Autoimunitní hepatitida - příčiny a patogeneze

Příčina autoimunitní hepatitidy není známa. Imunitní změny jsou evidentní. Hladiny gamaglobulinů v séru jsou extrémně vysoké. Pozitivní výsledky testu LE buněk u přibližně 15 % pacientů vedly k termínu „lupoidní hepatitida“. Tkáňové protilátky se nacházejí u významné části pacientů.

Chronická (lupoidní) hepatitida a klasický systémový lupus erythematodes nejsou identická onemocnění, protože klasický lupus zřídka vykazuje jakékoli změny v játrech. Pacienti se systémovým lupus erythematodes navíc nemají v krvi protilátky proti hladkému svalstvu a mitochondriím.

V patogenezi autoimunitní hepatitidy hrají důležitou roli poruchy imunitní regulace, zejména snížení T-supresorové funkce lymfocytů a výskyt různých autoprotilátek. Tyto protilátky jsou fixovány na membráně hepatocytů, čímž vznikají podmínky pro rozvoj protilátkově závislých cytotoxických reakcí, které poškozují játra a způsobují rozvoj imunitního zánětu.

Imunitní mechanismy a autoprotilátky

Autoimunitní chronická hepatitida je onemocnění s poruchou imunitní regulace, které je projevem defektu supresorových (regulačních) T buněk. To vede k produkci autoprotilátek proti povrchovým antigenům hepatocytů. Není známo, zda je defekt imunitního regulačního aparátu primární, nebo je důsledkem získaných změn v antigenní struktuře tkání.

Mononukleární infiltrát v portální zóně se skládá z B lymfocytů a T pomocných buněk s relativně vzácnými cytotoxickými/supresorovými buňkami. To je v souladu s názorem, že hlavním efektorovým mechanismem je cytotoxicita závislá na protilátkách.

Pacienti mají trvale vysoké hladiny cirkulujících protilátek proti viru spalniček, pravděpodobně spíše v důsledku imunitní hyperfunkce než reaktivace perzistujícího viru.

Povaha cílového antigenu v membráně hepatocytů je stále nejasná. Zdá se, že jeden z možných antigenů, protein jaterní membrány (LMP), hraje významnou roli ve vývoji postupné nekrózy. Byla prokázána buněčná imunita vůči membránovým proteinům. Periferní krevní T buňky aktivované na jaterní membrány mohou být důležité pro autoimunitní útok u chronické hepatitidy.

V séru pacientů je detekováno velké množství autoprotilátek. Jejich role v patogenezi a průběhu onemocnění není známa, ale mají velkou diagnostickou hodnotu. Neexistují žádné zjevné údaje, které by svědčily o tom, že protilátky proti buněčným antigenům mohou nezávisle zprostředkovat autoimunitní záchvat.

Antinukleární protilátky jsou přítomny v séru přibližně 80 % pacientů. Homogenní (difúzní) a „skvrnitý“ imunofluorescenční vzor jsou ekvivalentní. „Skvrnitý“ vzor je častější u mladých pacientů s vysokými hladinami sérových transamináz.

Obsah dvouvláknové DNA se zvyšuje u všech typů chronické hepatitidy a nejvyšší titry jsou pozorovány u pacientů s autoimunitní hepatitidou, u kterých po léčbě kortikosteroidy mizí. Jedná se o nespecifický projev zánětlivé aktivity.

Protilátky proti hladkému svalstvu (aktinu) jsou přítomny přibližně u 70 % pacientů s autoimunitní hepatitidou a jsou detekovány přibližně u 50 % pacientů s PBC. Jsou také detekovány v nízkých titrech u akutní hepatitidy A a B nebo infekční mononukleózy. Titry přesahující 1:40 jsou detekovány vzácně, s výjimkou autoimunitní chronické hepatitidy typu I. Protilátky patří do třídy IgM, antigen je proti S-aktinu hladkého a kosterního svalstva. Je také přítomen v buněčné membráně a cytoskeletu jaterních buněk. Proto lze výskyt protilátek proti hladkému svalstvu považovat za důsledek poškození jaterních buněk.

