) a sluchových evokovaných potenciálů (AEP) mozku. Ale i když je na pozadí podání thiopentalu sodného dosaženo izoelektrického EEG, jsou složky SSEP k dispozici pro záznam. Thiopental sodný snižuje amplitudu motorických evokovaných potenciálů (MEP) ve větší míře než methohexital. Bispektrální index (BIS) je dobrým kritériem pro hypnotický účinek barbiturátů.

Barbituráty jsou považovány za léky chránící mozek. Zejména fenobarbital a thiopental sodný potlačují elektrofyziologické, biochemické a morfologické změny, ke kterým dochází v důsledku ischemie, a zlepšují tak obnovu pyramidálních buněk v mozku. Tato ochrana může být způsobena řadou přímých neuroprotektivních a nepřímých účinků:

• snížený mozkový metabolismus v oblastech s vysokou mozkovou aktivitou;
• potlačení excitace inaktivací oxidu dusnatého (NO), oslabení konvulzivní aktivity glutamátu (během ischemie K+ opouští neurony kanály receptoru glutamátových kationtů a Na+ a Ca2+ vstupují, což způsobuje nerovnováhu v membránovém potenciálu neuronů);
• vazokonstrikce zdravých oblastí mozku a posun krve do postižených oblastí;
• snížení intrakraniálního tlaku;
• zvýšený cerebrální perfuzní tlak (CPP);
• stabilizace liposomálních membrán;
• snížení produkce volných radikálů.

Je však třeba mít na paměti, že vysoké dávky barbiturátů spolu s jejich negativním hemodynamickým účinkem zesilují imunosupresi, což může omezit jejich klinickou účinnost. Thiopental sodný může být užitečný u neurochirurgických pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem (ICP) (snižuje MBF a spotřebu kyslíku mozkem - PM02), s okluzí intrakraniálních cév, tj. fokální ischemií.

Účinek barbiturátů na kardiovaskulární systém

Kardiovaskulární účinky léků jsou určeny způsobem podání a při intravenózní injekci závisí na použité dávce, stejně jako na počátečním objemu cirkulující krve (CBV), stavu kardiovaskulárního a autonomního nervového systému. U normovolemických pacientů dochází po podání indukční dávky k přechodnému poklesu krevního tlaku o 10-20 % s kompenzačním zvýšením srdeční frekvence o 15-20/min. Hlavní příčinou je periferní venodilatace, která je důsledkem deprese vazomotorického centra prodloužené míchy a snížení sympatické stimulace z centrálního nervového systému. Dilatace kapacitních cév a snížení žilního návratu způsobují pokles srdečního výdeje (CO) a krevního tlaku. Kontraktilita myokardu se snižuje v menší míře než při použití inhalačních anestetik, ale více než při použití jiných intravenózních anestetik. Mezi možné mechanismy patří vliv na transmembránový proud vápníku a absorpci oxidu dusnatého. Baroreflex se mírně mění a srdeční frekvence se v důsledku hypotenze zvyšuje výrazněji při použití methohexitalu než thiopentalu sodného. Zvýšení srdeční frekvence vede ke zvýšené spotřebě kyslíku myokardiem. OPSS je obvykle nezměněn. Při absenci hypoxémie a hyperkapnie nejsou pozorovány poruchy rytmu. Vyšší dávky mají přímý vliv na myokard. Citlivost myokardu na katecholaminy se snižuje. Ve vzácných případech může dojít k zástavě srdce.

Barbituráty stahují mozkové cévy, čímž snižují průtok krve mozkem (CBF) a intrakraniální tlak (ICP). TK klesá v menší míře než nitrolební tlak, takže se mozková perfuze významně nemění (CPP se obvykle dokonce zvyšuje). To je u pacientů se zvýšeným ICP mimořádně důležité.

Stupeň PM02 je také závislý na dávce a odráží snížení neuronální, ale nikoli metabolické spotřeby kyslíku. Koncentrace laktátu, pyruvátu, kreatinfosforeatinu, adenosintrifosfátu (ATP) a glukózy se významně nemění. Skutečného snížení metabolické spotřeby kyslíku mozkem je dosaženo pouze vytvořením hypotermie.

Po zavedení barbiturátů během indukce se nitrooční tlak snižuje přibližně o 40 %. Díky tomu je jejich použití bezpečné u všech oftalmologických zákroků. Použití suxamethonia vrací nitrooční tlak na počáteční úroveň nebo ji dokonce překračuje.

