Yondelis

Chemoterapeutická monopreparace přírodního původu, která brání procesu růstu a vývoje řady novotvarů. Aktivní složkou je trabektidin (tristetrahydroisochinolinový alkaloid extrahovaný z mořského vodního organismu ascidia).

Dodatečné přísady: třtinový cukr, dihydroortofosfát draselný, 0,1H roztok kyseliny fosforečné, 0,1M roztok hydroxidu draselného.

Indikace Yondelis

Opakování maligního novotvaru vaječníků po chemoterapii s karboplatinou nebo cisplatinou. Přípravek Yondelis je předepsán v kombinaci s doxil.

Liposarkom a leiomyosarkom měkkých tkání s intolerancí přípravku Ifos a přípravky antracyklinové skupiny nebo v případě jejich neúčinnosti. 

[1], [2], [3], [4]

Formulář vydání

Lyofilizovaný prášek pro přípravu roztoku pro intravenózní infuze, balený v skleněných injekčních lahvičkách, obsahující 1 mg účinné složky.

Farmakodynamika

Trabektedin inhibuje procesu přenosu onkogeneticheskogo kódu na deoxyribonukleasa ribonukleázy v neoplastických buňkách, která dává jako výsledek kruhový proces nádorových buněk. To vede k normalizaci neoplastické modifikace buněk ak zpomalení růstu novotvaru. 

Testy in vitro a in vivo ukazují, že trabektedin zabraňuje růstu určitých nádorových buňkách lidských nádorů, včetně sarkom, melanom, karcinom plic, maligní nádor prsu a rakoviny vaječníků.

Aplikace v kombinaci s doxil významně zvyšuje účinnost léků. 

[5], [6], [7], [8]

Farmakokinetika

Doba trvání zřetelného účinku části trabaktidinu injikovaného kontinuální infuzní metodou je úměrná podávanému množství léčiva (až do 1,8 mg / m 2). Farmakokinetické parametry odpovídají multicamerálnímu distribučnímu modelu s poločasem rozpadu 175 hodin. Aplikace jednou za tři týdny nezpůsobuje, že se v krevní plazmě hromadí.

Yondelis je charakterizován významným distribučním objemem (více než 5000 litrů), což odpovídá velké ploše distribuce v periferních tkáních. Lék se dobře váže na albumin; při hustotě v krevní plazmě 10 a 100 ng / ml je protein nespojený s proteiny 2,23% respektive 2,72%.

Proces metabolismu je intenzivní. Při klinicky významné hustotě plazmy je účinná složka oxidována, především v důsledku izoenzymu CYP3A4, je možné, že se zbývající enzymy rodiny P450 podílejí na metabolismu. Aktivní reakce druhé fáze metabolismu trabektidinu není sledována.

Vylučování léku se vyskytuje hlavně ve střevě, desetkrát méně vylučovaných ledvinami, nezměněno - méně než 1%. Koeficient čistoty v plné krvi je přibližně 35 litrů za hodinu (1/2 průtoku jater v krvi) - játra tedy zachycuje mírné množství léku. Rychlost čištění krevní plazmy je 28 až 49%. Není to kvůli hmotnosti pacienta, povrchu těla, věku a pohlaví.

Výsledky klinických studií ukazují, že renální dysfunkce nemá téměř žádný účinek na vylučování tohoto léčiva a produktů jeho metabolismu.

Přítomnost dysfunkce jater může snížit rychlost vylučování trabektidinu odpovídajícím zvýšením jeho hustoty v krevní plazmě.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Používejte Yondelis během těhotenství

Těhotné a kojící ženy by měly být kontraindikovány. Tento lék může přispět ke vzniku vrozených patologií.

Osoby v plodném věku při léčbě přípravkem Yondelis by měly během a po léčbě užívat antikoncepci (ženy - tři měsíce, muži - 5 měsíců).

Těhotné ženy musí pacient okamžitě informovat ošetřujícího lékaře.

