Antifosfolipidový syndrom

Antifosfolipidový syndrom (APS) je charakterizován specifickým klinickým a laboratorním komplexem symptomů, zahrnujícím žilní a/nebo arteriální trombózy, různé formy porodnické patologie (především habituální potrat), trombocytopenii, jakož i další neurologické, hematologické, kožní a kardiovaskulární syndromy za přítomnosti antifosfolipidových protilátek (aPL) v cirkulující krvi. Mezi aPL patří lupus antikoagulant (LA) a protilátky proti kardiolipinu (aCL), které reagují s antigenními determinantami negativně nabitých membránových fosfolipidů nebo proteinů vázajících fosfolipidy (beta2-glykoprotein-1, annexin V).

APS se vyskytuje samostatně nebo v kombinaci s jinými autoimunitními onemocněními, zejména se systémovým lupus erythematodes (SLE).

APS je definován na základě konsenzuálních kritérií pro mezinárodní klasifikaci přijatou v Sydney v roce 2006 [ 1 ]. Vyžaduje klinická kritéria, jako je vaskulární (žilní nebo arteriální) trombóza nebo morbidita během těhotenství, a laboratorní kritérium založené na perzistujících antifosfolipidových protilátkách přítomných ve dvou nebo více případech s odstupem alespoň 12 týdnů. Mezi antifosfolipidové protilátky akceptované v laboratorních kritériích patří lupus antikoagulant (LAC), antikardiolipin (aCL) a anti-β2-glykoprotein I (anti-β2GPI) IgG a IgM.

Epidemiologie

Hlášený roční výskyt APS byl 2,1 na 100 000 osob, zatímco odhadovaná prevalence byla 50 na 100 000 obyvatel [ 2 ].

Podle amerických autorů dosahuje výskyt antifosfolipidového syndromu v populaci 5 %. Mezi pacientkami s habituálním potratem je antifosfolipidový syndrom 27–42 %, podle jiných výzkumníků 30–35 % a bez léčby je u 85–90 % žen s autoprotilátkami proti fosfolipidům pozorováno úmrtí embrya/plodu. Výskyt sekundárního antifosfolipidového syndromu je u žen 7–9krát vyšší než u mužů, což je pravděpodobně vysvětleno větší predispozicí žen k systémovým onemocněním pojivové tkáně.

Mimořádný význam léčby antifosfolipidového syndromu spočívá v tom, že hlavní komplikací onemocnění je trombóza. Obzvláště důležité je, aby:

• 22 % žen s antifosfolipidovým syndromem má v anamnéze trombózu, 6,9 % - trombózu mozkových cév;
• 24 % všech trombotických komplikací se vyskytuje během těhotenství a v poporodním období.

Riziko trombotických komplikací se zvyšuje během těhotenství a v poporodním období, protože na pozadí hypervolémie dochází k fyziologickému zvýšení koagulačního potenciálu krve.

Příčiny antifosfolipidový syndrom

Antifosfolipidový syndrom může být primární, pokud neexistují žádné známky autoimunitního onemocnění, nebo sekundární k autoimunitním procesům, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), a to ve 40 % případů.[ 3 ]

Navzdory aktivnímu studiu mechanismů vzniku APS zůstává etiologie tohoto onemocnění nejasná. Je známo, že infekční agens mohou být v některých případech spouštěči produkce aPL. [ 4 ]

Zvýšení titrů aPL je pozorováno na pozadí virových infekcí [virus hepatitidy C, HIV, cytomegalovirus, adenovirus, virus herpes zoster (Herpes zoster), zarděnky, spalničky atd.], bakteriálních infekcí (tuberkulóza, stafylokokové a streptokokové infekce, salmonelóza, chlamydie), spirochetózy (leptospiróza, syfilis, borelióza), parazitárních infekcí (malárie, leishmanióza, toxoplazmóza).