Barbituráty snižují bazální metabolismus, což způsobuje ztrátu tepla v důsledku vazodilatace. Pokles tělesné teploty a porucha termoregulace mohou být doprovázeny pooperačním třesavkou.

Účinky barbiturátů na dýchací systém

Účinky léků závisí na dávce, rychlosti podávání a kvalitě premedikace. Stejně jako jiná anestetika způsobují barbituráty snížení citlivosti dýchacího centra na přirozené stimulanty jeho činnosti - CO2 a O2. V důsledku této centrální deprese se snižuje hloubka a frekvence dýchání (RR) až do apnoe. Normalizace ventilačních parametrů nastává rychleji než obnovení reakce dýchacího centra na hyperkapnii a hypoxémii. Kašel, škytavka a myoklonus komplikují plicní ventilaci.

Výrazný vagotonický účinek barbiturátů může být v některých případech příčinou hypersekrece hlenu. Možný je laryngospasmus a bronchospasmus. Tyto komplikace se obvykle vyskytují při zavádění dýchacích cest (intubační trubice, laryngeální maska) na pozadí povrchové anestezie. Je třeba poznamenat, že při indukci barbituráty jsou laryngeální reflexy potlačeny v menší míře než po podání ekvivalentních dávek propofolu. Barbituráty potlačují ochranný mechanismus mukociliární clearance tracheobronchiálního stromu (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Účinky na gastrointestinální trakt, játra a ledviny

Úvod do anestezie barbituráty významně neovlivňuje játra a gastrointestinální trakt zdravých pacientů. Barbituráty zvyšují aktivitu bloudivého nervu a zvyšují sekreci slin a hlenu v gastrointestinálním traktu. Hexobarbital potlačuje motorickou aktivitu střev. Při užití nalačno se nevolnost a zvracení vyskytují vzácně.

Snižováním systémového krevního tlaku mohou barbituráty snížit průtok krve ledvinami, glomerulární filtraci a tubulární sekreci. Adekvátní infuzní terapie a korekce hypotenze zabraňují klinicky významným účinkům barbiturátů na ledviny.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vliv na endokrinní odpověď

Thiopental sodný snižuje plazmatické koncentrace kortizolu. Na rozdíl od etomidátu však nezabraňuje adrenokortikální stimulaci v důsledku chirurgického stresu. Pacienti s myxedémem vykazují zvýšenou citlivost na thiopental sodný.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Vliv na neuromuskulární přenos

Barbituráty neovlivňují neuromuskulární spojení a nezpůsobují svalovou relaxaci. Ve vysokých dávkách snižují citlivost postsynaptické membrány neuromuskulární synapse na působení acetylcholinu a snižují tonus kosterních svalů.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerance

Barbituráty mohou indukovat jaterní mikrozomální enzymy zapojené do jejich vlastního metabolismu. Taková autoindukce je možným mechanismem pro rozvoj tolerance k nim. Akutní tolerance k barbiturátům je však rychlejší než indukce enzymů. Tolerance vyjádřená v maximální míře vede k šestinásobnému zvýšení potřeby léků. Tolerance k sedativnímu účinku barbiturátů se rozvíjí rychleji a je výraznější než k antikonvulzivnímu účinku.

Zkříženou toleranci k sedativům a hypnotikům nelze vyloučit. To je třeba vzít v úvahu v souvislosti se známým zneužíváním těchto drog ve městech a s prevalencí polydrogové závislosti.

Farmakokinetika

Barbituráty, jakožto slabé kyseliny, se velmi rychle vstřebávají v žaludku a tenkém střevě. Sodné soli se vstřebávají rychleji než volné kyseliny, jako je barbital a fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital a thiopental sodný lze podávat intramuskulárně. Barbital lze také podávat rektálně jako klystýry (u dětí preferováno). Methohexital, thiopental sodný a hexobarbital lze také podávat rektálně jako 5% roztok; nástup účinku je pomalejší.

Hlavní cestou podání barbiturátů je intravenózní. Rychlost a úplnost průniku léčiva hematoencefalickou bariérou (HEB) je dána jejich fyzikálně-chemickými vlastnostmi. Léky s menší velikostí molekuly, větší rozpustností v lipidech a nižším stupněm vazby na plazmatické proteiny mají větší penetrační schopnost.

