Yondelis

Chemoterapeutické monoléčivo přírodního původu, které zabraňuje růstu a vývoji řady novotvarů. Léčivou složkou je trabektedin (tritetrahydroisochinolinový alkaloid extrahovaný z mořského hydrobionta ascidiana).

Další složky: třtinový cukr, dihydrogenorthofosforečnan draselný, 0,1N roztok kyseliny fosforečné, 0,1M roztok hydroxidu draselného.

Indikace Yondelis

Recidiva maligního nádoru vaječníků po chemoterapii karboplatinou nebo cisplatinou. Yondelis se podává v kombinaci s přípravkem Doxil.

Liposarkom a leiomyosarkom měkkých tkání v případě intolerance na léky Ifos a antracykliny nebo v případě jejich neúčinnosti.

[ 1 ], [ 2 ]

Formulář vydání

Lyofilizovaný prášek pro přípravu roztoku pro intravenózní infuze, balený ve skleněných lahvičkách obsahujících 1 mg léčivé látky.

Farmakodynamika

Trabektedin inhibuje proces přenosu onkogenetického kódu z deoxyribonukleázy na ribonukleázu v buňkách nádorů, což v důsledku narušuje kruhový proces vývoje rakovinných buněk. To vede k normalizaci modifikace nádorových buněk a zpomalení růstu nádorů.

Studie in vitro a in vivo naznačují, že trabektedin inhibuje proliferaci některých lidských rakovinných buněk, včetně sarkomu, melanomu, karcinomu plic, rakoviny prsu a rakoviny vaječníků.

Použití v kombinaci s přípravkem Doxil výrazně zvyšuje účinnost léků.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetika

Délka znatelného účinku kontinuální infuzní dávky trabektedinu je srovnatelná s podaným množstvím léčiva (až 1,8 mg/m²). Farmakokinetické parametry odpovídají vícekompartmentovému distribučnímu modelu s poločasem rozpadu 175 hodin. Podávání jednou za tři týdny nezpůsobuje jeho akumulaci v krevní plazmě.

Yondelis se vyznačuje významným distribučním objemem (více než 5000 l), což odpovídá velké distribuční ploše v periferních tkáních. Léčivo se dobře váže na albumin; při hustotě v krevní plazmě 10 a 100 ng/ml je nevázaná část 2,23 %, respektive 2,72 %.

Proces metabolismu je intenzivní. Při klinicky významné plazmatické hustotě je účinná látka oxidována převážně izoenzymem CYP3A4; nelze vyloučit zapojení dalších enzymů rodiny P450 do jejího metabolismu. Není pozorována žádná aktivní reakce druhé fáze metabolismu trabektedinu.

Vylučování léku probíhá převážně střevem, ledvinami se vylučuje desetkrát méně v nezměněné formě - méně než 1 %. Rychlost čištění v plné krvi je přibližně 35 litrů za hodinu (1/2 průtoku krve játry) - játra proto zachycují mírné množství léku. Rychlost čištění krevní plazmy je od 28 do 49 %. Není určena hmotností pacienta, plochou povrchu těla, věkem a pohlavím.

Výsledky klinických studií ukazují, že renální dysfunkce nemá téměř žádný vliv na vylučování tohoto léku a jeho metabolických produktů.

Přítomnost jaterní dysfunkce může snížit rychlost vylučování trabektedinu s odpovídajícím zvýšením jeho hustoty v krevní plazmě.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dávkování a aplikace

Příprava složení

K prášku v lahvičce přidejte 20 ml vody na injekci a obsah rozpusťte protřepáním. Koncentrace výsledné homogenní směsi je 50 g/ml, nesmí být zakalená, bezbarvá ani mít žlutohnědý odstín a nesmí obsahovat sediment. Poté je nutné směs naředit.