Genetické rizikové faktory zvyšují riziko trombózy spojené s antifosfolipidovými protilátkami, jako jsou mutace koagulačních faktorů. Bylo hlášeno, že nulové alely HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 a C4 jsou spojeny s antifosfolipidovým syndromem.[ 5 ] Rodinné a populační studie ukázaly, že lokusy s největší pravděpodobností podílející se na náchylnosti k rozvoji aPL a APS jsou HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 a DQ8, a zejména ty, které jsou nejvíce zastoupeny v několika etnických skupinách, se zdají být HLA-DR4 a HLA-DRw53.[ 6 ]

Jedním z prvních genetických rizikových faktorů antifosfolipidového syndromu, které byly objeveny mimo oblast HLA, byl polymorfismus genu β2GPI. Nedávná metaanalýza [ 7 ] zjistila souvislost mezi polymorfismem Val/Leu247 genu β2GPI a antifosfolipidovým syndromem a funkční studie zjistily korelaci mezi touto variantou a produkcí protilátek proti β2GPI. [ 8 ]

Mezi další geny, které mohou hrát roli v etiologii APS, patří geny zapojené do zánětlivé reakce, jako je Toll-like receptor 4 (TLR4) a Toll-like receptor 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], a také geny zapojené do adheze krevních destiček, jako je integrinová podjednotka alfa 2 (GP Ia) a integrinová podjednotka beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] u pacientů, kteří prodělali trombotické příhody. Mezi další geny patří geny zapojené do kaskády srážení krve, jako je receptor pro protein C (PROCR) a Z-dependentní inhibitor proteinu (ZPI) [ 13 ], [ 14 ].

V 22 studiích bylo nalezeno celkem 16 genů spojených s trombotickým PAPS: PF4V1 (varianta 1 destičkového faktoru 4), SELP (selektin P), TLR2 (Toll-like receptor 2), TLR4 (Toll-like receptor 4), SERPINE1 (Serpin), člen rodiny E1, B2GP1 (beta-2-glykoprotein I), GP Ia (podjednotka integrinu alfa 2), GP1BA (podjednotka alfa destičkového glykoproteinu Ib), F2R (receptor koagulačního faktoru II), F2RL1 (receptor 1 podobný receptoru koagulačního faktoru II), F2 (koagulační faktor II), TFPI (inhibitor dráhy tkáňového faktoru), F3 (koagulační faktor III), VEGFA (vaskulární endoteliální růstový faktor A), FLT1 (tyrozinkináza 1 související s FMS) a TNF (tumor nekrotizující faktor).[ 15 ],[ 16 ]

Patogeneze

Patogeneze je založena na žilních a arteriálních trombózách (nezánětlivých), které se mohou vyskytovat v kterékoli části cévního řečiště.

Navzdory aktivnímu studiu patogeneze antifosfolipidového syndromu zůstává neznámé, zda samotná přítomnost aPL vede k rozvoji trombózy, proč se trombóza u některých pacientů se zvýšenými titry aPL neprojevuje a proč se katastrofický antifosfolipidový syndrom nevyvíjí ve všech případech. Navrhovaná dvoufaktorová hypotéza považuje přítomnost aPL za potenciální rizikový faktor trombózy, který se realizuje v přítomnosti dalšího trombofilního faktoru.

Existují primární (geneticky podmíněné) a sekundární (získané, symptomatické) formy trombofilie, které se od sebe liší etiologií, povahou poruch hemostázy, komplikacemi a prognózou, vyžadují diferencovaný přístup k prevenci a léčbě, ale často se vyskytují s podobnými klinickými projevy.

Primární (geneticky podmíněné) a získané varianty trombofilie u pacientů s žilní trombózou

Primární (geneticky podmíněná) trombofilie: -

• polymorfismus G1691A v genu krevního koagulačního faktoru V (faktor V Leiden);
• polymorfismus G20210A v genu protrombin (krevní koagulační faktor II);
• homozygotní genotyp 677TT v genu kódujícím methylentetrahydrofolátreduktázu;
• nedostatek přirozených antikoagulancií [antitrombin III (AT III), proteiny C a S];
• syndrom lepkavých krevních destiček;
• hyperhomocysteinémie;
• zvýšená aktivita nebo množství koagulačního faktoru VIII;
• vzácné příčiny (dysfibrinogenémie, deficit faktorů XII, XI, heparinového kofaktoru II, plazminogenu).

Získané stavy:

• maligní novotvary;
• chirurgické zákroky;
• trauma (zejména zlomeniny dlouhých kostí);
• těhotenství a poporodní období;
• užívání perorální antikoncepce, substituční terapie v postmenopauzálním období;
• imobilizace;
• myeloproliferativní onemocnění (polycytémie vera, trombocytémie, myeloproliferativní změny, esenciální trombocytémie);
• hyperhomocysteinémie;
• městnavé srdeční selhání;
• nefrotický syndrom (ztráta AT III močí);
• hyperviskozita;
• makroglobulinémie (Waldenstromova choroba);
• myelomové onemocnění;
• antifosfolipidový syndrom;
• permanentní centrální žilní katétr;
• zánětlivé onemocnění střev;
• obezita.

