Barbituráty

Barbituráty jsou deriváty kyseliny barbiturové. Od svého vzniku a realizace v praxi v roce 1903 byly široce používány po celém světě jako spací prášky a antikonvulzivní přípravky. Při anesteziologické praxi se používají déle než všechny ostatní intravenózní anestetika.

V uplynulých letech ustoupily dominantním hypnotickým prostředkům, které trvaly několik desetiletí. V současné době je seznam barbiturátů používaných pro anestezii omezen na thiopental sodný, methohexital a hexobarbital. Thiopental sodný od roku 1934 až po zavedení propofolu v roce 1989 byl hypnotický standard pro indukci anestezie. Jako prostředek premedikace lze použít fenobarbital (viz bod III), který se podává perorálně.

Klasifikace barbiturátů po dobu trvání účinku není zcela správná, protože i po použití LS ultra krátkého působení zůstává jeho zbytková plazmatická koncentrace a účinky několik hodin. Délka účinku se navíc významně liší v závislosti na způsobu podání infúze. Rozdělení barbiturátů je tedy odůvodněno pouze povahou chemické substituce atomů uhlíku v barbiturové kyselině. Oxibarbituráty (hexobarbital, methohexital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) si zachovávají atom kyslíku v poloze 2-uhlíkového atomu. V thiobarbiturátech (thiopental sodný, thiamylal) je tento atom nahrazen atomem síry.

Efekt a aktivita barbiturátů velmi závisí na jejich struktuře. Například stupeň rozvětvení řetězce v polohách 2. A 5. Atomu uhlíku v barbiturickém kruhu určuje pevnost a trvání hypnotického účinku. To je důvod, proč thiamylal a secobarbital jsou silnější než thiopental sodný a vydrží déle. Střídání 2. Atomu uhlíku atomem síry (síření) zvyšuje rozpustný v tucích, a proto je silné barbituráty hypnotika s krátkým nástup a kratší dobou působení (thiopental sodný). Metylová skupina na atomu dusíku určuje krátkou dobu působení léčiva (methexital), ale způsobuje větší pravděpodobnost excitačních reakcí. Přítomnost fenylové skupiny v poloze 5-ti atomů zvyšuje antikonvulzivní aktivitu (fenobarbital).

Většina barbiturátů má stereoizomery v důsledku rotace kolem 5. Atomu uhlíku. Ve stejné schopnosti pronikat CNS a podobné farmakokinetiku 1-isomery thiopentalem sodným, tiamilala, pentobarbital, sekobarbital a téměř 2 krát silnější, než je d-isomeru. Methohexital má 4 stereoizomery. Izomer beta-1 je 4-5krát silnější než isomer a-1. Ale beta-izomer určuje nadměrnou motorickou aktivitu. Proto jsou všechny barbituráty dostupné ve formě racemických směsí.

[1], [2], [3]

Barbituráty: místo v terapii

V současné době se barbituráty používají hlavně k vyvolání anestezie. Obvykle se hexobarbital a methohexital podávají ve formě 1% roztoku a thiopental sodný - 1-2,5% roztok. Ztráta vědomí klinickými a EEG-značkami neodráží hloubku anestezie a může být doprovázena hyperreflexií. Proto je třeba provádět traumatické manipulace včetně intubace průdušnice s dalším užíváním jiných léků (opioidů). Výhodou methohexitalu je rychlejší obnovení vědomí po jeho zavedení, což je důležité pro ambulantní stavy. Ale častěji než thiopental sodný, způsobuje myoklonus, škytavku a další známky vzrušení.

Jako součást pro udržení anestezie se barbituráty nyní používají jen zřídka. To je dáno přítomností vedlejších účinků a nevhodné farmakokinetiky. Mohou být použity jako monoestetika v kardioverzi a elektrokonvulzivní terapii. S příchodem DB bylo užívání barbiturátů jako prostředku premedikace ostře omezené.

Na jednotce intenzivní péče (ICU) se barbituráty používají k prevenci a zástavě záchvatů, snížení ICP u neurochirurgických pacientů a méně často jako sedativ. Použití barbiturátů k dosažení sedace není opodstatněné v podmínkách bolesti. V některých případech se barbituráty používají k zastavení psychomotorické agitace.

V pokusech na zvířatech zjištěno, že vysoké dávky barbiturátů vést ke snížení průměrného krevního tlaku, MC a PM02 methohexital má minimální vliv na metabolismus a vazokonstrikce než thiopentalem sodným, a také působí více krátce. Při vytváření okluze mozkové tepny redukují barbituráty oblast infarktu, ale nemají prospěch z mrtvice nebo zástavy srdce.

U lidí, thiopental sodný v dávce 30-40 mg / kg tělesné hmotnosti poskytl ochranu při operacích srdečních chlopní za podmínek normotropní umělé cirkulace (IC). Thiopental sodný chrání slabé perfuzované oblasti mozku u pacientů se zvýšeným výskytem ICP v přítomnosti karotidní endarterektomie a aneuryzmatu hrudní aorty. Ale takové vysoké dávky barbiturátů způsobují výraznou systémovou hypotenzi, vyžadují více inotropní podpory a jsou doprovázeny dlouhým obdobím probuzení.