Protilátky proti lidskému receptoru asialoglykoproteinu. Antigen je součástí jaterně specifického proteinu (LSP). Jeho přítomnost je úzce spojena se zánětem a aktivitou hepatitidy.

Antimitochondriální protilátky obvykle chybí nebo je jejich titr velmi nízký.

Genetika

Stejně jako u jiných autoimunitních onemocnění převažují mezi pacienty ženy (8:1). Onemocnění může být familiární.

Efektorové T lymfocyty rozpoznávají antigen pouze tehdy, je-li prezentován autologními molekulami HLA na povrchu poškozených hepatocytů. Rozhodující je interakce mezi molekulami HLA, antigenními peptidy prezentovanými v jejich lůžku a receptory T buněk. Některé alely v lokusech HLA naznačují predispozici jedinců k odpovídajícímu onemocnění. Dědí se pouze predispozice, nikoli samotné onemocnění, které může být „spuštěno“ antigenem.

Hlavní histokompatibilní komplex (MHC) se nachází na krátkém raménku chromozomu 6. Geny MHC třídy I a II jsou vysoce polymorfní. Autoimunitní hepatitida typu I u bílé rasy je asociována s HLA-A1-B8-DR3 nebo HLA-DR4. U Japonců je onemocnění asociováno hlavně s HLA-DR4. Informace o autoimunitní hepatitidě typu II jsou omezené. Analýza hypervariabilní oblasti HLA třídy II ukázala, že u bílé rasy je lysin v pozici 71 kritický pro rozvoj autoimunitní hepatitidy typu I, zatímco u Japonců je důležitá pozice 13.

Geny kódující komplement jsou také polymorfní a jsou známé jako geny HLA třídy III. Alela C4A-QO HLA třídy III je výrazně zvýšená u autoimunitní hepatitidy typu I a II. V budoucnu by mohla být HLA typizace použita k určení náchylnosti k autoimunitní chronické hepatitidě. Pro další pokrok je však nezbytné objasnit povahu antigenního peptidu v HLA loži prezentovaném lymfocytům.

Morfologické změny v játrech

Morfologický obraz odpovídá těžké chronické hepatitidě. Aktivita procesu je projevována nerovnoměrně a některé oblasti mohou být prakticky normální.

V zóně 1 jsou viditelné buněčné infiltráty, zejména lymfocytů a plazmatických buněk, které pronikají mezi jaterní buňky. Zvýšená tvorba sept izoluje skupiny jaterních buněk ve formě rozet. Tuková degenerace chybí. Lze vidět kolapsové zóny. Do parenchymu je zavedena pojivová tkáň. Cirhóza se rozvíjí rychle, obvykle makronodulárního typu. Zdá se, že chronická hepatitida a cirhóza se vyvíjejí téměř současně.

Postupem času se aktivita procesu snižuje, snižuje se buněčná infiltrace a počet stupňovitých nekróz a fibrózní tkáň se stává hustší. Při pitvě se v pokročilých případech pozoruje obraz inaktivní cirhózy. Ve většině případů však důkladné vyšetření umožňuje identifikovat zóny stupňovité nekrózy a tvorbu rozet na periferii uzlin.

Přestože zánět a nekróza mohou během remisí zcela vymizet a onemocnění zůstává po různou dobu neaktivní, regenerace je nedostatečná, protože perilobulární architektura se nevrací k normálu a vzorec poškození je stále detekovatelný i v pozdějších stádiích.

Na začátku onemocnění se cirhóza vyvine pouze u třetiny pacientů, ale obvykle je zjištěna 2 roky po jejím vzniku. Opakované epizody nekrózy následované kolapsem stromatu a fibrózou cirhózu zhoršují. Postupem času se játra zmenšují a dochází k jejich závažným cirhotickým změnám.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]