APS jako varianta hematogenní trombofilie (hlavním kritériem je žilní trombóza) je běžnou formou hematogenní trombofilie. Její podíl mezi flebotrombózou různých lokalizací se pohybuje od 20 do 60 %. Skutečná prevalence APS v populaci pacientů s žilní trombózou však zůstává nejasná. V současné době je APS obecným lékařským problémem, jehož studium již dávno přesahuje rámec revmatických onemocnění, zejména systémového lupus erythematodes (SLE), u kterého je tato forma autoimunitní hematogenní trombofilie studována nejdůkladněji. Vzhledem k nepředvídatelnosti a rozmanitosti klinických projevů lze APS označit za jednu z nejzáhadnějších forem hematogenní trombofilie v klinice interních chorob.

Trombotické stavy u APS mohou být způsobeny následujícími mechanismy.

Potlačení aktivity fyziologických antikoagulancií, proteinů C a B, AT III (snížení aktivace závislé na heparinu), což vede k trombinémii.

Potlačení fibrinolýzy:

• zvýšení inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PA1);
• inhibice fibrinolýzy závislé na faktoru XII/

Aktivace nebo poškození endoteliálních buněk:

• zvýšení prokoagulační aktivity endotelových buněk;
• zvýšená exprese tkáňového faktoru a adhezních molekul;
• snížená syntéza prostacyklinu;
• zvýšení produkce von Willebrandova faktoru;
• narušení funkční aktivity trombomodulinu, indukce apoptózy endotelových buněk.

Aktivace a agregace krevních destiček je způsobena interakcí aPL s protein-fosfolipidovými komplexy membránových povrchů krevních destiček, zvýšenou syntézou tromboxanu a zvýšením hladiny faktoru aktivujícího krevní destičky.

Schopnost antiendoteliálních protilátek a protilátek proti beta-glykoproteinu-1 reagovat s různými antigeny endoteliální buněčné membrány intravalvulárních kapilár a povrchového endokardu s rozvojem histiocytárně-fibroplastické infiltrace chlopní, fokální fibrózy a kalcifikace a deformace chlopní.

V experimentálním modelu ztráty plodu spojené s aPL byly získány údaje potvrzující velký význam tumor nekrotizujícího faktoru-a (TNF-a) v tomto procesu.

Symptomy antifosfolipidový syndrom

Klinické projevy APS [ 17 ]

Časté (>20 % případů)

• Žilní tromboembolie.
• Trombocytopenie.
• Potrat nebo ztráta plodu.
• Infarkt myokardu nebo tranzitorní ischemická ataka.
• Migréna.
• Livedo síťovina.

Vzácné (10–20 % případů)

• Onemocnění srdečních chlopní.
• Preeklampsie nebo eklampsie.
• Předčasný porod.
• Hemolytická anémie.
• Ischemická choroba srdeční.

Velmi vzácné (

• Epilepsie.
• Demence.
• Chorea.
• Okluze retinální tepny.
• Plicní hypertenze.
• Žilní vřed na noze.
• Gngren.
• Osteonekróza.
• Nefropatie.
• Mesenterická ischemie.

• Krvácení do nadledvin.
• Příčná myelitida.
• Budd-Chiariho syndrom.
• Sneddonův syndrom.
• Syndrom respirační tísně.
• Addisonův syndrom.
• Regenerativní nodulární hyperplazie jater.
• Osteonekróza.
• Nekróza kůže.

Ačkoli srdeční projevy APS nejsou zahrnuty v diagnostických kritériích pro toto onemocnění, srdeční léze zůstávají důležitými projevy netrombotické vaskulopatie a mohou sahat od asymptomatických chlopňových lézí až po život ohrožující infarkt myokardu.