Schopnost barbiturátů zlepšit přežití mozku po celkové ischémii a hypoxii v důsledku kraniálního traumatu nebo oběhu není potvrzena.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mechanismus účinku a farmakologické účinky

Mechanismus suprese CNS léků pro intravenózní anestezii není zcela jasný. Podle moderních konceptů neexistuje univerzální mechanismus pro všechny obecné anestetiky. Teorie iontových kanálů a neurotransmiterů nahradila lipidové, proteinové teorie. Jak víte, fungování centrálního nervového systému se vyskytuje v rovnováze systémů, které aktivují a brání vedení nervových impulzů. Hlavním inhibičním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému savců je GABA. Hlavní místo jeho působení - GABA receptoru, což je geterooligomerny glykoproteinový komplex skládající se z alespoň 5 dávkách, po takzvané integrované chloridový kanál. Aktivace receptorů GABA vede ke zvýšenému toku chloridových iontů do buněčné membrány hyperpolarizace a redukční reakce na postsynaptických neuronů excitačních neuropřenašečů. Kromě komplexu GABA-receptoru obsahuje benzodiazepin, barbiturát, steroid, pikrotoxin a další vazebná místa. V / v anestezii mohou interagovat odlišně s různými místy komplexu GABA-receptoru.

Barbituráty nejprve snižují rychlost disociace GABA z aktivovaného receptoru, čímž se prodlužuje otevření iontového kanálu. Za druhé, v několika velkých koncentracích napodobují GABA i v nepřítomnosti, přímo aktivují chloridové kanály. Na rozdíl od databáze, barbituráty nejsou v jejich účinku tak selektivní, mohou potlačit aktivitu excitačních neurotransmiterů, vč. Mimo synapse. To může vysvětlovat jejich schopnost způsobit chirurgickou fázi anestézie. Selektivně inhibují impulsy v gangliích sympatického nervového systému, které jsou například doprovázeny poklesem krevního tlaku.

Účinek barbiturátů na centrální nervový systém

Barbituráty mají závislý na dávce sedativní, hypnotický a také antikonvulzivní účinek.

V závislosti na dávkách barbituráty způsobují sedaci, spánek a v případech předávkování - chirurgickou fázi anestézie a koho. U různých barbiturátů není závažnost sedativ-hypnotických a antikonvulzivních účinků stejná. Podle relativní síly účinku na centrální nervový systém a vagusový nervový systém jsou uspořádány v tomto pořadí: metohexital> thiamylal> thiopental sodium> hexobarbital. A v ekvivalentních dávkách je meteohexital 2,5krát silnější než thiopental sodný a jeho účinek je 2krát kratší. Účinek zbývajících barbiturátů je méně závažný.

V sub-anestetických dávkách barbiturátů může způsobit zvýšenou citlivost na bolest - hyperalgezie, která je doprovázena slzení, tachypnoe, tachykardie, hypertenze, míchání. Na tomto základě byly barbituráty dokonce považovány za antianalgie, což nebylo v budoucnu potvrzeno.

Antikonvulzivní vlastnosti barbiturátů způsobeno především aktivací postsynaptických GABA, změně vodivosti membrány pro chloridové ionty a antagonismus glutaminerge a cholinergní buzením. Kromě toho, je to možné vstup blokování presynaptických vápníkových iontů do nervových zakončení a poklesem uvolňování vysílače. Barbituráty mají jiný účinek na konvulzivní aktivitu. Takže thiopental sodný a fenobarbital jsou schopny rychle zastavit záchvaty, když jiné léky jsou neúčinné. Methohexital může způsobit záchvaty, pokud jsou používány ve vysokých dávkách a při prodloužené infuzi.

Elektroencefalografická změny vyvolané barbituráty, v závislosti na jejich dávkování a fáze se liší od nízkého rychlé činnosti napětí po podání nízkých dávek, smíšené, vysokou amplitudou a nízkou frekvencí 5- a 9-vln ve vybrání světlice do anestézie a potlačení plochou EEG. Obraz po ztrátě vědomí je jako fyziologický sen. Ale i s takovým obrazem EEG může intenzivní stimulace bolesti způsobit probuzení.

Účinek barbiturátů na evokované potenciály má vlastnosti. Existuje dávkově závislá změna somatosenzorických evokovaných potenciálů (SSVP) a sluchově vyvolaných potenciálů (SVP) mozku. Ale i když je dosaženo izoelektrického EEG na pozadí zavádění sodíku thiopentalu, jsou součásti SSEP k dispozici pro registraci. Thiopental sodný snižuje amplitudu potenciálů vyvolaných motorem (MAP) ve větší míře než methexital. Bispectrální index (BIS) je dobrým kritériem pro hypnotický účinek barbiturátů.

