Adjuvantní chemoterapie a imunoterapie u karcinomu močového měchýře

Léčba rakoviny močového měchýře (stadia Ta, T1, Cis)

Adjuvantní chemoterapie a imunoterapie

Přestože radikální TUR obvykle umožňuje úplné odstranění povrchových nádorů močového měchýře, ty se přesto často (v 30–80 % případů) opakují a u některých pacientů onemocnění progreduje.

Na základě výsledků 24 randomizovaných studií zahrnujících 4863 pacientů s povrchovými nádory močového měchýře vyvinula Evropská organizace pro výzkum a léčbu rakoviny močového měchýře v roce 2007 metodu pro prospektivní hodnocení rizika recidivy a progrese nádoru. Metoda je založena na 6bodovém systému pro hodnocení několika rizikových faktorů: počet nádorů, maximální velikost nádoru, anamnéza recidivy, stadium onemocnění, přítomnost CIS a stupeň diferenciace nádoru. Součet těchto bodů určuje riziko recidivy nebo progrese onemocnění v %.

Systém pro výpočet rizikových faktorů recidivy a progrese povrchových nádorů močového měchýře

Rizikový faktor	Opakování	Postup
Počet nádorů
Jediný	0	0
Od 2 do 7	3	3
28 let	B.	3
Průměr nádoru
	0	0
23 cm	3	3
Dříve zaznamenaná recidiva
Primární relaps	0	0
Méně než 1 relaps ročně	2	2
Více než 1 relaps ročně	4	2
Stádium onemocnění
Ano	0	0
T1	1	4
SNS
Žádný	0	0
Jíst	1	6
Stupeň diferenciace
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Celkový počet bodů	0–17 let	0–23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Skupiny povrchových nádorů močového měchýře podle rizikových faktorů

• Nádory s nízkým rizikem:
  • jediní;
  • Že;
  • vysoce diferencovaný;
  • velikost
• Vysoce rizikové nádory:
  • T1;
  • špatně diferencovaný;
  • násobek;
  • vysoce recidivující;
  • SNS.
• Nádory se středním rizikem:
  • Ta-T1;
  • středně diferencovaný;
  • násobek;
  • velikost >3 cm.

Z výše uvedených údajů je zřejmé, že adjuvantní chemoterapie nebo imunoterapie je po TUR močového měchýře nezbytná téměř u všech pacientů s povrchovým karcinomem.

Cíle a hypotetické mechanismy lokální chemoterapie a imunoterapie jsou zabránit implantaci rakovinných buněk časně po TUR, snížit možnost recidivy nebo progrese onemocnění a ablace zbytkové nádorové tkáně, pokud není zcela odstraněna („hemireekce“).

Intravezikální chemoterapie

Existují dvě schémata intravezikální chemoterapie po TUR močového měchýře pro povrchový karcinom: jednorázová instilace v raných stádiích po operaci (během prvních 24 hodin) a adjuvantní opakované podávání chemoterapeutického léku.

Jednorázová instilace v raných stádiích po operaci

Mitomycin, epirubicin a doxorubicin se používají se stejným úspěchem k intravezikální chemoterapii. Intravezikální podávání chemoterapeutických léků se provádí pomocí uretrálního katétru. Léčivo se ředí ve 30-50 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (nebo destilované vody) a vstříkne se do močového měchýře po dobu 1-2 hodin. Obvyklé dávky mitomycinu jsou 20-40 mg, epirubicinu 50-80 mg a doxorubicinu 50 mg. Aby se zabránilo ředění léku močí, pacienti v den instilace výrazně omezují příjem tekutin. Pro lepší kontakt chemoterapeutického léku se sliznicí močového měchýře se doporučuje před močením často měnit polohu těla.

Při použití mitomycinu je třeba vzít v úvahu možnost alergické reakce se zarudnutím kůže dlaní a genitálií (u 6 % pacientů), které lze snadno předejít pečlivým umytím rukou a genitálií ihned po prvním močení po instilaci léku. Závažné lokální a dokonce i systémové komplikace se obvykle vyskytují při extravazaci léku, proto je časná instilace (do 24 hodin po TUR) kontraindikována, pokud existuje podezření na extra- nebo intraperitoneální perforaci močového měchýře, která se obvykle může vyskytnout při agresivní TUR močového měchýře.

Vzhledem k riziku systémového (hematogenního) šíření je u makrohematurie kontraindikována také lokální chemoterapie a imunoterapie. Jednorázová instilace chemoterapie snižuje riziko recidivy o 40-50 %, na základě čehož se provádí téměř u všech pacientů. Jednorázové podání chemoterapie v pozdějším termínu snižuje účinnost metody 2krát.