Pokud se směs vstříkne do centrální žíly (pomocí žilního katétru), dodatečně se ředí takto: naplňte stříkačku požadovaným objemem získané směsi a po propíchnutí gumové zátky kapátka do ní vstříkněte směs. Pro dodatečné ředění přípravku Yondelis použijte fyziologický roztok nebo izotonický 5% roztok d-glukózy o objemu alespoň 0,5 l (tento lék nelze ředit jinými roztoky).

Pokud není možné podat infuzi do centrální žíly, směs se aplikuje do periferní žíly. V tomto případě se k ředění použije alespoň 1 litr fyziologického roztoku nebo 5% izotonického roztoku d-glukózy.

Pokud se provádí komplexní terapie přípravkem Doxil, musí být před popsaným postupem intravenózní systém důkladně propláchnut 5% izotonickým roztokem d-glukózy, protože zbytky přípravku Doxil by se neměly mísit s fyziologickým roztokem.

Před použitím intravenózní infuze pečlivě zkontrolujte připravené směsi, zda se v nich neobjevila sedimentace ani změna barvy. Připravená směs může být skladována 30 hodin při teplotě vzduchu 25 °C (je však lepší ji použít ihned). Po více než 30 hodinách je směs zlikvidována.

Yondelis je plně kompatibilní s polymerními materiály intravenózních infuzních systémů a také s titanem žilních katétrů.

Dávkování Yondelisu

Sarkom pojivové tkáně – každé tři týdny se intravenózně podává 1,5 mg na 1 m² tělesného povrchu po dobu 24 hodin.

Zhoubný nádor vaječníků s relapsy - Yondelis se používá společně s přípravkem Doxil v intervalu tří týdnů. Lék se podává intravenózně v dávce 1,1 mg/m² po dobu tří hodin po infuzi přípravku Doxil (30 mg/m² po dobu jedné hodiny).

Všem pacientům je půl hodiny před každou infuzí přípravku Yondelis podána intravenózní injekce glukokortikosteroidů, aby se zabránilo selhání jater; mohou být přidána antiemetika. Dávkování předepisuje ošetřující lékař individuálně.

Chemoterapie přípravkem Yondelis se provádí pouze s odpovídajícími výsledky testů:

• absolutní počet neutrofilů (ANC) nejméně 1,5 × 10³ buněk/μl;
• počet krevních destiček ne méně než 100 × 10³ buněk/μl;
• hladina hemoglobinu nejméně 90 g/l;
• obsah přímého bilirubinu není vyšší než 5,1 μmol/l;
• indikátor aktivity fosfatázy nepřesahuje maximální normální hodnotu 2,5krát (pokud se tento indikátor odchyluje více, může ošetřující lékař předepsat další testy);
• index aktivity aminotransferáz nepřesahuje maximální normální hodnotu 2,5krát;
• hladina albuminu nejméně 25 g/l;

Komplexní léčba se provádí, pokud je clearance kreatininu v krvi alespoň 60 ml/min a hladina aktivity kreatinfosfokinázy nepřesahuje maximální normu 2,5krát.

Opakované infuze tohoto léku musí být prováděny v souladu s výše uvedenými podmínkami. V opačném případě se chemoterapie odkládá až o tři týdny, dokud se výsledky testů nestabilizují v požadovaných mezích. Dávkování infuzí je stejné za předpokladu, že se nevyskytnou žádné nežádoucí účinky přípravku Yondelis na jiné tělesné systémy stupně III-IV závažnosti (podle klasifikace amerického Národního onkologického institutu).

Pokud intoxikace neustoupí déle než tři týdny, je třeba zvážit možnost vysazení léku.

Úpravy dávkování během chemoterapie

Během dvou úvodních třítýdenních kúr léku by měla být aktivita fosfatázy, kreatinfosfokinázy, aminotransferáz a hustota bilirubinu monitorována každý týden a v následujících kúrách alespoň jednou v intervalu mezi infuzemi.