Barbituráty jsou považovány za drogy, které poskytují ochranu mozku. Konkrétně fenobarbital a thiopental sodný potlačují elektrofyziologické, biochemické a morfologické změny vyplývající z ischémie, což zlepšuje obnovu pyramidálních buněk mozku. Taková ochrana může být způsobena řadou přímých neuroprotektivních a zprostředkovaných účinků:

• snížení metabolismu mozku v oblastech s vysokou mozkovou aktivitou;
• potlačení buzení inaktivací oxidu dusnatého (NO), přičemž Záchvaty oslabení glutamátu (v průběhu ischemie prostřednictvím kationtových glutamátového receptoru kanály neuronální K + ven a zahrnují Na + a Ca2 +, což způsobuje nerovnováhu neuronálního membránového potenciálu);
• vazokonstrikce zdravých oblastí mozku a obtékání krve v postižených oblastech;
• snížený intrakraniální tlak;
• zvýšený cerebrální perfúzní tlak (CPD);
• stabilizace liposomálních membrán;
• snížení produkce volných radikálů.

Je však třeba si uvědomit, že vysoké dávky barbiturátů spolu s jejich negativním hemodynamickým účinkem zvyšují imunosupresi, což může omezit jejich klinickou účinnost. Sodík thiopentalu může být užitečný u neurochirurgických pacientů se zvýšeným ICP (snižuje MC a spotřebu kyslíku mozkem - PM02) s okluzí intrakraniálních cév, tj. S ohniskovou ischémií.

Účinek barbiturátů na kardiovaskulární systém

Kardiovaskulární účinky PM jsou způsob podávání je definováno a na / v vstřikování závisí na použité dávce, stejně jako na výchozím objemu krve (CBV), a stavu kardiovaskulárního autonomního nervového systému. U normovolemických pacientů po zavedení indukční dávky dochází k přechodnému poklesu krevního tlaku o 10-20% s kompenzačním zvýšením srdeční frekvence o 15-20 / min. Hlavní příčinou je periferní venodilatatsiya, který je výsledkem stlačení vazomotorické středu prodloužené míchy a snižují sympatickou stimulaci centrální nervové soustavy. Vyrovnání kapacitních cév vedou ke snížení srdečního výdeje (CB) a krevního tlaku. Kontraktilita myokardu se snižuje v menším rozsahu než při použití inhalačních anestetik, ale více než při použití jiných intravenózních anestetik. Možné mechanismy jsou účinek na nadměrný membránový proud vápníku a zachycení oxidu dusnatého. Baroreflex se mění nevýznamně a srdeční frekvence se zvyšuje v důsledku hypotenze výrazněji při použití methohexitalu než thiopental sodný. Zvýšení srdeční frekvence vede ke zvýšené spotřebě kyslíku myokardem. OPSS se obvykle nezmění. Při absenci hypoxemie a hyperkarbie nejsou poruchy rytmu pozorovány. Vyšší dávky mají přímý účinek na myokard. Citlivost myokardu k katecholaminům klesá. Ve vzácných případech může dojít k zástavě srdce.

Barbituráty zužují cévy mozku, což snižuje MC a ICP. BP klesá méně než intrakraniální tlak, takže se perfúze mozku významně nemění (CPD se obvykle zvyšuje). To je mimořádně důležité u pacientů se zvýšenou ICP.

Stupeň PM02 závisí také na dávce a odráží snížení neuronového, ale ne metabolického, požadavku na kyslík. Koncentrace laktátu, pyruvátu, fosfokreatinu, adenosintrifosfátu (ATP), glukózy se významně nemění. Skutečné snížení metabolických potřeb mozku v kyslíku je dosaženo pouze vytvořením hypotermie.

Po zavedení barbiturátů během indukce se nitrooční tlak snižuje o přibližně 40%. Díky tomu je jejich použití bezpečné pro všechny oční zásahy. Použití suxamethonia vrací nitrooční tlak na úroveň základní úrovně nebo dokonce ji překračuje.

Barbituráty snižují bazální metabolismus, vedou ke ztrátě tepla v důsledku vazodilatace. Pokles tělesné teploty a porušení termoregulace mohou být doprovázeny pooperačním třesem.

Vliv barbiturátů na respirační systém

Účinky léků závisí na dávce, rychlosti podávání a kvalitě premedikace. Stejně jako u ostatních anestetik způsobují barbituráty pokles citlivosti dýchacího centra na přírodní stimulanty jeho aktivity - CO2 a O2. V důsledku této centrální deprese se hloubka a frekvence dýchání (BH) snižují na apnoe. Normalizace ventilačních parametrů nastává rychleji než obnovení odpovědi respiračního centra na hyperkapnií a hypoxemii. Kašel, hiccough a myoklonus komplikují plicní ventilaci.

Výrazný vagotonický účinek barbiturátů v mnoha případech může způsobit hypersekreci hlenu. Laryngospasmus a bronchospazmus jsou možné. Obvykle se tyto komplikace vyskytují, když se na pozadí povrchové anestezie vytvoří dýchací cesty (intubační trubice, laryngeální maska). Je třeba poznamenat, že když jsou indukovány barbituráty, laryngeální reflexy jsou potlačeny v menší míře než po podání ekvivalentních dávek propofolu. Barbituráty potlačují ochranný mechanismus mukociliární očisty tracheobronchiálního stromu (TBD).

