Azathioprin

Existují dva hlavní purinové analogy - 6-merkaptopurin a azathioprin, avšak v klinické praxi se v současnosti používá pouze ten druhý.

6-merkaptopurin je analog hypoxanthinu, ve kterém je radikál 6-OH nahrazen thiolovou skupinou. Azathioprin je zase molekula, která se od 6-merkaptopurinu liší imidazolovým kruhem v poloze S. Ve srovnání s 6-merkaptopurinem se azathioprin lépe vstřebává při perorálním podání a má delší dobu účinku. V těle se azathioprin metabolizuje v erytrocytech a játrech za vzniku biologicky aktivních molekul (kyseliny 6-thioguanin a 6-thioinosinové) a vylučuje se ledvinami.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Léčebné taktiky

Aby se vyloučila akutní hypersenzitivní reakce na azathioprin, měla by být léčba zahájena testovací dávkou 25–50 mg denně během prvního týdne.

Dávka se poté zvyšuje o 0,5 mg/kg denně každé 4 týdny. Optimální dávka je 1–3 mg/kg denně. Na začátku léčby je nutné pravidelně (každý týden) provádět obecný krevní test (se stanovením počtu krevních destiček) a po dosažení stabilní dávky by se mělo provádět laboratorní sledování každých 6–8 týdnů. Je třeba mít na paměti, že účinek azathioprinu se začíná projevovat nejdříve 5–12 měsíců po zahájení léčby. Dávku azathioprinu je třeba významně snížit (o 50–75 %) u pacientů užívajících alopurinol nebo s renálním selháním.

Obecné charakteristiky

Podle mechanismu účinku patří azathioprin do třídy látek zvaných „antimetabolity“. Má schopnost začlenit se jako „falešná báze“ do molekuly DNA a tím narušit její replikaci. Azathioprin je považován za fázově specifické léčivo, které ovlivňuje buňky v určité růstové fázi, zejména ve fázi G1. Ve vyšších dávkách azathioprin narušuje syntézu RNA a proteinů ve fázích G1 a G2. Na rozdíl od alkylačních činidel má azathioprin spíše cytostatickou než cytotoxickou aktivitu.

Mechanismus účinku azathioprinu

Azathioprin způsobuje periferní T- a B-lymfopenii, ve vysokých dávkách snižuje hladinu T-helperů a při dlouhodobém užívání snižuje syntézu protilátek. Vzhledem k tomu, že T-supresory jsou obzvláště citlivé na působení azathioprinu, může se syntéza protilátek na pozadí užívání nízkých dávek léku mírně zvýšit. Azathioprin se vyznačuje potlačením aktivity NK buněk a K buněk, které se podílejí na rozvoji přirozené, respektive protilátkově závislé buněčné cytotoxicity.

Klinické použití

Účinnost azathioprinu v dávce 1,25–3 mg/kg/den u pacientů s revmatoidní artritidou byla potvrzena řadou kontrolovaných studií. Klinická účinnost azathioprinu u pacientů s revmatoidní artritidou je obecně srovnatelná s účinností cyklofosfamidu, parenterálně podávaných přípravků zlata, D-penicilaminu a antimalarik. Předpokládá se, že u pacientů s revmatoidní artritidou by měl být azathioprin předepisován starším pacientům s nástupem připomínajícím revmatickou polymyalgii, pokud je nutný šetřící účinek steroidů.

U systémového lupus erythematodes nebyly podle krátkodobých pozorování (1-2 roky) pozorovány žádné významné rozdíly v klinické účinnosti mezi skupinami pacientů užívajících pouze glukokortikoidy nebo glukokortikoidy v kombinaci s azathioprinem. Při hodnocení výsledků léčby po 5-15 letech však bylo zjištěno, že kombinovaná terapie má určité výhody, včetně zpomalení progrese poškození ledvin, snížení počtu exacerbací a možnosti použití nižší udržovací dávky glukokortikoidů. U pacientů užívajících azathioprin se však významně zvyšuje frekvence různých nežádoucích účinků, včetně infekčních komplikací (zejména herpes zoster), selhání vaječníků, leukopenie, poškození jater a zvýšeného rizika nádorů.

U idiopatických zánětlivých myopatií reaguje na běžně používanou dávku azathioprinu (2-3 mg/kg/den) přibližně třetina pacientů rezistentních na glukokortikoidy a steroidy šetřící účinek je pozorován v polovině případů, což je poněkud horší než u léčby methotrexátem. Maximální klinický a laboratorní účinek léčby azathioprinem se dostaví až po 6-9 měsících. Udržovací dávka léku je 50 mg/den.

Výsledky malých kontrolovaných studií naznačují účinnost azathioprinu u psoriatické artritidy, Reiterova syndromu a Behcetovy choroby.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]