Ke snížení míry recidivy dochází do 2 let, což je obzvláště důležité u pacientů s nízkým onkologickým rizikem, pro které se jednorázová instalace stala hlavní metodou metafylaxe. Jednorázová instalace je však nedostatečná pro pacienty se středním a zejména vysokým onkologickým rizikem a tito pacienti vzhledem k vysoké pravděpodobnosti recidivy a progrese onemocnění vyžadují další adjuvantní chemo- nebo imunoterapii.

Adjuvantní podávání vícenásobné chemoterapie

Léčba rakoviny močového měchýře zahrnuje opakované intravezikální podávání stejných chemoterapeutických léků. Chemoterapie je účinná při snižování rizika recidivy, ale není dostatečně účinná k prevenci progrese nádoru. Údaje o optimální délce a frekvenci intravezikální chemoterapie jsou kontroverzní. Podle randomizované studie

Podle Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny močového měchýře nezlepšila měsíční instilace po dobu 12 měsíců výsledky léčby ve srovnání se 6 měsíci, za předpokladu, že první instilace byla provedena bezprostředně po TUR. Podle jiných randomizovaných studií byla míra recidivy při roční léčebné kúře (19 instilací) nižší ve srovnání s tříměsíční kúrou (9 instilací) epirubicinu.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravezikální imunoterapie

U pacientů s povrchovým karcinomem močového měchýře s vysokým rizikem recidivy a progrese je nejúčinnější metodou metafylaxe intravezikální imunoterapie vakcínou BCG, jejíž podání vede k výrazné imunitní odpovědi: cytokiny (interferon y, interleukin-2 atd.) jsou exprimovány v moči a stěně močového měchýře. Stimulace faktorů buněčné imunity. Tato imunitní odpověď aktivuje cytotoxické mechanismy, které tvoří základ účinnosti BCG v prevenci recidivy a progrese onemocnění.

Vakcína BCG se skládá z oslabených mykobakterií. Byla vyvinuta jako vakcína proti tuberkulóze, ale má také protinádorovou aktivitu. Vakcína BCG je lyofilizovaný prášek, který se uchovává zmrazený. Vyrábí ji různé společnosti, ale všichni výrobci používají mykobakteriální kulturu získanou v Pasteurově institutu ve Francii.

Vakcína BCG se ředí v 50 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a ihned se vstříkne do močového měchýře močovým katétrem působením gravitace roztoku. Adjuvantní léčba rakoviny močového měchýře začíná 2–4 týdny po TUR močového měchýře (doba potřebná k reepitelizaci), aby se snížilo riziko hematogenního šíření živých bakterií. V případě traumatické katetrizace se instilační procedura odkládá o několik dní. Po instilaci by pacient neměl močit 2 hodiny, je nutné často měnit polohu těla pro plnou interakci léku se sliznicí močového měchýře (otáčení z jedné strany na druhou). V den instilace je třeba vysadit příjem tekutin a diuretik, aby se snížilo ředění léku močí.

Pacienti by měli být upozorněni na nutnost umýt si toaletu po močení, ačkoli riziko kontaminace v domácnosti je považováno za hypotetické. Navzdory výhodám BCG ve srovnání s adjuvantní chemoterapií se obecně uznává, že imunoterapie se doporučuje pouze pacientům s vysokým onkologickým rizikem. To je dáno pravděpodobností vzniku různých, včetně závažných, komplikací (cystitida, horečka, prostatitida, orchitida, hepatitida, sepse a dokonce i úmrtí). Vzhledem k rozvoji komplikací musí být adjuvantní terapie často přerušena. Proto není její podávání pacientům s nízkým onkologickým rizikem opodstatněné.

Hlavní indikace pro předepisování vakcíny BCG:

• SNS;
• přítomnost zbytkové nádorové tkáně po TUR;
• metafylaxe recidivy nádoru u pacientů s vysokým onkologickým rizikem.

Velký význam se přikládá použití BCG vakcíny u pacientů s vysokým rizikem progrese onemocnění, protože bylo prokázáno, že pouze tento lék může snížit riziko nebo zpomalit progresi nádoru.

Absolutní kontraindikace k léčbě BCG:

• imunodeficience (například v důsledku užívání cytostatik);
• ihned po TUR;
• makrohematurie (riziko hematogenní generalizace infekce, sepse a úmrtí);
• traumatická katetrizace.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Relativní kontraindikace k léčbě BCG:

• infekce močových cest;
• onemocnění jater, která vylučují použití isoniazidu v případě tuberkulózní sepse;
• anamnéza tuberkulózy;
• závažná doprovodná onemocnění.