[9], [10]

Účinky na gastrointestinální trakt, játra a ledviny

Indukce anestézie s barbituráty nemá významný vliv na funkci jater a gastrointestinálního traktu u zdravých pacientů. Barbituráty, zvyšující aktivitu vagusového nervu, zvyšují vylučování slin a hlenu v zažívacím traktu. Heckobarbital potlačuje motorickou aktivitu střeva. Při použití na prázdný žaludek se zřídka vyskytují nevolnost a zvracení.

V důsledku snížení systémového arteriálního tlaku mohou barbituráty snižovat renální průtok krve, glomerulární filtraci a tubulární sekreci. Adekvátní infúzní terapie a korekce hypotenze zabraňují klinicky významným účinkům barbiturátů na ledviny.

[11], [12], [13], [14], [15]

Účinek na endokrinní odpověď

Thiopental sodný snižuje koncentraci kortizolu v plazmě. Nicméně, na rozdíl od etomidátů to nezabrání adrenokortikální stimulaci v důsledku provozního stresu. Zvýšená citlivost na thiopental sodný je zjištěna u pacientů s myxedémem.

[16], [17], [18], [19], [20],

Účinky na neuromuskulární přenos

Barbituráty neovlivňují neuromuskulární spojení a nezpůsobují svalovou relaxaci. Ve vysokých dávkách snižují citlivost synaptické membrány neuromuskulární synapsie na působení acetylcholinu a snižují tón kosterního svalstva.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerance

Barbituráty mohou indukovat mikrozomální jaterní enzymy, které se podílejí na vlastním metabolismu. Taková samovazba je možným mechanismem pro rozvoj tolerance vůči nim. Ale akutní tolerance k barbiturátům překonává v čase vývoj indukce enzymů. Tolerance, vyjádřená v maximální míře, vede k šestinásobnému zvýšení potřeby drog. Tolerance sedativního účinku barbiturátů se rozvíjí rychleji a výrazněji než u antikonvulziv.

Křížová tolerance k sedativním-hypnotickým lékům není vyloučena. To by mělo být vzato v úvahu v souvislosti se známými zneužíváním těchto drog ve městech a výskytem zneužívání více drog.

Farmakokinetika

Jako slabé kyseliny se barbituráty absorbují velmi rychle v žaludku a tenkém střevě. V tomto případě se sodné soli absorbují rychleji než volné kyseliny, jako je barbitol a fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital a thiopental sodný mohou být podávány intramuskulárně. Barbital je také podáván rektálně ve formě klystírů (nejlépe u dětí). Methohexital, thiopental sodný a hexobarbital lze také podávat rektálně ve formě 5% roztoku; akce je pomalejší.

Hlavním způsobem podávání barbiturátů je IV. Rychlost a úplnost penetrace léčiva hematoencefalickou bariérou (GEB) je určena jejich fyzikálně-chemickými vlastnostmi. LS s menší molekulovou velikostí, větší rozpustností tuku a menším stupněm spojení s plazmatickými bílkovinami mají větší penetrační sílu.

Rozpustnost barbiturátů v tuku je určena téměř výhradně rozpustností tuku neionizované (nedisociované) části léčiva. Stupeň disociace závisí na jejich schopnosti vytvářet ionty ve vodném médiu a na pH tohoto média. Barbituráty jsou slabé kyseliny s disociační konstantou (pKa) mírně vyšší než 7. To znamená, že při fyziologických hodnotách pH v krvi je přibližně polovina léku v neionizovaném stavu. Při acidóze se snižuje schopnost slabých kyselin disociovat, což znamená zvýšení neionizované formy léčiva, tj. Forma, ve které lék může pronikat přes BBB a poskytnout anestetický účinek. Nicméně ne všechny ionizované léky vstupují do CNS. Určitá část se váže na plazmatické proteiny, protože tento komplex kvůli své velké velikosti ztrácí schopnost procházet tkáňovými bariérami. Snížení disociace a současně zvýšení vazby na plazmatické proteiny jsou proto kontraproduktivními procesy.

Vzhledem k přítomnosti atomu síry se tiobarbituráty silněji váží na proteiny než na oxybarbituráty. Podmínky, které vedou ke snížení vazby léků na proteiny (s cirhózou jater, uremií u novorozenců), mohou způsobit zvýšenou citlivost na barbituráty.