Pokud se během jakéhokoli intervalu mezi infuzemi objeví byť jen jeden z následujících účinků, dávka přípravku Yondelis se příště sníží na 1,2 mg/m² pro monoterapii a 0,9 mg/m² pro kombinovanou terapii:

• agranulocytóza menší než 0,5×10³ buněk/µl, přetrvávající déle než pět dní nebo komplikovaná horečkou či infekcí;
• pokles počtu krevních destiček na méně než 25×10³ buněk/μl;
• hustota bilirubinu je vyšší než maximální normální hodnota;
• hladina aktivity fosfatázy překračující maximální normu o více než 2,5krát (rozlišuje se s odchylkami v patologických změnách kosterního systému);
• hladina aktivity aminotransferáz, která překračuje maximální normální hodnotu o více než 2,5krát a nevrátila se k normálu do tří týdnů;

Při komplexní léčbě (dávkování přípravku Doxil sníženo na 25 mg/m²):

• hladina aktivity aminotransferáz, která je více než 5krát vyšší než maximální normální hodnota a nevrátila se k normálu do tří týdnů;
• jakýkoli nežádoucí projev závažnosti III.-IV. stupně (například nespavost, anorexie, myalgie).

V následných léčebných cyklech se nedoporučuje zvyšovat dávku dříve sníženou v důsledku intoxikace. V případech intoxikace lékem se současným příznivým klinickým účinkem se dávka dále snižuje (monoterapie - až 1 mg/m², komplexní léčba - až 0,75 mg/m²).

V případech, kdy je nutné další snížení dávkování, je třeba zvážit možnost ukončení léčby.

Aby se eliminoval toxický účinek na složení krve, jsou do následných cyklů léku zahrnuty faktory stimulující kolonie.

U starších pacientů s novotvary různé lokalizace a onkogeneze nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v ukazatelích bezpečnosti nebo účinnosti. Příslušnost pacientů k různým věkovým skupinám neovlivňuje farmakokinetické parametry a nevyžaduje změny v dávkování.

Léčba pacientů s jaterní dysfunkcí přípravkem Yondelis nebyla důkladně studována. U této skupiny pacientů neexistují přesná doporučení pro počáteční dávkování přípravku Yondelis, ale dávkování by mělo být upraveno tak, aby se vyloučilo riziko hepatotoxicity.

Yondelis se nedoporučuje pacientům s dysfunkcí ledvin a dětem, protože jeho účinek na tyto kategorie nebyl studován.

[ 12 ]

Používejte Yondelis během těhotenství

Těhotným a kojícím ženám je užívání tohoto léku kontraindikováno, protože může přispívat k rozvoji vrozených patologií.

Osoby v plodném věku léčené přípravkem Yondelis musí během léčby a po ní používat antikoncepci (pacientky – tři měsíce, muži – pět měsíců).

Pokud pacientka otěhotní, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kontraindikace

Senzibilizace na složky přípravku Yondelis, intenzivní infekční proces.

S opatrností v případech dysfunkce jater a/nebo ledvin, zvýšených hladin kreatinkinázy, dysfunkce kostní dřeně.

[ 11 ]

Vedlejší efekty Yondelis

Velmi pravděpodobné: agranulocytóza, nevolnost, zvracení, zvýšená aktivita aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy, anémie, slabost, snížený počet krevních destiček, úplná ztráta chuti k jídlu, průjem.

Vývoj nežádoucích účinků občas vedl k úmrtí pacientů - při monoterapii přípravkem Yondelis (1,9 % případů), při komplexní terapii (0,9 %). K úmrtí obvykle došlo v důsledku kombinace nežádoucích účinků léku, včetně prudkého poklesu červených krvinek, bílých krvinek, krevních destiček, febrilní agranulocytózy (někdy se sepsí), dysfunkce jater, ledvin nebo multiorgánové dysfunkce a svalové nekrózy.

Následuje seznam nežádoucích účinků, u kterých se pravděpodobný výskyt při užívání tohoto léku očekává a které se vyskytují v nejméně 1 % případů.