Rozpustnost barbiturátů v lipidech je téměř výhradně určena rozpustností neionizované (nedisociované) části léčiva v lipidech. Stupeň disociace závisí na jejich schopnosti tvořit ionty ve vodném prostředí a na pH tohoto prostředí. Barbituráty jsou slabé kyseliny s disociační konstantou (pKa) mírně vyšší než 7. To znamená, že při fyziologických hodnotách pH krve je přibližně polovina léčiva v neionizovaném stavu. Při acidóze se schopnost slabých kyselin disociovat snižuje, což znamená, že se zvyšuje neionizovaná forma léčiva, tj. forma, ve které je léčivo schopno proniknout hematoencefalickou bariérou (HEB) a vyvíjet anestetický účinek. Ne všechna neionizovaná léčiva však pronikají do CNS. Určitá část se váže na plazmatické proteiny; tento komplex díky své velké velikosti ztrácí schopnost procházet tkáňovými bariérami. Snížení disociace a současné zvýšení vazby na plazmatické proteiny jsou tedy protichůdné procesy.

Vzhledem k přítomnosti atomu síry se thiobarbituráty vážou na proteiny silněji než oxybarbituráty. Stavy, které vedou ke snížené vazbě léčiv na proteiny (jaterní cirhóza, urémie, u novorozenců), mohou způsobit zvýšenou citlivost na barbituráty.

Distribuce barbiturátů je určena jejich rozpustností v tucích a průtokem krve v tkáních. Thiobarbituráty a methohexital jsou snadno rozpustné v tucích, takže jejich účinek na centrální nervový systém začíná velmi rychle - přibližně v jednom cyklu krevního oběhu předloktí a mozku. V krátkém časovém úseku se koncentrace léčiv v krvi a mozku vyrovná, po čemž dochází k jejich další intenzivní redistribuci do jiných tkání (Vdss - distribuční objem v rovnovážném stavu), což určuje snížení koncentrace léčiv v centrálním nervovém systému a rychlé ukončení účinku po jednorázovém bolusu. Vzhledem k tomu, že při hypovolemii není přívod krve do mozku snížen tolik jako do svalů a tukové tkáně, zvyšuje se koncentrace barbiturátů v centrální komoře (krevní plazma, mozek), což určuje větší stupeň mozkové a kardiovaskulární deprese.

Thiopental sodný a další barbituráty se dobře akumulují v tukové tkáni, ale tento proces se vyvíjí pomalu kvůli špatné perfuzi tukové tkáně. Při opakovaném podávání nebo prodloužené infuzi jsou svalové a tukové tkáně léčivem z velké části nasyceny a jejich návrat do krve je zpožděn. Ukončení účinku léčiva se stává závislým na pomalém procesu absorpce léčiva tukovou tkání a na jeho clearance. To vede k významnému prodloužení poločasu rozpadu, tj. doby potřebné ke snížení plazmatické koncentrace léčiva na polovinu. Přítomnost velkých tukových depozit pomáhá prodloužit účinek barbiturátů.

Protože barbituráty jsou slabé kyseliny, acidóza zvýší jejich neionizovanou frakci, která je rozpustnější v lipidech než ionizovaná frakce, a proto rychleji proniká hematoencefalickou bariérou. Acidóza tak zvyšuje a alkalóza snižuje účinek barbiturátů. Respirační změny pH krve však na rozdíl od metabolických změn nejsou doprovázeny tak významnými změnami stupně ionizace a schopnosti léků pronikat hematoencefalickou bariérou.

Oxybarbituráty jsou metabolizovány pouze v endoplazmatickém retikulu hepatocytů, zatímco thiobarbituráty jsou do určité míry metabolizovány mimo játra (pravděpodobně v ledvinách a CNS). Barbituráty podléhají oxidaci postranních řetězců na 5. atomu uhlíku. Výsledné alkoholy, kyseliny a ketony jsou obvykle neaktivní. Oxidace probíhá mnohem pomaleji než redistribuce v tkáních.

Oxidací postranního řetězce na C5, desulfurací v poloze C2 a hydrolytickým otevřením barbiturátového kruhu se thiopental sodný metabolizuje na hydroxythiopental a nestabilní deriváty karboxylové kyseliny. Při vysokých dávkách může dojít k desulfurizaci za vzniku pentobarbitalu. Rychlost metabolismu thiopentalu sodného po jednorázovém podání je 12–16 % za hodinu.