Distribuce barbiturátů je určena jejich rozpustností v tuku a průtokem krve v tkáních. Tiobarbituraty a methohexital jsou snadno rozpustné v tucích, tak jejich vliv na centrální nervový systém začne velmi rychle - asi jedno oběhové smyčky předloktí-mozek. Během krátké časové období, je vyvážena koncentrací léčiva v krvi a mozku, a pak podstoupí další intenzivní redistribuci do jiných tkání (Vdss - distribuční objem v rovnovážném stavu), která určuje snížení koncentrace léčiv v centrálním nervovém systému a rychlé ukončení účinku po jednom bolusu. Vzhledem k tomu, že přívod krve do mozku se sníženou hypovolemii není tak tvrdá jako svalové a tukové tkáně, koncentrace barbiturátů v centrální komory (plazma, mozku) se zvyšuje, který definuje velkou míru mozkové a kardiovaskulární deprese.

Thiopental sodný a další barbituráty se dobře hromadí v tukové tkáni, ale tento proces se vyvíjí pomalu kvůli špatné perfuzi tukové tkáně. Při opakovaných injekcích nebo dlouhodobé infuzi jsou svalové a tukové tkáně většinou nasycené léky a jejich návrat do krve je zpožděn. Ukončení léčby závisí na pomalé absorpci LS tukové tkáně a její clearance. To vede k významnému zvýšení poločasu rozpadu, tj. čas potřebný ke snížení plazmatické koncentrace léčiv na polovinu. Přítomnost velkých tukových usazenin přispívá k prodloužení účinků barbiturátů.

Vzhledem k tomu, že barbituráty jsou slabé kyseliny, acidóza zvýší jejich neionizovanou frakci, která je více tučně rozpustná než ionizovaná, a proto rychleji proniká do DPH. Takto se zvyšuje acidóza a alkalóza snižuje závažnost účinků barbiturátů. Ale změny dýchání v pH krve, na rozdíl od metabolických, nejsou doprovázeny tak významnými změnami v stupni ionizace a schopností léků pronikat do BBB.

Metabolismus oxybarbiturátů se vyskytuje pouze v endoplazmatickém retikulu hepatocytů a thiobarbituráty jsou do určité míry metabolizovány mimo játra (pravděpodobně v ledvinách, CNS). Barbituráty podléhají oxidaci postranních řetězců v poloze 5-ti atomu uhlíku. Vzniklé alkoholy, kyseliny a ketony jsou zpravidla neaktivní. Oxidace probíhá mnohem pomaleji než redistribuce v tkáních.

Oxidací postranního řetězce v C5, C2 a pozice desulfiratsii hydrolytického otevření kruhu barbiturová thiopentalem sodným metabolizuje na gidroksitiopentala a těkavé deriváty karboxylových kyselin. Při použití velkých dávek může docházet k odsíření až do vzniku pentobarbitalu. Rychlost metabolismu thiopentalu sodného po jedné injekci je 12-16% za hodinu.

Methohexital se metabolizuje demetylací a oxidací. Rozkládá se rychleji než thiopental sodný, protože má nižší rozpustnost v tuku a větší dostupnost pro metabolismus. Při oxidaci bočního řetězce vzniká neaktivní hydrometohexital. Vazba na proteiny obou léčiv je poměrně významná, ale clearance thiopentalu sodného je nižší, protože je nižší stupeň extrakce jater. Vzhledem k tomu, že T1 / 2p přímo úměrné objemové distribuce a nepřímo úměrná clearance, rozdíl T1 / 2 (3 mezi thiopentalem sodným a metogeksitalom vztahující se k rychlosti eliminace. Navzdory rozdílu trojnásobný clearance, hlavní uzavírací faktor vliv indukční dávky každého z PM je proces přerozdělování. Po 30 minutách po podání v mozku, je méně než 10% z barbiturátů. Po asi 15 minutách ekvilibrace se vyskytuje jejich koncentrace ve svalu, po 30 minutách se obsah v tukové tkáni se pokračovalo se zvyšuje a dosahuje maxima po dobu 2,5 hodiny. Úplné uzdravení psychomotorické funkce určena rychlostí metabolismu a probíhá rychleji po podání methohexitalem než thiopentalem sodným. Kromě toho je jaterní clearance methohexital, thiopental ve srovnání se sodíkem, je více závislý na systémovou a průtoku krve játry. Farmakokinetika hexobarbitalu se blíží farmakokinetice thiopentalu sodného.

Jaterní clearance barbiturátů může být ovlivněna porušení funkce jater v důsledku onemocnění nebo věku, potlačení aktivity mikrozomálních enzymů, ale ne průtok krve jater. Indukce mikrozomálních enzymů pod vlivem vnějších faktorů, například u kuřáků, u obyvatel velkých měst, může vést ke zvýšeným potřebám barbiturátů.

Barbituráty (vyjma fenobarbitalu) se uvolňují v malém množství v nezměněné podobě (ne více než 1%). Ve vodě rozpustné glukuronidy metabolitů se vylučují hlavně ledvinami glomerulární filtrací. Tudíž renální dysfunkce významně neovlivňuje eliminaci barbiturátů. Přes skutečnost, že distribuční objem se s věkem nemění, je rychlost přechodu sodíku thiopentalu z centrálního sektoru na periferní u starších a starších osob zpomalena (asi o 30%) ve srovnání s mladšími dospělými. Toto zpomalení mezisektorové clearance vede k velké koncentraci léčiv v plazmě a mozku, což poskytuje výraznější anestetický účinek u starších osob.