Klasický adjuvantní režim BCG očkování byl empiricky vyvinut Moralesem před více než 30 lety (týdenní instilace po dobu 6 týdnů). Později se však ukázalo, že 6týdenní léčebná kúra je nedostatečná. Existuje několik variant tohoto režimu: od 10 instilací po dobu 18 týdnů až po 30 instilací po dobu 3 let. Ačkoli optimální, obecně uznávaný režim BCG dosud nebyl vyvinut, většina odborníků se shoduje, že pokud je léčba dobře snášena, měla by trvat
alespoň 1 rok (po první 6týdenní kúře se opakují 3týdenní kúry po 3, 6 a 12 měsících).

Doporučení pro intravezikální chemoterapii nebo BCG terapii

• V případech nízkého nebo středního rizika recidivy a velmi nízkého rizika progrese je nutné provést jednorázovou instilaci chemického přípravku.
• V případě nízkého nebo středního rizika progrese, bez ohledu na stupeň rizika relapsu, je po jednorázovém podání chemoterapeutického léku nutná udržovací adjuvantní intravezikální chemoterapie (6-12 měsíců) nebo imunoterapie (BCG po dobu 1 roku).
• V případě vysokého rizika progrese je indikována intravezikální imunoterapie (BCG po dobu alespoň 1 roku) nebo okamžitá radikální cystektomie.
• Při výběru té či oné terapie je nutné zhodnotit možné komplikace.

Léčba rakoviny močového měchýře (stadia T2, T3, T4)

Léčba rakoviny močového měchýře (stadia T2, T3, T4) - systémová chemoterapie rakoviny močového měchýře.

Přibližně 15 % pacientů s diagnózou rakoviny močového měchýře má také regionální nebo vzdálené metastázy a téměř polovina pacientů vyvine metastázy po radikální cystektomii nebo radioterapii. Bez další léčby mají tito pacienti nízkou míru přežití.

Hlavním chemoterapeutickým lékem v systémové chemoterapii je cisplatina, ale v monoterapii jsou výsledky léčby výrazně horší než v kombinaci s methotrexátem, vinolastinem a doxorubicinem (MVAC). Léčba rakoviny močového měchýře pomocí MVAC je však doprovázena závažnou toxicitou (mortalita během léčby je 3–4 %).

V posledních letech bylo navrženo použití nového chemoterapeutického léku gemcitabinu v kombinaci s cisplatinou, což umožnilo dosáhnout podobných výsledků jako u MVAC s výrazně menší toxicitou.

Kombinovaná chemoterapie je částečně nebo úplně účinná u 40–70 % pacientů, což sloužilo jako základ pro její použití v kombinaci s cystektomií nebo radioterapií v neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii.

Neoadjuvantní kombinovaná chemoterapie je indikována u pacientů ve stádiu T2-T4a před radikální cystektomií nebo radioterapií a je zaměřena na léčbu rakoviny močového měchýře a možných mikrometastáz, snížení pravděpodobnosti recidivy. A u některých pacientů i na zachování močového měchýře. Pacienti ji lépe snášejí před hlavní léčbou (cystektomií nebo radioterapií), ale randomizované studie prokázaly její nevýznamnou účinnost nebo její nedostatek. U některých pacientů (malý nádor, absence hydronefrózy, papilární struktura nádoru, možnost úplného vizuálního odstranění nádoru pomocí TUR) ve 40 % případů umožnila adjuvantní chemoterapie v kombinaci s radioterapií vyhnout se cystektomii, ale pro takové doporučení jsou zapotřebí randomizované studie.

Adjuvantní systémová chemoterapie

Jeho různé režimy (standardní režim MVAC, stejné léky ve vysokých dávkách, gemcitabin v kombinaci s cisplatinou) jsou studovány v randomizované studii Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny močového měchýře, což nám zatím neumožňuje doporučit jednu z jeho možností.

Režim MVAC pro metastatické onemocnění byl účinný pouze u > 15–20 % pacientů (prodloužení života pouze o 13 měsíců). Výsledky byly lepší u pacientů s metastázami do regionálních lymfatických uzlin ve srovnání s metastázami do vzdálených orgánů. Pokud byla kombinace MVAC neúčinná, byla zjištěna vysoká účinnost při nahrazení režimu gemcitabinem a paklitaxelem. Jako primární terapie byly dobré výsledky dosaženy s kombinací cisplatiny, gemcitabinu a paklitaxelu.

Závěrem je třeba poznamenat, že systémová chemoterapie není indikována pro invazivní karcinom močového měchýře bez metastáz. Optimální indikace pro její použití lze stanovit až po dokončení randomizovaných studií.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]