Methohexital je metabolizován demetylací a oxidací. Je degradován rychleji než thiopental sodný kvůli jeho nižší rozpustnosti v lipidech a větší dostupnosti pro metabolismus. Oxidací postranního řetězce vzniká neaktivní hydromethohexital. Vazba na proteiny obou léčiv je poměrně významná, ale clearance thiopentalu sodného je nižší kvůli nižšímu stupni jaterní extrakce. Vzhledem k tomu, že T1/2p je přímo úměrný distribučnímu objemu a nepřímo úměrný clearance, je rozdíl v T1/2(3) mezi thiopentalem sodným a methohexitalem spojen s rychlostí jejich eliminace. Navzdory trojnásobnému rozdílu v clearance je hlavním faktorem ukončení účinku indukční dávky každého z léků proces redistribuce. Méně než 10 % těchto barbiturátů zůstává v mozku 30 minut po podání. Přibližně o 15 minut později se jejich koncentrace ve svalech vyrovnají a po 30 minutách se jejich obsah v tukové tkáni dále zvyšuje a dosahuje maxima po 2,5 hodinách. Úplné obnovení psychomotorických funkcí je určeno rychlostí metabolismu a po podání methohexitalu nastává rychleji než u thiopentalu sodného. Kromě toho jaterní clearance methohexitalu ve srovnání s thiopentalem sodným závisí více na systémovém a jaterním průtoku krve. Farmakokinetika hexobarbitalu je blízká farmakokinetice thiopentalu sodného.

Jaterní clearance barbiturátů může být ovlivněna jaterní dysfunkcí v důsledku onemocnění nebo věku, inhibicí aktivity mikrozomálních enzymů, ale nikoli průtokem krve játry. Indukce mikrozomálních enzymů vnějšími faktory, jako jsou kuřáci a obyvatelé měst, může vést ke zvýšené potřebě barbiturátů.

Barbituráty (s výjimkou fenobarbitalu) se vylučují v nezměněné podobě v malém množství (ne více než 1 %). Ve vodě rozpustné glukuronidy metabolitů se vylučují převážně ledvinami glomerulární filtrací. Porucha funkce ledvin tedy významně neovlivňuje eliminaci barbiturátů. Přestože se distribuční objem s věkem nemění, u starších a starých osob je rychlost přechodu thiopentalu sodného z centrálního do periferního sektoru pomalejší (přibližně o 30 %) ve srovnání s mladšími dospělými. Toto zpomalení mezisektorové clearance vytváří vyšší koncentraci léčiva v plazmě a mozku, což u starších osob poskytuje výraznější anestetický účinek.

Plazmatická koncentrace barbiturátu potřebná k vyvolání bezvědomí se s věkem nemění. U dětí se vazba na bílkoviny a distribuční objem thiopentalu sodného neliší od dospělých, ale T1/2 je kratší díky rychlejší jaterní clearance. Proto k obnovení vědomí u kojenců a dětí dochází rychleji. Během těhotenství se T1/2 zvyšuje díky lepší vazbě na bílkoviny. T1/2 je u obézních pacientů prodloužen kvůli větší distribuci do přebytečných tukových zásob.

Kontraindikace

Barbituráty jsou kontraindikovány v případech individuální intolerance, organických onemocnění jater a ledvin doprovázených těžkou insuficiencí a familiární porfyrie (včetně latentní porfyrie). Nelze je použít v případech šoku, kolapsu nebo těžkého oběhového selhání.

[ 28 ], [ 29 ]

Závislost na barbiturátech a abstinenční syndrom

Dlouhodobé užívání jakýchkoli sedativ a hypnotik může způsobit fyzickou závislost. Závažnost syndromu bude záviset na použité dávce a rychlosti eliminace konkrétního léku.

Fyzická závislost na barbiturátech úzce souvisí s tolerancí k nim.

Abstinenční syndrom po barbiturátech se podobá abstinenčním příznakům po alkoholu (úzkost, třes, svalové záškuby, nevolnost, zvracení atd.). V tomto případě jsou křeče spíše pozdním projevem. Abstinenční příznaky lze zmírnit předepsáním krátkodobě působícího barbiturátu, klonidinu, propranololu. Závažnost abstinenčního syndromu závisí na rychlosti eliminace. Barbituráty s pomalou eliminací tedy budou mít opožděný a mírnější klinický obraz abstinenčního syndromu. Náhlé vysazení i malých dávek fenobarbitalu při léčbě epilepsie však může vést k závažným záchvatům.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Snášenlivost a nežádoucí účinky

Barbituráty jsou obecně dobře snášeny. Výskyt nežádoucích účinků a toxicity barbiturátů je spojen především s jejich předávkováním a podáváním koncentrovaných roztoků. Nejčastějšími nežádoucími účinky barbiturátů jsou na dávce závislý útlum krevního oběhu a dýchání, stejně jako počáteční excitace centrálního nervového systému během indukce - paradoxní efekt. Méně časté jsou bolest při podání a anafylaktické reakce.