Koncentrace barbiturátu v plazmě, která je nutná k vypnutí vědomí, se s věkem nemění. U dětí se vazba na bílkoviny a distribuce objemu thiopentalu sodného neliší od dospělých, ale T1 / 2 je kratší kvůli rychlejšímu jaternímu clearance. Proto je obnovení vědomí u kojenců a dětí rychlejší. Během těhotenství se T1 / 2 zvyšuje kvůli lepší vazbě na proteiny. T1 / 2 je u obézních pacientů prodloužena kvůli většímu rozdělení na nadbytečnou akumulaci tuku.

Kontraindikace

Barbituráty jsou kontraindikovány pro individuální nesnášenlivost, s organickými onemocněními jater a ledvin, doprovázené těžkou nedostatečností, s rodinnou porfyrií (včetně latentní). Nemohou být použity pro otřesy, kolaps, těžké poruchy oběhu.

[28], [29]

Závislost na barbiturátech a abstinenčním syndromu

Dlouhodobé užívání jakýchkoli sedativ-hypnotických léků může způsobit fyzickou závislost. Závažnost syndromu bude záviset na použité dávce a míře eliminace konkrétního léčiva.

Fyzická závislost na barbiturátech úzce souvisí s tolerancí vůči nim.

Odstranění barbiturátů se podobá alkoholu (úzkost, třes, záchvaty svalů, nevolnost, zvracení atd.). V tomto případě jsou křeče poměrně pozdním projevem. Oslabení příznaků z vysazení může být jmenování krátkodobě působícího barbiturátu, klonidinu, propranololu. Závažnost abstinenčního syndromu závisí na míře eliminace. Takže barbituráty s pomalou eliminací budou mít zpožděný a mírnější klinický obraz abstinenčního syndromu. Nicméně prudké přerušení i malých dávek fenobarbitalu při léčbě epilepsie může vést k většímu počtu záchvatů.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerance a vedlejší účinky

Barbituráty jsou obecně dobře snášeny. Výskyt vedlejších účinků a toxicity barbiturátů je způsoben především jejich předávkováním a zaváděním koncentrovaných roztoků. Nejběžnějšími vedlejšími účinky barbiturátů jsou dávkově závislé deprese krevního oběhu a dýchání a počáteční excitace CNS během indukce je paradoxní účinek. Při podání injekcí a anafylaktických reakcí se objevuje méně bolesti.

Paradoxní Účinek barbiturátů vyvíjí v potlačení inhibiční účinky na CNS se projevuje excitačního světla ve formě svalové hypertonicita, třes nebo záškuby, stejně jako kašel a škytavka. Závažnost těchto příznaků je vyšší u methohexitalu než u thiopental sodíku, zvláště pokud dávka prvního přípravku přesahuje 1,5 mg / kg. Excilace se odstraňuje prohloubením anestezie. Kromě toho jsou stimulační účinky minimalizovány předběžným podáním atropinu nebo opioidů a po premedikaci jsou zvýšeny pomocí skopolaminu nebo fenothiazinů.

Předávkování barbituráty se projevuje rostoucími příznaky deprese vědomí až po kóma a je doprovázeno depresí krevního oběhu a dýchání. Barbituráty neobsahují specifické farmakologické antagonisty při léčbě předávkováním. Naloxon a jeho analogy nevylučují jejich účinky. Jako antidotní barbituráty používaly analeptické léky (bemegrid, etizol), ale později se zjistilo, že pravděpodobnost nežádoucích účinků, které vyvolávají, přesahuje jejich užitečnost. Zvláště vedle "probuzení" a stimulace dýchacího centra, bemegrid stimuluje vazomotorické centrum a má konvulzivní aktivitu. Etimizol v menší míře stimuluje hemodynamiku, nemá konvulzivní aktivitu, ale postrádá "probuzení" a dokonce zvyšuje účinek anestetik.

Alergické reakce při použití oxybarbiturátů jsou vzácné a mohou se projevit ve formě svědění a rychle se vyvíjející kopřivky na horní části hrudníku, krku a obličeje. Po indukci thiobarbituráty se alergické reakce častěji objevují a projevují se jako kopřivka, edém tváře, bronchospasmus a šok. Kromě anafylaktické reakce existují, i když méně často, anafylaktoidní reakce. Na rozdíl od oxybarbiturátů způsobuje thiopental sodný a zejména thiamylal uvolňování histaminu závislé na dávce (do 20%), což je zřídka klinicky významné. Ve většině případů mají pacienti alergickou historii.

Závažné alergické reakce na barbituráty jsou vzácné (1 z 30 000 pacientů), ale jsou doprovázeny vysokou mortalitou. Léčba by proto měla být intenzivní a měla by obsahovat zavedení epinefrinu (1 ml při ředění 1: 10 000), infuzí tekutin, stejně jako teofylin pro záchvat bronchospasmu.