Pro porovnání četnosti nežádoucích účinků:

• vysoká pravděpodobnost (velmi často) – ne méně než 0,1 %,
• často (ne zřídka) – ne méně než 0,01 až 0,1 %,
• zřídka – ne méně než 0,001 % až 0,01 %.

Abnormální laboratorní ukazatele: velké procento případů zvýšené aktivity sérové kreatinfosfokinázy (III-IV stupeň - 4 %), zvýšená hustota kreatininu, snížená hustota albuminu; velmi často - úbytek hmotnosti; přibližně ve čtvrtině případů se hladina kreatinfosfokinázy zvyšuje v různé míře, méně než 1 % z nich - v kombinaci se svalovou nekrózou.

Poruchy funkcí krvetvorných orgánů: vysoká pravděpodobnost agranulocytózy, snížený počet krevních destiček, erytrocytů, leukocytů, anémie; často febrilní agranulocytóza.

Agranulocytóza je nejčastěji projevem hematologické intoxikace; tento příznak stadia III a IV byl pozorován u 19 %, respektive 8 % cyklů s přípravkem Yondelis. Agranulocytóza byla reverzibilní a prakticky nebyla doprovázena horečkou a/nebo endemií.

Pokles počtu krevních destiček byl pozorován u 3 %, respektive u méně než 1 % cyklů. Projevy krvácení v důsledku toho byly pozorovány u méně než 1 % pacientů léčených pouze přípravkem Yondelis.

Pokles hemoglobinu – při léčbě samotným přípravkem Yondelis a v kombinaci s ním u 93 %, respektive 94 % pacientů. Tento příznak stadia III a IV byl pozorován u 3 %, respektive 1 % cyklů.

Poruchy funkce trávicích orgánů: vysoká pravděpodobnost nevolnosti (III-IV stupeň - 6%), zvracení (III-IV stupeň - 6,5%), zácpa (III-IV stupeň - méně než 1%); často - průjem (III-IV stupeň - méně než 1%), stomatitida (III-IV stupeň - méně než 1%), bolest břicha a epigastria, poruchy trávení.

Abnormality funkcí hepatobiliárního systému: vysoká pravděpodobnost zvýšených hladin bilirubinu (stádium III – 1 %), zvýšená aktivita alaninaminotransferázy (stádium III – 38 %, stádium IV – 3 %), aspartátaminotransferázy (stádium III – 44 %, stádium IV – 7 %), abnormality alkalické fosfatázy a gama-glutamyltransferázy.

Hladina bilirubinu se zvýšila na maximum přibližně během týdne, další týden stačil k jejímu návratu k normálu. Podíl nežádoucích následků v podobě žloutenky, zvětšení jater a bolesti v jejich oblasti, stejně jako podíl pacientů, kteří zemřeli na jaterní dysfunkci, nepřesáhl 1 %.

Dočasné zvýšení intenzity alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy ve III. stádiu bylo zjištěno u 12 % a 20 % cyklů a ve IV. stádiu u 1 % a 2 % cyklů. Poločas dosažení nejvyššího ukazatele byl pět dní. Ve většině případů se aktivita těchto enzymů snížila na I. stádium nebo na normál přibližně za dva týdny, u méně než 2 % cyklů proces normalizace mírně překročil tři týdny. Zvýšení počtu infuzí u pacienta přispělo k tendenci k normalizaci aktivity enzymů.

Odchylky od normy funkcí nervového systému: vysoká pravděpodobnost bolesti hlavy; často – senzorická polyneuropatie, parorexie, závratě, parestézie, nespavost.

Odchylky od normy kardiovaskulárních funkcí: vysoká pravděpodobnost hypotenze a návalů horka.

Odchylky od normy funkcí dýchacího systému: vysoká pravděpodobnost dušnosti (III-IV stupeň – 2 %), kašel.