Paradoxní účinek barbiturátů se rozvíjí, když jsou potlačeny inhibiční účinky centrálního nervového systému, a projevuje se mírnou excitací ve formě svalové hypertonicity, třesu nebo záškubů, stejně jako kašlem a škytavkou. Závažnost těchto příznaků je vyšší u methohexitalu než u thiopentalu sodného, zejména pokud dávka prvního z nich přesáhne 1,5 mg/kg. Excitace je eliminována prohloubením anestezie. Excitační účinky jsou navíc minimalizovány předchozím podáním atropinu nebo opioidů a zesilovány po premedikaci skopolaminem nebo fenothiaziny.

Předávkování barbituráty se projevuje zhoršujícími se příznaky deprese vědomí až po kóma a je doprovázeno depresí krevního oběhu a dýchání. Barbituráty nemají specifické farmakologické antagonisty pro léčbu předávkování. Naloxon a jeho analogy jejich účinky neodstraňují. Analeptika (bemegrid, etimizol) byla používána jako antidotum barbiturátů, ale následně se zjistilo, že pravděpodobnost nežádoucích účinků, které způsobují, převyšuje jejich užitečnost. Zejména bemegrid kromě „probuzujícího“ účinku a stimulace dýchacího centra stimuluje vazomotorické centrum a má křečovou aktivitu. Etimizol v menší míře stimuluje hemodynamiku, nemá křečovou aktivitu, ale postrádá „probuzující“ aktivitu a dokonce zesiluje účinek anestetik.

Alergické reakce na oxybarbituráty jsou vzácné a mohou zahrnovat svědění a přechodnou kopřivkovou vyrážku na horní části hrudníku, krku a obličeji. Po indukci thiobarbituráty jsou alergické reakce častější a zahrnují kopřivku, otok obličeje, bronchospasmus a šok. Kromě anafylaktických reakcí se vyskytují i anafylaktoidní reakce, i když méně často. Na rozdíl od oxybarbiturátů způsobuje thiopental sodný a zejména thiamylal na dávce závislé uvolňování histaminu (až o 20 %), ale to má jen zřídka klinický význam. Ve většině případů mají pacienti alergie v anamnéze.

Závažné alergické reakce na barbituráty jsou vzácné (1 z 30 000 pacientů), ale jsou spojeny s vysokou úmrtností. Léčba by proto měla být intenzivní a zahrnovat adrenalin (1 ml v ředění 1:10 000), infuzi tekutin a teofylin k úlevě od bronchospasmu.

Je zajímavé, že přibližně třetina dospělých pacientů obou pohlaví (zejména mladších) uvádí po injekčním podání thiopentalu sodného zápach a chuť podobnou cibuli nebo česneku. Barbituráty jsou při injekčním podání do velkých žil na předloktí obecně bezbolestné. Nicméně při injekčním podání do malých žil na hřbetu ruky nebo zápěstí je výskyt bolesti při podání methohexitalu přibližně dvojnásobný oproti podání thiopentalu sodného. Riziko žilní trombózy je vyšší u koncentrovaných roztoků.

Extrémně důležitá je otázka neúmyslného intraarteriálního nebo subkutánního podání barbiturátů. Pokud je 1% roztok oxybarbiturátů injekčně podán intraarteriálně nebo subkutánně, může se objevit mírné lokální diskomfort bez nežádoucích následků. Pokud jsou však koncentrovanější roztoky nebo thiobarbituráty injekčně podány extravazálně, může se objevit bolest, otok a zarudnutí tkání v místě vpichu a rozsáhlá nekróza. Závažnost těchto příznaků závisí na koncentraci a celkovém množství injekčně podaného léku. Chybné intraarteriální podání koncentrovaných roztoků thiobarbiturátů způsobuje intenzivní arteriální křeč. To je okamžitě doprovázeno intenzivní pálivou bolestí od místa vpichu až po prsty, která může přetrvávat hodiny, a také blednutím. V anestezii lze pozorovat skvrnitou cyanózu a ztmavnutí končetiny. Později lze pozorovat hyperestézii, otok a omezenou pohyblivost. Výše uvedené projevy charakterizují chemickou endarteritidu s hloubkou poškození od endotelu až po svalovou vrstvu.