Kontraindikace

Senzibilizace přísad Yondelis, intenzivní infekční proces.

S opatrností v případech jaterní a / nebo renální dysfunkce, zvýšení indexu kreatinkinázy, dysfunkce kostní dřeně.

[18], [19], [20]

Vedlejší efekty Yondelis

Velmi pravděpodobné - agranulocytóza, nevolnost, zvracení, zvýšená aktivita aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy, anémie, slabost, snížený počet krevních destiček, naprostý nedostatek chuti k jídlu, průjem.

Vývoj vedlejších účinků občas vedl k úmrtí pacientů - s monoterapií přípravkem Yondelis (1,9% případů) s komplexní terapií (0,9%). Smrtelný výsledek obvykle pochází z kombinace nežádoucích účinků léku, vč. Prudký pokles erytrocytů, leukocyty, trombocyty, febrilní agranulocytóza (někdy - s septikémií), jater, ledvin nebo multiorgánové dysfunkce a svalové nekrózy.

Následuje seznam vedlejších účinků připisovaných pravděpodobným v souvislosti s užíváním tohoto léčiva a pozoroval se nejméně 1% případů.

Porovnat frekvenci nežádoucích účinků:

• vysoká pravděpodobnost (velmi často) - nejméně 0,1%,
• často (často) - alespoň 0,01 až 0,1%,
• zřídka - nejméně 0,001% až 0,01%.

Odchylky od normy laboratorních testovacích ukazatelů: velké procento případů zvýšené aktivity sérové kreatinin-fosfokinázy (III-IV, 4%), zvýšená hustota kreatininu, snížená hustota albuminu; velmi často - ztráta hmotnosti; v přibližně čtvrtině případů se hladina kreatinkinázy zvyšuje v různých stupních, méně než 1% - v kombinaci s nekrózou svalů.

Abnormální funkce krve: vysoká pravděpodobnost agranulocytózy, snížení počtu krevních destiček, červených krvinek, bílých krvinek, anémii; často - febrilní agranulocytóza.

Agranulocytóza nejčastěji projevuje hematologickou intoxikaci, tento příznak III. A IV. Století. Byla sledována v 19% a 8% v kurzech Yondelis. Agranulocytóza byla reverzibilní, s malou nebo žádnou horečkou a / nebo endemií.

Pokles počtu krevních destiček byl zaznamenán ve 3%, respektive v 1%. Zjišťování krvácení, které vzniklo z tohoto důvodu, bylo méně než u 1% pacientů léčených pouze přípravkem Yondelis.

Snížení hemoglobinu - pouze při léčbě přípravkem Yondelis a v komplexu u 93% pacientů a 94% pacientů. Tento příznak III. A IV. Byl sledován ve 3% a 1% kurzů, resp.

Odchylky od normálních funkcí trávicího systému: vysoká pravděpodobnost nevolnosti (III-IV st.- 6%), zvracení (III-IV st.- 6,5%), zácpa -, (III-IV Art méně než 1%.) často - průjem (III-IV st - méně než 1%), stomatitida (III-IV st - méně než 1%), bolest břicha a epigastrie, porucha trávení.

Abnormální hepatobiliární funkce systému: vysoká pravděpodobnost zvýšení hladiny bilirubinu (III. V - 1%), zvýšení alaninaminotransferázy aktivita (III v - 38%, IV, V - 3% ..), aspartátaminotransferázy (III st.- 44%, IV st.- 7%), přičemž odchylka od normy alkalické fosfatázy a gama glutamyltransferáza.

Index bilirubin se zvýšil na maximum asi za týden, další týden byl dost normalizací. Část nežádoucích důsledků v podobě žloutenka, zvýšené játra a bolesti v jejím okolí a část zesnulých z důvodu porušení jaterní aktivity pacientů nepřekročila 1%.