Odchylky od normy kožních funkcí: vysoká pravděpodobnost vypadávání vlasů (při monoterapii – 3 %).

Odchylky od normy funkcí pohybového aparátu: časté bolesti v dolní části zad, stejně jako bolesti kloubů a svalů.

Odchylky od normy metabolických funkcí: vysoká pravděpodobnost ztráty chuti k jídlu (III-IV stupeň - méně než 1%); často dehydratace, snížený obsah draslíku v krvi.

Další nežádoucí účinky: vysoká pravděpodobnost slabosti (III-IV stupeň - 9 %), zvýšená únava (III-IV stupeň - 1 %); často - přidání sekundárních infekcí, horečka, periferní edém, lokální reakce na podání trabektedinu.

Podle výsledků postregistračních studií bylo zaznamenáno několik případů, kdy se léčivo dostalo do tkání s jejich nekrózou a nutností chirurgického odstranění těchto oblastí tkáně.

U pacientů se závažnými doprovodnými klinickými příznaky během infuzí trabektedinu byla vzácně pozorována akutní jaterní dysfunkce (včetně fatálních případů).

Mezi rizikové faktory, které mohly přispět ke zvýšené toxicitě trabektedinu pozorované v těchto situacích, patří:

• dávky léku neodpovídaly doporučeným;
• možná reakce s kompetitivními biomy izoenzymu CYP3A4 nebo jeho inhibitorů;
• nebyla podávána žádná profylaktická terapie (dexamethason).

Předávkovat

O účincích vyšších než doporučených dávek přípravku Yondelis existuje jen málo informací. Hlavními očekávanými příznaky jsou gastrointestinální a jaterní toxicita a útlum kostní dřeně.

Vzhledem k tomu, že specifické antidotum pro tento lék dosud nebylo identifikováno, je třeba v případech překročení doporučené dávky pravidelně sledovat stav pacienta a v případě potřeby poskytnout symptomatickou péči.

[ 13 ], [ 14 ]

Interakce s jinými léky

Současné podávání s léky, které inaktivují izoformu cytochromu 450 CYP3A4 (hlavní katalyzátor metabolismu přípravku Yondelis), může zpomalit eliminaci léčivé látky a zvýšit její koncentraci v krvi. Pokud je nutné současné užívání přípravku Yondelis s aprepitantem, flukonazolem, ritonavirem, ketokonazolem a klarithromycinem atd., je nutné pravidelně sledovat toxicitu.

Farmakokinetické studie naznačují, že akumulace trabektedinu se zvyšuje při současném podávání s dexamethasonem (o 19 %).

Současné užívání s rifampicinem, fenobarbitalem a léky obsahujícími třezalku tečkovanou, které indukují izoformu cytochromu 450 CYP3A4, zvyšuje rychlost clearance trabektedinu.

Současné podávání s léky, které inhibují protein multilékové rezistence, jako je cyklosporin, ovlivňuje distribuci a/nebo vylučování trabektedinu (proto je třeba tyto kombinace používat s opatrností).

Léčivá látka přípravku Yondelis nevykazovala v laboratorních podmínkách aktivační ani inhibiční vlastnosti ve vztahu k hlavním izoformám cytochromu P450.

Během studií byly farmakokinetické parametry krevní plazmy při současném užívání přípravku Doxil (30 mg/m²) s přípravkem Yondelis (1,1 mg/m²) podobné jako při monoterapii přípravkem Doxil.

Současné užívání s fenytoinem není indikováno, protože může vést ke zvýšení záchvatů.

Současné použití s živými atenuovanými vakcínami není indikováno.

Během léčby byste neměli pít alkohol, protože zvyšuje intoxikaci jater.

[ 15 ], [ 16 ]

Podmínky skladování

Skladujte při teplotě 2–8 °C. Uchovávejte mimo dosah dětí.

Skladovatelnost

Ne více než 3 roky.