V nejzávažnějších případech se rozvíjí trombóza, gangréna končetiny a poškození nervů. Za účelem zastavení cévního spasmu a zředění barbiturátu se do tepny vstříkne papaverin (40-80 mg v 10-20 ml fyziologického roztoku) nebo 5-10 ml 1% roztoku lidokainu. Spasmus může také zmírnit sympatická blokáda (stelátového ganglia nebo brachiálního plexu). Přítomnost periferního pulzu nevylučuje rozvoj trombózy. Intraarteriální podání heparinu a GCS s následným jejich systémovým podáním může pomoci zabránit trombóze.

Při dlouhodobém podávání barbituráty stimulují zvýšení hladiny jaterních mikrozomálních enzymů. To je jasně patrné při předepisování udržovacích dávek a nejvýraznější je při užívání fenobarbitalu. Stimulovány jsou také mitochondriální enzymy. V důsledku aktivace 5-aminolevulinátsyntetázy se urychluje tvorba porfyrinu a hemu, což může zhoršit průběh intermitentní nebo familiární porfyrie.

Barbituráty, zejména ve velkých dávkách, inhibují funkci neutrofilů (chemotaxi, fagocytózu atd.). To vede k oslabení nespecifické buněčné imunity a ochranného antibakteriálního mechanismu.

Nejsou k dispozici žádné údaje o karcinogenních nebo mutagenních účincích barbiturátů. Nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na reprodukční funkci.

Interakce

Stupeň deprese CNS při užívání barbiturátů se zvyšuje při kombinovaném užívání jiných tlumivých látek, jako je ethanol, antihistaminika, inhibitory MAO, isoniazid atd. Současné podávání s teofylinem snižuje hloubku a trvání účinku thiopentalu sodného.

Naopak, při dlouhodobém užívání barbituráty způsobují indukci jaterních mikrozomálních enzymů a ovlivňují kinetiku léčiv metabolizovaných za účasti systému cytochromu P450. Urychlují tak metabolismus halotanu, perorálních antikoagulancií, fenytoinu, digoxinu, léčiv obsahujících propylenglykol, kortikosteroidů, vitaminu K, žlučových kyselin, ale zpomalují biotransformaci tricyklických antidepresiv.

Příznivé kombinace

Barbituráty se obecně používají k vyvolání anestezie. K udržení anestezie lze použít jakékoli jiné intravenózní a/nebo inhalační anestetika. Barbituráty, pokud se používají s barbituráty nebo opioidy, vzájemně snižují potřebu každého léku zvlášť. Dobře se také kombinují se svalovými relaxancii.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinace, které vyžadují zvláštní pozornost

Současné užívání jiných anestetik a opioidů s barbituráty k indukci anestezie zvyšuje stupeň oběhové deprese a pravděpodobnost apnoe. Toto je třeba vzít v úvahu u oslabených, vyčerpaných pacientů, starších pacientů, s hypovolemií a souběžnými kardiovaskulárními onemocněními. Hemodynamické účinky barbiturátů jsou významně zesíleny působením propranololu. Radiokontrastní látky a sulfonamidy, které vytěsňují barbituráty z vazby na plazmatické proteiny, zvyšují podíl volné frakce léčiv a zesilují jejich účinky.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Nežádoucí kombinace

Současné užívání barbiturátů s léky, které mají podobný účinek na hemodynamiku (např. propofol), je nevhodné. Thiopental sodný by se neměl mísit s kyselými roztoky jiných léků, protože to může vést ke srážení (např. se suxamethoniem, atropinem, ketaminem, jodidy).