Časové zvýšení intenzity alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy III st. Bylo zjištěno u 12% a 20% kurzů a IV v 1% a 2% v kurzech, resp. Polovina dosažení nejvyššího indexu byla pět dní. Ve většině případů se index aktivity těchto enzymů snížil přibližně na dva týdny na hodnotu Ist. Nebo až do normálu, v méně než 2% cyklů - proces normalizace mírně překročil tři týdny. Zvýšení počtu infuzí u pacienta přispělo k tendenci k normalizaci enzymové aktivity.

Odchylky od normálních funkcí nervového systému: větší pravděpodobnost bolesti hlavy; často - senzorická polyneuropatie, parrexie, závratě, parestézie, nespavost.

Odchylky od normy funkce kardiovaskulárního systému: vysoká pravděpodobnost hypotenze, příliv krve.

Odchylky od normy funkce dýchacích cest: vysoká pravděpodobnost dušnosti (III-IV st. - 2%), kašel.

Odchylky od normy kožních funkcí: vysoká pravděpodobnost ztráty vlasů (s monoterapií - 3%).

Odchylky od normálních funkcí muskuloskeletálního systému: častá bolest v dolní části zad, stejně jako kloubní a svalnatá.

Odchylky od normy metabolických funkcí: vysoká pravděpodobnost nedostatku chuti k jídlu (III-IV st - méně než 1%); často dehydratace, pokles obsahu draslíku v krvi.

Další nežádoucí účinky: vysoká pravděpodobnost slabosti (stupeň III - IV - 9%), zvýšená únava (stupeň III - IV - 1%); často - přidáním sekundárních infekcí, horečkou, periferním edémem, lokálními reakcemi na podávání trabektidinu.

Podle výsledků postregistračních studií bylo několik epizod léčiv dostáváno do tkáně pomocí jejich nekrotizace a potřeba chirurgického odstranění těchto míst tkáně.

Příležitostně se objevila akutní jaterní dysfunkce (včetně smrtelných případů) u pacientů na pozadí těžké doprovodné klinice s infuzemi trabecadinu.

Rizikové faktory, které mohou přispět k výraznému zvýšení toxických vlastností trabectidinu zaznamenané v těchto situacích:

• dávka léčiva neodpovídala doporučeným dávkám;
• je pravděpodobná reakce s konkurenčními buňkami izoenzymu CYP3A4 nebo jeho inhibitory;
• Nebyla provedena profylaktická terapie (dexamethason).

[21], [22], [23]

Dávkování a aplikace

Příprava formulace

Prášek v injekční lahvičce se naplní 20 ml vody pro injekci a po protřepání rozpustí obsah. Koncentrace výsledné homogenní směsi je 50 g / ml, neměla by být zakalená, bezbarvá nebo žlutě hnědá, bez sedimentu. Poté je nutné směs zředit.

Pokud nalitím směsi do centrální žíly (pomocí žilního katétru), se dále ředí následujícím způsobem: - na injekční stříkačku s požadovanou kapacitou výsledné směsi, a prorazí pryžová zátka z láhve kapátko směsi bylo injikováno do něj. U dalšího ředění Yondelis konzumovat fyziologický roztok nebo d-glukózy roztok 5% objemu nejméně 0,5 litru (v jiných řešeních léčivo nemůže rozmnožovat).

V případě nemožnosti infuze do centrální žíly - směs je nalita do periferní. V tomto případě se používá ředění nejméně 1 litru fyziologického roztoku nebo izotonického roztoku 5% glukózy.

Pokud se provádí komplexní terapie doksilom, předtím, než tento kapátko systém postup musí být dobře opláchnuty isotonický roztok D-glukózu 5% jako zbytky Doxa nesmí být smíchán s roztokem chloridu sodného.

Před umístěním kapátka se pečlivě kontrolují připravené směsi, aby nedošlo k sedimentu a změně barvy. Hotová směs může být skladována po dobu 30 hodin při teplotě vzduchu 25 ° C (je však lepší použít ji okamžitě). Po více než 30 hodinách musí být směs zlikvidována.