Kardiologické projevy antifosfolipidového syndromu

Diagnóza	Četnost výskytu APS, %
Patologie chlopní Vegetace (pseudoinfekční endokarditida) Ztluštění, fibróza a kalcifikace chlopňových cípů Chlopenní dysfunkce (obvykle insuficience)	- Více než 1 Více než 10 Více než 10
Infarkt myokardu: trombóza velkých větví koronárních tepen intramyokardiální trombóza restenóza po bypassu koronární tepny restenóza po perkutánní transluminální koronární angioplastice	Více než 1 Více než 1
Zhoršená systolická nebo diastolická funkce komor (chronická ischemická dysfunkce)	Více než 1
Intrakardiální trombóza	Méně než 1
Arteriální hypertenze	Více než 20
Plicní hypertenze	Více než 1

Arteriální hypertenze u antifosfolipidového syndromu

Častý klinický příznak antifosfolipidového syndromu (až 28-30 %). Může být způsoben intrarenální ischemií v důsledku trombotické mikroangiopatie, trombózy velkých ledvinových cév, infarktu ledvin, trombózy abdominální aorty. Arteriální hypertenze u APS je často labilní, v některých případech stabilně maligní. Pro klinické lékaře je důležitá kombinace arteriální hypertenze s tak charakteristickou kožní lézí, jako je retikulární livedo a trombóza mozkových cév, která se nazývá Sneddonův syndrom.

Poškození srdečních chlopní se vyskytuje u 30–80 % pacientů s APS u SLE i s primárním APS. Ztluštění chlopní (v mitrální kalíšku) je nejčastějším srdečním projevem u pacientů s pozitivním aPL, a to i bez cévní nebo porodnické patologie u primárního i sekundárního APS (u SLE). Ztluštění trikuspidální chlopně se vyskytuje přibližně v 8 % případů. Předpokládá se, že léze chlopní jsou častější u primárního APS a jsou spojeny s titrem aPL. Léze chlopní u APS se podobají lézím u SLE: ztluštění chlopní (více než 3 mm), asymetrické nodulární výrůstky podél okraje uzávěru chlopně nebo na síňovém povrchu mitrálního a/nebo ventrikulárního povrchu aortálních chlopní. Změny se mohou pohybovat od drobných až po hrubé deformace chlopní (mnohem méně časté), doprovázené atakami srdečního astmatu a těžkým oběhovým selháním, vyžadujícím chirurgickou léčbu. Přestože poškození srdečních chlopní není zahrnuto v seznamu moderních diagnostických kritérií pro APS, je v případě poruch chlopní nutný pečlivý lékařský dohled vzhledem k významné pravděpodobnosti vzniku cévních mozkových příhod a tranzitorních ischemických ataek u pacientů s iniciálně existující hyperkoagulací způsobenou působením aPL.

Za důležitý znak se považuje kalcifikace mitrální a aortální chlopně srdce, která je považována za marker a silný prediktor aterosklerotických lézí koronárních tepen.

Trombotická nebo aterosklerotická okluze koronárních cév

Základem ischemické choroby srdeční u pacientů s APS je arteriální trombóza, která může doprovázet aterosklerózu koronárních tepen, nebo, co je nejzajímavější, být projevem trombotické vaskulopatie bez zánětlivého nebo aterosklerotického onemocnění cévní stěny. Výskyt infarktu myokardu u primárního APS je poměrně nízký, zatímco u sekundárního APS převažuje prevalence aterosklerózy periferních tepen a koronárních tepen v populaci. Diagnostika APS by měla být prováděna u mladých pacientů s koronární patologií nebo infarktem myokardu, zejména při absenci objektivních rizikových faktorů ischemické choroby srdeční.

Systolická a/nebo diastolická dysfunkce

Studií je málo a skutečná prevalence není známa. Existují zprávy, že u PAFS je diastolická funkce levé nebo pravé komory narušena ve větší míře, zatímco u SLE je narušena systolická funkce levé komory. Výzkumníci naznačují, že systolická a diastolická dysfunkce je založena na chronické ischemické kardiomyopatii na pozadí trombotické vaskulopatie.

Plicní hypertenze se u pacientů s žilními trombózami často rozvíjí v souvislosti s plicní tromboembolickou chorobou a často vede k selhání pravé komory a plicnímu srdečnímu onemocnění. Zvláštností je sklon k opakovaným tromboembolickým komplikacím u pacientů s APS. U pacientů s primární plicní hypertenzí by měl být spolu se stanovením geneticky podmíněných markerů trombofilie proveden také screening na APS z důvodu možnosti vzniku trombózy v mikrocirkulačním řečišti.

Intrakardiální tromby se mohou tvořit v kterékoli srdeční komorě a klinicky napodobovat srdeční nádory (myxomy).

Formuláře

Rozlišují se následující formy antifosfolipidového syndromu:

Primární APS jako samostatné onemocnění, které trvá dlouhou dobu bez známek jiné předem dané patologie. Tato diagnóza vyžaduje od lékaře určitou ostražitost, protože primární APS se může časem transformovat do systémového lupusu erythematosus (SLE).