Je zajímavé, že asi jedna třetina dospělých pacientů obou pohlaví (zejména mladých dospělých) hlásí výskyt cibulího nebo cviklového pachu a chuti při podání thiopentalu sodného. Zavedení barbiturátů do velkých žil předloktí zpravidla není doprovázeno bolestí. Ale s vložením zápěstí nebo zápěstí do malých žil je četnost pocitu bolesti s methohexitalovou injekcí přibližně dvojnásobná než injekce thiopental sodíku. Pravděpodobnost žilní trombózy je vyšší při použití koncentrovaných roztoků.

Otázka neúmyslného zavedení barbiturátů do tepny nebo pod kůži je nesmírně důležitá. Pokud je 1% roztok oxybarbiturátů injikován do tepny nebo pod kůži, může dojít ke středně těžkému nepohodlí bez nežádoucích důsledků. Pokud se však koncentrovanější roztoky nebo thiobarbituráty injektují extravasálně, může dojít k bolesti, otoku a zarudnutí tkání v místě injekce a k rozsáhlé nekróze. Závažnost těchto příznaků závisí na koncentraci a celkovém množství podávaných léků. Mylné intraarteriální podání koncentrovaných roztoků thiobarbiturátů způsobuje intenzivní arteriální křeče. To je okamžitě doprovázeno intenzivní pálení bolesti od místa vpichu po prsty, které mohou přetrvávat celé hodiny, stejně jako blednutí. V podmínkách anestézie lze pozorovat skvrnitou cyanózu a ztmavnutí končetin. V budoucnu může dojít k hyperesthezi, edému a omezení pohybu. Tyto projevy charakterizují chemickou endarteritidu s hloubkou poškození endotelu a svalové vrstvy.

V nejtěžších případech se objevuje trombóza, gangréna končetiny, poškození nervů. Za účelem zmírnění vazospasmu a barbituráty ředění papaverin podané tepny (40-80 mg ve 10-20 ml fyziologického roztoku) nebo 5,10 ml 1% lidokainu. Snížení křeče může také soucitný blokáda (stellate ganglion nebo brachiální plexus). Přítomnost periferního pulsu nevylučuje vznik trombózy. Profylaxi trombózy může být usnadněna intraarteriálním podáním heparinu, GCS s následným systémovým podáním.

Při dlouhodobém podávání barbiturátů se zvyšuje hladina mikrosomálních enzymů v játrech. To se jasně projevuje jmenováním udržovacích dávek a je nejvýraznější při použití fenobarbitalu. Existuje také stimulace mitochondriálních enzymů. V důsledku aktivace 5-aminolevulinátsyntázy se zrychluje tvorba porfyrinu a hemu, což může zhoršit průběh přerušované nebo familiární porfyrie.

Barbituráty, zejména ve velkých dávkách, potlačují funkci neutrofilů (chemotaxe, fagocytózu atd.). To vede k oslabení nespecifické buněčné imunity a ochranného antibakteriálního mechanismu.

Údaje o karcinogenních, mutagenních účincích barbiturátů chybí. Neexistuje žádný nepříznivý účinek na reprodukční funkci.

Interakce

Rozsah deprese CNS pomocí barbituráty zvyšuje se kombinovaného použití jiných tlumících látek jako je ethanol, antihistaminika, inhibitory MAO, isoniazid a další. Současné podávání s theofylinem snižuje hloubku a trvání účinku thiopentalem sodným.

Naproti tomu při dlouhodobém užívání způsobují barbituráty indukci mikrozomálních jaterních enzymů a ovlivňují kinetiku léčiv metabolizovaných za účasti systému cytochromu P450. Tak, urychlují metabolismus halotanu, antikoagulancia, fenytoinu, digoxinu, léků, které obsahují propylenglykol, kortikosteroidy, vitamin K, žlučové kyseliny, ale pomalu biotransformaci tricyklických antidepresiv.

Příznivé kombinace

Barbituráty se zpravidla používají k vyvolání anestezie. Pro udržení anestezie může být použita jiná nitrožilní a / nebo inhalační anestetika. Barbituráty při použití s DB nebo opioidy zajišťují vzájemné snížení individuálních požadavků jednotlivých léčiv. Také dobře fungují s relaxanci svalů.

[36], [37], [38], [39]

Kombinace vyžadující zvláštní pozornost

V kombinaci s barbituráty, použití jiných anestetik a opioidů pro indukci zvyšuje stupeň deprese krevního oběhu a pravděpodobnost apnoe. To je třeba vzít v úvahu u oslabených, vyčerpaných pacientů, starších pacientů s hypovolemií a souběžně s kardiovaskulárními chorobami. Hemodynamické účinky barbiturátů jsou značně zvýšeny působením propranololu. Rentgenové kontrastní látky a sulfonamidy, které nahrazují barbituráty ze spojení s plazmatickými bílkovinami, zvyšují zlomek volné frakce LS a zvyšují jejich účinky.