Přípravek Yondelis je plně kompatibilní s polymerními materiály systému pro intravenózní infuze a také s titanovými žilními katétremi.

Dávkování přípravku Yondelis

Sarkom spojivového tkáně - každé tři týdny, intravenózně podávaný po dobu 24 hodin, dávka 1,5 mg na 1 m 2 plochy povrchu těla.

Maligní nádor vaječníků s relapsy - přípravek Yondelis se užívá společně s doxilum v intervalu tří týdnů. Léčba se podává intravenózně v dávce 1,1 mg / m 2 po dobu 3 hodin po infuzi doxilu (30 mg / m 2 za hodinu).

Všichni pacienti, kteří mají zabránit rozvoji selhání jater, jsou předběžnými intravenózními glukokortikoidy po dobu půl hodiny před každou infuzí Yondelis, ale můžete také označit antiemetika. Dávkování jmenuje ošetřujícího lékaře individuálně.

Chemoterapie Jondelis se provádí pouze se správnými výsledky testů:

• absolutní počet neutrofilů (AFN) není menší než 1,5 × 103 buněk / μl;
• počet krevních destiček není menší než 100 × 10 buněk / μl;
• hodnota hemoglobinu není menší než 90 g / l;
• obsah přímého bilirubinu není vyšší než 5,1 mkmol / l;
• index aktivity fosfatáz nepřesahuje 2,5násobek maximální hodnoty normy (při větší odchylce tohoto parametru může ošetřující lékař předepsat další testy);
• index aktivity aminotransferáz nepřesahuje 2,5násobek maximální hodnoty normy;
• hodnota albuminu není menší než 25 g / l;

Komplexní léčba se provádí rychlostí klížení krve od kreatininu nejméně 60 ml / min a indexem aktivity kreatinkinázy, která nepřesahuje maximálně 2,5násobek.

Opakování infúze tohoto léku je nutné, dodržet výše uvedené podmínky. V opačném případě se chemoterapie prodlužuje až na tři týdny, až se výsledky analýz stabilizují v požadovaných mezích. Infuzní dávky jsou stejné, pokud neexistuje nežádoucí účinek přípravku Yondelis na jiných systémech organismu III-IVst. Závažnosti (podle klasifikace Národního onkologického institutu Spojených států).

Pokud intoxikace nepřesáhne více než tři týdny, měla by být analyzována pravděpodobnost užívání drogy.

Korekce dávkování během chemoterapie

V průběhu prvních dvou třítýdenního průběhu kontrolní lék ukazatele fosfatázy kreatinfoskinazy, transamináz a bilirubinu by hustota každého týdne, a v těchto předmětů alespoň jednou v intervalu mezi injekcemi.

Pokud se některý z následujících účinků objeví v jakémkoli intervalu mezi infuzemi, dávka přípravku Yondelis se příště sníží na 1,2 mg / m2 - pro monoterapii a 0,9 mg / m2 - pro komplex:

• agranulocytóza méně než 0,5 × 10 10 buněk / μl, zbývající déle než pět dnů nebo komplikovaná zvýšením teploty nebo infekcí;
• snížení počtu krevních destiček méně než 25 × 10 3 buněk / μl;
• hustota bilirubin je vyšší než maximální norma;
• index aktivity fosfatáz přesahující maximum maximálně o více než 2,5násobek (diferenciace s odchylkami v patologických změnách v kosterním systému);
• index aktivit aminotransferáz přesahující maximum normy je více než 2,5násobek a není obnoven po třech týdnech;

S komplexní léčbou (dávka doxoylu je snížena na 25 mg / m 2):

• index aktivit aminotransferáz přesahující maximum normy je více než pětkrát a není obnoven během tří týdnů;
• jakýkoliv nežádoucí projev III-IVst. Závažnost (např. Nespavost, anorexie, myalgie).