Sekundární APS vyvíjející se v rámci SLE nebo jiného onemocnění.

Katastrofický APS, charakterizovaný rozsáhlou trombózou vedoucí k selhání více orgánů, syndrom diseminované intravaskulární koagulace (DIC syndrom).

Komplikace a důsledky

Katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS) je vzácná a potenciálně život ohrožující komplikace antifosfolipidového syndromu (APS), která vyžaduje neodkladnou léčbu. Tento stav se vyskytuje u méně než 1 % lidí s APS. [ 18 ]

Diagnostika antifosfolipidový syndrom

V roce 2006 byla revidována diagnostická kritéria pro antifosfolipidový syndrom.[ 19 ]

Klinická kritéria

Cévní trombóza

• Jedna (nebo více) klinických epizod arteriální, žilní nebo malé cévní trombózy v jakékoli tkáni nebo orgánu. Trombóza musí být zdokumentována (angiograficky, Dopplerově nebo patologicky) s výjimkou povrchových trombóz. Patologické potvrzení musí být provedeno bez významného zánětu cévní stěny.
• Patologie těhotenství
  • Jeden nebo více případů intrauterinního úmrtí morfologicky normálního plodu po 10. týdnu těhotenství (normální fetální morfologie je dokumentována ultrazvukem nebo přímým vyšetřením plodu).
  • Jeden nebo více případů předčasného porodu morfologicky normálního plodu před 34. týdnem těhotenství v důsledku těžké preeklampsie, eklampsie nebo těžké placentární insuficience.
  • Tři nebo více po sobě jdoucích případů spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství (s výjimkou anatomických vad dělohy, hormonálních poruch, chromozomálních abnormalit matky nebo otce).

Laboratorní kritéria

• Protilátky proti kardiolipinu izotypů IgG a/nebo izotypů IgM, stanovené v séru ve středních nebo vysokých titrech alespoň 2krát během 12 týdnů za použití standardizovaného enzymového imunotestu,
• Protilátky proti izotypům IgG a/nebo IgM beta2-glykoproteinu-1, stanovené v séru ve středních nebo vysokých titrech alespoň dvakrát během 12 týdnů za použití standardizovaného enzymatického imunotestu.
• Lupus antikoagulant v plazmě ve dvou nebo více studiích s odstupem alespoň 12 týdnů, jak je definováno v pokynech Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu (studijní skupina pro protilátky závislé na LA/fosfolipidech):
• prodloužení doby srážení krve v testech koagulace závislých na fosfolipidech (APTT, kaolinová doba srážení krve, protrombinový čas, testy s jedem zmije Russellovy, textarinový čas);
• absence korekce na prodloužený čas srážení krve u screeningových testů při smíchání s plazmou dárce;
• zkrácení nebo korekce prodloužení doby srážení krve u screeningových testů přidáním fosfolipidů;
• vyloučení jiných koagulopatií, jako je inhibitor faktoru VIII nebo heparin (které prodlužují koagulační testy závislé na fosfolipidech).

Definitivní APS je diagnostikován za přítomnosti jednoho klinického nebo laboratorního kritéria. V případě detekce aPL bez klinických projevů nebo klinických příznaků bez laboratorního potvrzení po dobu kratší než 12 týdnů nebo delší než 5 let je třeba diagnózu „APS“ zpochybnit. Koncept „séronegativní varianty“ APS je diskutován různými výzkumníky, ale tento termín není obecně přijímán. [ 20 ]

Diagnóza vrozených (polymorfismus genů kódujících koagulační faktor V, methylentetrahydrofolátreduktázu, protrombin, plazminogen atd.) a získaných rizikových faktorů trombózy nevylučuje možnost vzniku antifosfolipidového syndromu.

V závislosti na přítomnosti určité APL lze pacienty s APS rozdělit do následujících skupin:

• kategorie I - pozitivita na více než jeden laboratorní marker (v jakékoli kombinaci);
• kategorie IIa - pouze BA-pozitivní;
• kategorie IIb - pouze aCL-pozitivní;
• Kategorie IIc – pozitivní pouze na protilátky proti beta1-glykoproteinu-1.