Upozornění

Stejně jako všechna ostatní anestetika by barbituráty neměly používat osoby bez odborné přípravy a osoby, které nejsou schopny zajistit ventilační podporu a zvládat kardiovaskulární změny. Při práci s barbituráty je třeba vzít v úvahu následující faktory:

• Věk pacientů. Starší a senilní pacienti jsou citlivější na barbituráty kvůli pomalejší intersektorální redistribuci. Kromě toho se u starších osob častěji vyskytují paradoxní excitační reakce na pozadí užívání barbiturátů. U dětí může být zotavení z velkých nebo opakovaných dávek thiopentalu sodného rychlejší než u dospělých. U kojenců mladších jednoho roku je zotavení z užívání methohexitalu rychlejší než po thiopentalu sodném;
• trvání intervence. Při opakovaném podávání nebo prodloužené infuzi je třeba vzít v úvahu kumulativní účinek všech barbiturátů, včetně methohexitalu;
• souběžná kardiovaskulární onemocnění. Barbituráty by měly být používány s opatrností u pacientů, u kterých je zvýšení srdeční frekvence nebo snížení preloadu nežádoucí (například při hypovolemii, konstriktivní perikarditidě, srdeční tamponádě, stenóze chlopní, městnavém srdečním selhání, ischemii myokardu, blokádách, počáteční sympatikotonii). U pacientů s arteriální hypertenzí je hypotenze výraznější než u normotenzních pacientů, bez ohledu na základní terapii. Při sníženém baroreflexu na pozadí užívání beta-blokátorů nebo centrálně působících antihypertenziv bude účinek výraznější. Snížení rychlosti podávání indukční dávky situaci neoptimalizuje. Hexobarbital stimuluje bloudivý nerv, proto je při jeho užívání vhodné profylaktické podávání M-anticholinergik;
• souběžná respirační onemocnění. Thiopental sodný a methohexital jsou považovány za bezpečné pro pacienty s bronchiálním astmatem, ačkoli na rozdíl od ketaminu nezpůsobují bronchodilataci. Barbituráty by však měly být u pacientů s bronchiálním astmatem a chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) používány s opatrností;
• souběžná onemocnění jater. Barbituráty se metabolizují převážně v játrech, proto se jejich užívání nedoporučuje v případech těžké jaterní dysfunkce. Thiopental sodný může také snižovat průtok krve játry. Hypoproteinémie na pozadí onemocnění jater vede ke zvýšení podílu nevázané frakce a zvýšenému účinku léku. Proto by u pacientů s jaterní cirhózou měly být barbituráty podávány pomaleji, v dávkách snížených o 25–50 %. U pacientů s jaterním selháním může být doba účinku delší;
• Souběžná onemocnění ledvin. Hypoalbuminémie na pozadí urémie je příčinou nižší vazby na bílkoviny a větší citlivosti na léky. Souběžná onemocnění ledvin ovlivňují eliminaci hexamethonia;
• Úleva od bolesti během porodu, vliv na plod. Thiopental sodný nemění tonus těhotné dělohy. Barbituráty pronikají placentární bariérou a jejich vliv na plod závisí na podané dávce. V indukční dávce 6 mg/kg během císařského řezu nemá thiopental sodný škodlivý vliv na plod. Při dávce 8 mg/kg je však aktivita plodu potlačena. Omezený vstup barbiturátů do mozku plodu je vysvětlen jejich rychlou distribucí v těle matky, placentárním oběhem, jaterní clearance plodu a také ředěním léků v krvi plodu. Použití thiopentalu sodného je považováno za bezpečné pro plod, pokud je odstraněn do 10 minut po indukci. T1/2 thiopentalu sodného u novorozenců po podání matce během císařského řezu se pohybuje od 11 do 43 hodin. Použití thiopentalu sodného je doprovázeno menším útlumem funkce centrálního nervového systému novorozenců než indukce midazolamem, ale větším než při použití ketaminu; Distribuční objem thiopentalu sodného se mění již v 7.–13. týdnu těhotenství a i přes zvýšení SV se potřeba barbiturátu u těhotných žen snižuje přibližně o 20 %. Užívání barbiturátů u kojících žen vyžaduje opatrnost;
• intrakraniální patologie. Barbituráty se široce používají v neurochirurgii a neuroanesteziologii díky svým příznivým účinkům na MC, CPP, PMOa, ICP a antikonvulzivní aktivitu. Methohexital by neměl být používán u pacientů s epilepsií;
• Ambulantní anestezie. Po jednorázové bolusové dávce methohexitalu dochází k probuzení rychleji než po podání thiopentalu sodného. Navzdory tomu je obnova psychofyziologických testů a EEG vzoru po podání methohexitalu pomalejší než po podání thiopentalu sodného. To je důvodem pro doporučení, aby se pacienti po celkové anestezii zdrželi řízení vozidel po dobu 24 hodin.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]