[40], [41], [42], [43]

Nežádoucí kombinace

Sdílení barbiturátů s léky, které mají podobný účinek na hemodynamiku (například s propofolem), není vhodné. Sodík thiopentalu by neměl být smíchán s kyselými roztoky jiných léčivých přípravků, protože se může vysrážet (např. Se suxametoniem, atropinem, ketaminem, jodidy).

Upozornění

Stejně jako všechny ostatní anestetika, barbituráty nemohou být používány speciálně vyškolenými osobami a bez možnosti podpory ventilátoru a zmírnění kardiovaskulárních změn. Při práci s barbituráty je třeba vzít v úvahu následující faktory:

• věku pacientů. Pacienti staršího a senilního věku jsou citlivější na barbituráty kvůli zpomalení mezisektorové redistribuce. Starší pacienti mají navíc časté paradoxní reakce buzení na pozadí používání barbiturátů. U dětí může být zotavení z velkých nebo opakovaných dávek thiopentalu sodného rychlejší než u dospělých. U kojenců do jednoho roku je zotavení po použití methohexitalu rychlejší než po podání thiopental sodíku;
• trvání zásahu. U opakovaných injekcí nebo prodloužené infuze by měl být zvážen kumulativní účinek všech barbiturátů včetně methexitalu;
• souběžné kardiovaskulární nemoci. Barbituráty by měl být používán opatrně u pacientů, u kterých nežádoucí zvýšení srdeční frekvence nebo snížení předpětí (např., Hypovolémie, komprimuje perikarditida, srdeční tamponáda, chlopně, městnavého srdečního selhání, ischemie myokardu, blokáda počáteční sympatikotonie). U pacientů s arteriální hypertenzí je hypotenze výraznější než u normotoniky, bez ohledu na bazální terapii. Když baroreflexní snížena u pacientů, kteří dostávali beta-blokátory nebo centrálně působících antihypertenziv efekt výraznější. Snížení rychlosti podávání indukční dávky situaci optimalizuje. Hexobarbital stimuluje nerv vagus, a proto, pokud je použit účelné profylaktické M-anticholinergika;
• souběžné onemocnění dýchacího systému. Předpokládá se, že thiopental sodný a methohexital jsou bezpečné pro pacienty s bronchiálním astmatem, i když na rozdíl od ketaminu nezpůsobují bronchodilataci. Nicméně barbituráty by měly být používány s opatrností u pacientů s bronchiálním astmatem a chronickým obstrukčním plicním onemocněním (COPD);
• souběžné onemocnění jater. Barbituráty se metabolizují převážně v játrech, proto se nedoporučuje používat u těžkých dysfunkcí. Thiopental sodný může také snížit průtok krve játry. Hypoproteinemie na pozadí onemocnění jater vede ke zvýšení podílu nevázané frakce a zvýšeného účinku léků. Proto u pacientů s jaterní cirhózou by barbituráty měly být podávány pomaleji, v dávkách snížených o 25-50%. U pacientů s jaterním selháním může být trvání účinku delší;
• souběžné onemocnění ledvin. Hypoalbuminémie proti uremii je důvodem pro méně vazby na proteiny a větší citlivost na léky. Souběžné onemocnění ledvin ovlivňují eliminaci hexametonia;
• anestézie při porodu, vliv na plod. Thiopental sodný nemění tón těhotné dělohy. Barbituráty pronikají do placentární bariéry a jejich vliv na plod závisí na podané dávce. Při indukční dávce 6 mg / kg při císařském řezu nemá thiopental sodný negativní vliv na plod. Ale v dávce 8 mg / kg dochází ke snížení vitální aktivity plodu. Omezená zásoba barbiturátů v mozku plodu je vzhledem k rychlému rozdělení těla jejich matky, placentární oběhu, jaterní clearance plodu, stejně jako kultivace drog fetální krve. Použití sodné soli thiopentalu se považuje za bezpečné pro plod, pokud se vrátí do 10 minut po indukci. T1 / 2 thiopentalem sodným u novorozenců po podání matky během císařského řezu se pohybuje od 11 do 43 hodin, načež se použitím thiopentalem sodným menší inhibici CNS funkce novorozenců než midazolam indukci, ale větší, než při použití ketamin .; Distribuční objem změn thiopentalem sodným již při 7-13 týdnů těhotenství, a to i přes zvýšení SV, potřeba barbiturátů těhotným snížena o asi 20%. Používání barbiturátů u kojících matek vyžaduje opatrnost;
• intrakraniální patologie. Barbituráty jsou široce používány v neurochirurgii a neuroanesthesiologii kvůli jejich příznivému účinku na MK, CPR, PMO, ICP a antikonvulsivní aktivitu. Methohexital by neměl být používán u pacientů s epilepsií;
• anestezie na ambulantní bázi. Po jedné bolusové dávce methohexitalu dochází k probuzení rychleji než po podání thiopental sodíku. Navzdory tomu je obnovení psychofyziologických testů a EEG snímků s methohexitalem pomalejší než s thiopental sodíkem. To je základ, který doporučuje pacientům zdržet se jízdy 24 hodin po celkové anestezii.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]