Při pohovorech s pacientkami je vhodné objasnit přítomnost trombózy a porodnické patologie u blízkých příbuzných, přítomnost či nepřítomnost získaných rizikových faktorů trombózy (trauma, chirurgický zákrok, dlouhodobé lety, užívání hormonální antikoncepce atd.) a zjistit porodnickou anamnézu. Vzhledem k riziku vzniku APS je nutné být obzvláště ostražitý ve vztahu k mladým a středně starým pacientkám, u kterých se rozvinuly tromboembolické komplikace při absenci možných získaných rizikových faktorů trombózy a které měly sklon k relapsu.

Fyzikální vyšetření

Vzhledem k rozmanitosti klinického obrazu by mělo být vyšetření pacienta zaměřeno na diagnostiku příznaků onemocnění spojených s ischemií nebo trombózou různých orgánů a systémů a na hledání základního onemocnění, které přispělo k rozvoji APS.

Hlavními a nejčastějšími (20-30 %) klinickými příznaky antifosfolipidového syndromu jsou hluboká žilní trombóza končetin, spontánní potraty v časném těhotenství, trombocytopenie, retikulární li a velo, migréna, akutní cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie, spontánní potraty v pozdním těhotenství, ztluštění nebo dysfunkce srdečních chlopní, hemolytická anémie. Podle Výzkumného revmatologického ústavu se s frekvencí přes 1 % vyskytují: preeklampsie, eklampsie, epilepsie, bércové vředy, přechodná slepota, infarkt myokardu, trombóza tepen dolních končetin, trombóza žil horních končetin, pseudovaskulitida, gangréna prstů na rukou a nohou, kardiomyopatie, angina pectoris, vegetace na chlopních, poškození ledvin, multiinfarktová demence, kožní nekróza, avaskulární nekróza kostí, plicní hypertenze, trombóza podklíčkové žíly, akutní encefalopatie, restenóza po aortokoronárním bypassu (CABG), poškození gastrointestinálního traktu (ischemie jícnu a střeva), trombóza sítnicových tepen, infarkt sleziny, plicní mikrotrombóza, optická neuropatie. Mezi vzácnější projevy antifosfolipidového syndromu patří přechodná amnézie, trombóza mozkových žil, mozková ataxie, intrakardiální trombóza, infarkt pankreatu, Addisonova choroba, poškození jater (Budd-Chiariho syndrom), trombóza sítnicové žíly, krvácení do nehtového lůžka a poporodní kardiopulmonální syndrom.

Laboratorní diagnostika APS (Mezinárodní předběžná kritéria pro klasifikaci APS, Sydney, 2005) je založena na detekci lupusového antikoagulancia a stanovení titrů aPL. Souběžně se provádějí screeningové testy testované a normální plazmy (APTT, kaolinová plazmatická doba srážení, test se zředěným jedem zmije Russellové, protrombinový čas se zředěným tromboplastinem), konfirmační testy se směsí testované a normální plazmy (perzistentní hypokoagulace dle screeningových testů) a testované plazmy s nadbytkem kompenzačních fosfolipidů (normalizace srážecí doby dle screeningových testů).

V současné době není prokázána souvislost mezi hodnotami celkových protilátek proti komplexu beta2-glykoproteinu-1 s kofaktorovými proteiny (fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylethanolamin, fosfatidylcholin, protrombin atd.) a rozvojem APS. Za klinicky významné se považuje mírné a významné zvýšení protilátek IgG a IgM třídy ACL a IgG a IgM třídy beta2-glykoproteinu-1, stanovené ve dvou měřeních s odstupem alespoň 6 týdnů (jsou považovány za laboratorní kritéria pro APS).

U pacientů s APS se doporučuje stanovit hladinu homocysteinu, nezávislého rizikového faktoru pro rozvoj aterosklerózy a trombózy (recidivující žilní trombóza, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, onemocnění karotických tepen). Je také možné vyšetřit přítomnost geneticky podmíněné a jiné získané trombofilie za účelem stanovení rizika trombózy a její recidivy.

Mezi instrumentální metody patří:

• Ultrazvukové Dopplerovské skenování cév a venografie: používá se pro lokální diagnostiku žilní a arteriální trombózy;
• Dopplerovská echokardiografie: umožňuje diagnostikovat změny chlopní u APS i SLE (Libman-Sachsova endokarditida), intrakardiální trombózy, přítomnost a stupeň plicní hypertenze. Významným rozdílem mezi poškozením chlopně a revmatickou valvulitidou je ztluštění chlopňového cípu u APS, zasahující do střední části a báze cípu. Poškození chord u APS je extrémně necharakteristické;
• radioizotopová plicní scintigrafie a angiopulmonografické vyšetření: ověření plicní embolie a stanovení potřeby trombolytické léčby;
• EKG, 24hodinové Holterovo monitorování (potvrzení ischemie myokardu), monitorování krevního tlaku;
• srdeční katetrizace a koronární angiografie: indikováno pacientům k posouzení stavu koronárního průtoku krve a také přítomnosti aterosklerotických lézí koronárních tepen;
• Magnetická rezonance srdce a velkých cév: nepostradatelná metoda pro diferenciaci intrakardiálních trombóz a srdečních nádorů (myxomů). V některých případech může být alternativní metodou pro studium životaschopnosti a perfuze myokardu;
• počítačová tomografie, multispirální a elektronová tomografie srdce: diagnostika a kvantitativní hodnocení kalcifikace koronárních tepen jako markeru koronární aterosklerózy, stejně jako trombů v srdečních komorách.

Léčba antifosfolipidový syndrom

Léčba antifosfolipidového syndromu (APS) má za cíl snížit riziko vzniku většího množství krevních sraženin. [ 21 ]

Vzhledem k heterogenitě mechanismů vývoje antifosfolipidového syndromu v současnosti neexistují jednotné mezinárodní standardy pro léčbu a prevenci trombotických komplikací, které by primárně určovaly prognózu této formy hematogenní trombofilie.

Vzhledem k tomu, že rozvoj APS je založen na trombotické vaskulopatii od kapilár do velkých cév, projevující se trombózami s vysokým rizikem relapsu, měli by všichni pacienti s APS, zejména se známkami kardiovaskulárního poškození, a to i při absenci získaných rizikových faktorů pro trombózu, podstoupit profylaktickou antikoagulační léčbu antifosfolipidového syndromu. Při rozvoji APS u pacientů se SLE se v léčbě používají glukokortikoidy a cytostatika spolu s antikoagulačními účinky. Dlouhodobá léčba glukokortikoidy má však prokoagulační aktivitu, tj. zvyšuje riziko trombózy.

V současné době většina autorů doporučuje při absenci klinických příznaků u pacientů s chlopenní patologií způsobenou APS předepsat antiagregační terapii - nízké dávky kyseliny acetylsalicylové. V případě tromboembolických komplikací u pacientů s poškozením chlopenních struktur, intrakardiálními trombózami, plicní hypertenzí, poruchami systolické nebo diastolické funkce levé komory jsou zapotřebí aktivnější opatření k vytvoření stabilní hypokoagulace. Toho lze dosáhnout dlouhodobým podáváním antagonistů vitaminu K. Při přítomnosti kombinovaných forem hematogenní trombofilie (APS + geneticky podmíněná), jakož i získaných rizikových faktorů trombózy, může být profylaktická antikoagulační léčba neomezeně dlouhá, často celoživotní.

Hlavním lékem pro profylaktickou antikoagulační léčbu je warfarin, derivát kumarinu. Dávka warfarinu se volí individuálně, stejně jako u jiných hematogenních trombofilií, v závislosti na standardizovaném INR stanoveném protrombinovým časem, s přihlédnutím k citlivosti použitého tromboplastinu. V případě akutní trombózy se warfarin předepisuje současně s heparinem v minimální dávce, dokud INR nedosáhne 2,0 jeden den před vysazením heparinu. Následně jsou optimální hodnoty INR pro APS 2,0-3,0 při absenci dalších rizikových faktorů trombózy a 2,5-3,5 - při vysokém riziku recidivující trombózy (přítomnost získaných a dědičných rizikových faktorů trombózy). Hlavním problémem dlouhodobého užívání warfarinu je riziko hemoragických komplikací, které v některých případech vyžadují úpravu dávky tohoto léku nebo jeho vysazení. U APS se také může zvýšit riziko warfarinové nekrózy (rebound trombóza 3.-8. den od zahájení užívání kumarinu), jejímž základem je trombóza malých kožních cév. Tato závažná komplikace je zhoršena u pacientů s iniciálně narušenou aktivitou přirozených antikoagulancií – proteinů C a S, zejména v důsledku polymorfismu V Leiden, který přispěl k rezistenci koagulačního faktoru V vůči aktivovanému proteinu, což opět zdůrazňuje potřebu cíleného testování na další varianty trombofilie u pacientů s APS. V případě detekce výše uvedených kombinací trombofilie je výhodné zaměřit se na podávání nízkomolekulárních heparinů (LMWH).