Zvýšení dříve snížené dávky z důvodu intoxikace v následujících klinických studiích se nedoporučuje. V případech intoxikace drog se současným příznivým klinickým účinkem se dávka dále snižuje (monoterapie - až do 1 mg / m 2, komplexní léčba - až do 0,75 mg / m 2).

Pokud je potřeba další snížení dávky, měla by být zvážena pravděpodobnost přerušení léčby.

Aby se eliminoval toxický účinek na složení krve, následující kursy léku zahrnují faktory stimulující kolonie.

U starších pacientů s neoplasmami s různou lokalizací a onkogenezí neexistují významné rozdíly v bezpečnostních nebo účinných indexech. Skutečnost, že pacienti patří do různých věkových skupin, neovlivňuje farmakokinetiku a nevyžaduje změnu dávkování.

Léčba Yondelis u osob s dysfunkcí jater nebyla důkladně prozkoumána. Přesné předpisy pro počáteční dávku přípravku Yondelis pro tuto skupinu pacientů dosud nejsou k dispozici, avšak při jejich léčbě je nutné upravit dávkování, aby se eliminovalo riziko hepatotoxicity.

Přípravek Yondelis se nedoporučuje u pacientů s dysfunkcí ledvin a v dětství, protože jeho vliv na tyto kategorie nebyl zkoumán.

[24], [25]

Předávkovat

Údaje o účincích dávek přípravku Yondelis, které překračují doporučené hodnoty, jsou skromné. Hlavními příznaky, které se od toho očekávají, jsou toxické účinky na trávicí trakt a játra, stejně jako potlačení kostní dřeně.

Protože k dnešnímu dni není zjištěna specifická antidota pro tuto drogu, v případě překročení doporučené dávky je nutné pravidelně sledovat pohodu pacienta a v případě potřeby poskytnout symptomatickou pomoc.

[26], [27], [28], [29]

Interakce s jinými léky

Přiřazení léčivy 450 inaktivačních cytochromu izoformy CYP3A4 (hlavní metabolický proces Yondelis katalyzátor) může zpomalit vylučování účinné látky léčiva a zvýšení jeho koncentrace v krvi. -Li současné použití Yondelisu s aprepitantem, flukonazol, ritonavir, ketokonazol a klarithromycin a další. Vynucena potřebou pravidelně sledovat toxicitu.

Studie farmakokinetiky naznačují, že akumulace trabaktidinu se zvyšuje v případě kombinovaného použití s dexamethasonem (o 19%).

Společná aplikace s rifampicin, fenobarbital, přípravky obsahující třezalku tečkovanou, indukující izoforma 450 cytochromu CYP3A4, zvyšuje čistící koeficient trabectedinem.

Podávání spolu s léky, které potlačují protein s vícenásobnou rezistencí na léky, například cyklosporinem, ovlivňují distribuci a / nebo vylučování trabektidinu (proto je nutno tyto kombinace používat s opatrností).

 Účinná látka přípravku Jondelis v laboratorních podmínkách nevykazovala žádné aktivační ani retardační vlastnosti vzhledem k základním izoformám cytochromu P450.

V průběhu studie byly farmakokinetické parametry plazmatu pomocí Dox (30 mg / m) ve spojení s Yondelisem (1,1mg / m) jsou stejné, jako když se Doksilom monoterapii.

Současné podávání s fenytoinem není indikováno, protože může vést ke zvýšeným záchvatům.

Společné použití se živými oslabenými očkovacími látkami není uvedeno.

Během léčby byste neměli pít alkohol, tk. Hepatická intoxikace se zvyšuje. 

[30], [31], [32]

Podmínky skladování

Udržujte v souladu s teplotním režimem 2-8 ° C. Uchovávejte mimo dosah dětí. 

[33]

Skladovatelnost

Ne více než 3 roky.

[34]