Hlavním rozlišovacím znakem nízkomolekulárního heparinu je převaha frakcí s molekulovou hmotností nižší než 5400 Da a téměř úplná absence složek s velkou molekulovou hmotností, které převládají v konvenčním (nefrakcionovaném) heparinu. Nízkomolekulární heparin převážně inhibuje faktor Xa (anti-Xa aktivita) spíše než trombin (anti-IIa aktivita), a proto je antitrombotický účinek dán slabou ankoagulační aktivitou. Tato charakteristika těchto léků umožňuje použití dávek, které účinně zabraňují žilní trombóze a tromboembolickým komplikacím s minimálně vyjádřenou hypokoagulací (limitující faktor při dlouhodobé léčbě pacientů s žilní trombózou).

Vysoká biologická dostupnost (přibližně 90 %) a průměrná doba trvání antitrombotického účinku po jednorázové injekci (přibližně 24 hodin) umožňují omezit jednu nebo dvě injekce denně a usnadňují použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH) u pacientů, kteří potřebují dlouhodobou prevenci trombózy. Výrazně nižší afinita LMWH k antiheparinovému faktoru krevních destiček určuje jejich méně výraznou schopnost způsobit tak závažnou komplikaci, jako je heparinem indukovaná trombotická trombocytopenie.

• Trombotická trombocytopenie indukovaná heparinem typu I (snížení počtu krevních destiček o maximálně 20 %) se vyvíjí během prvních hodin nebo dnů po podání heparinů, obvykle je asymptomatická a není kontraindikací pro další léčbu.
• Trombotická trombocytopenie indukovaná heparinem typu II je závažná komplikace způsobená imunitní reakcí v reakci na podání heparinu, probíhající se závažnými hemoragickými komplikacemi, vyžadujícími okamžité vysazení heparinů a přechod na nepřímá antikoagulancia.

Nízkomolekulární hepariny, stejně jako konvenční hepariny, nejsou schopny proniknout placentou do plodu, což umožňuje jejich použití během těhotenství k prevenci a léčbě trombózy u těhotných žen v komplexní terapii gestózy, potratu u žen s geneticky podmíněnou trombofilií a APS.

Alternativní léčba

Kromě antikoagulační terapie bylo popsáno několik alternativních léčebných postupů, jako jsou statiny a hydroxychlorochin (HQ). HQ má některé in vitro účinky, které mohou pomoci při léčbě APS, jako je snížení viskozity krve a agregace krevních destiček. Kromě toho může mít imunologické účinky, jako je inhibice aktivace intracelulární aktivace Toll-like receptoru (TLR) a také snížení produkce IL-1, IL-2, IL-6 a TNF-α. [ 22 ] HQ dále snižuje aktivaci a expresi endosomální NADPH oxidázy 2 (NOX2) v endoteliálních buňkách lidské pupečníkové žíly (HUVEC) stimulovaných TNFα nebo sérem od žen s preeklampsií. A konečně, zabraňuje ztrátě proteinu zonula occludens 1 (ZO-1), čímž snižuje zvýšenou propustnost monovrstvy HUVEC indukovanou TNFα nebo sérem preeklampsie. [ 23 ], [ 24 ]

Aminochinolinové léky mají spolu s protizánětlivou aktivitou, imunomodulačními a antiproliferativními vlastnostmi antitrombotické a hypolipidemické účinky, což je důležité při léčbě APS jak u SLE, tak v primární variantě. Na pozadí užívání aminochinolinových léků se snižuje frekvence exacerbací SLE a aktivita onemocnění. Hydroxychlorochin (plaquenil) se předepisuje v dávce 200-400 mg/den, v případě dysfunkce jater a ledvin je třeba dávku snížit. Nejvýznamnější nežádoucí účinky hydroxychlorochinu jsou spojeny s poruchou zraku; poruchy akomodace nebo konvergence, diplopie, ukládání léku v rohovce, toxické poškození sítnice. Po zahájení léčby je nutné oftalmologické sledování každé 3 měsíce. Kromě toho by se jednou měsíčně měly provádět klinické a biochemické krevní testy pro sledování.

Biologické látky našly své místo i v léčbě SLE. Léčivo rituximab (chimérické monoklonální protilátky proti antigenu CD 20 B buněk), dříve používané k léčbě lymfomů a revmatoidní artritidy, se také ukázalo jako účinné u pacientů s vysokou aktivitou SLE při katastrofickém APS.

Léky volby pro léčbu arteriální hypertenze a oběhového selhání u pacientů s APS jsou ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin.