Wilsonova-Conovalova choroba - léčba

Lékem volby pro léčbu Wilsonovy-Konovalovovy choroby je penicilamin. Váže měď a zvyšuje její denní vylučování močí na 1000-3000 mcg. Léčba začíná perorálním podáváním penicilamin hydrochloridu v dávce 1,5 g/den ve 4 dávkách před jídlem. Zlepšení se rozvíjí pomalu; je nutné alespoň 6 měsíců nepřetržitého podávání léku v této dávce. Pokud nedojde ke zlepšení, lze dávku zvýšit na 2 g/den. U 25 % pacientů s poškozením centrálního nervového systému se stav může zpočátku zhoršit a teprve poté se objeví známky zlepšení. Kayserův-Fleischerův kruh se zmenšuje nebo mizí. Řeč se stává jasnější, třes a rigidita se snižují. Duševní stav se normalizuje. Obnovuje se rukopis, což je dobrý prognostický znak. Zlepšují se biochemické parametry jaterních funkcí. Biopsie odhalí pokles aktivity cirhózy. Zlepšení se nepozoruje v případě nevratného poškození tkáně, které se vyvinulo před zahájením léčby, nebo pokud pacient nedodržuje doporučený léčebný režim. Neúčinnost léčby lze posoudit nejdříve po 2 letech pravidelného podávání optimálních dávek léku. Toto je minimální doba potřebná pro adekvátní počáteční terapii.

Účinnost takové terapie se posuzuje zlepšením klinického obrazu, poklesem hladiny volné mědi v séru pod 1,58 μmol/l (10 μg%) (celkové množství mědi v séru mínus množství mědi vázané na ceruloplazmin) a poklesem obsahu mědi v tělesných tkáních, který se posuzuje poklesem jejího denního vylučování močí na 500 μg nebo méně. Údaje o tom, zda se obsah mědi v játrech sníží na normální hodnoty, jsou protichůdné, ale i když k tomu dojde, je to až po mnoha letech léčby. Přesné stanovení obsahu mědi je obtížné, protože je v játrech nerovnoměrně rozložena. Pokud jsou výsledky počáteční terapie pozitivní, dávka penicilaminu se snižuje na 0,75-1 g/den. Pro posouzení udržitelnosti dosaženého zlepšení u pacientů s dobrou odpovědí na léčbu je nutné pravidelně stanovovat hladinu volné mědi v séru a denní vylučování mědi močí. Vysazení penicilaminu může vést k exacerbaci onemocnění s fulminantním průběhem.

Léčba Wilsonovy choroby

• Počáteční dávka penicilaminu 1,5 g/den
• Monitorování klinického průběhu, hladiny volné mědi v séru, hladiny mědi v moči
• Udržovací terapie: snížit dávku na 0,75–1 g/den

Nežádoucí účinky léčby Wilsonovy choroby penicilaminem se vyskytují přibližně u 20 % pacientů. Mohou se objevit během prvních několika týdnů léčby jako alergická reakce s horečkou a vyrážkou, leukopenií, trombocytopenií a lymfadenopatií. Tyto účinky vymizí po vysazení penicilaminu. Po odeznění alergické reakce lze penicilamin znovu zavést v postupně se zvyšujících dávkách v kombinaci s prednisolonem. Prednisolon se postupně vysazuje přibližně po 2 týdnech. Penicilamin může navíc způsobit proteinurii a lupusu podobný syndrom. Může se rozvinout serpiginózní perforující elastóza a laxita kůže (předčasné stárnutí kůže). Tato komplikace závisí na dávce užívaného léku, proto se dlouhodobá léčba dávkami přesahujícími 1 g/den nedoporučuje. Pokud se rozvinou závažné nebo přetrvávající nežádoucí účinky penicilaminu, je nahrazen jiným chelátorem mědi, trientinem.

Počet leukocytů a krevních destiček se během prvních 2 měsíců léčby penicilaminem stanovuje 2krát týdně, poté 1krát měsíčně po dobu 6 měsíců; následně lze vyšetření provádět méně často. Současně se proteinurie studuje podle stejného schématu. Klinické projevy nedostatku pyridoxinu během léčby penicilaminem, i když teoreticky možné, jsou extrémně vzácné. Při předepisování velkých dávek penicilaminu lze k léčbě přidat pyridoxin.

Pokud léčba penicilaminem není možná, používá se trientin (tetraethylentetramin hydrochlorid), který je méně účinný než penicilamin při odstraňování mědi močí, ale poskytuje klinický účinek.

Absorpce mědi v gastrointestinálním traktu je inhibována zinkem podávaným ve formě acetátu 50 mg 3krát denně mezi jídly. Navzdory nashromážděným zkušenostem nebyla jeho klinická účinnost a hodnota při dlouhodobé léčbě dostatečně prozkoumána. Nežádoucí účinky jsou možné, včetně gastrointestinálních poruch, ale tyto účinky nejsou tak výrazné jako u penicilaminu. Tento lék by měl být používán pouze tehdy, je-li dlouhodobé užívání penicilaminu neúčinné nebo pokud se v anamnéze vyskytly nežádoucí účinky během léčby penicilaminem a trientinem.

Fyzioterapie může být použita k obnovení chůze, psaní a celkové motorické aktivity.

I když dieta s nízkým obsahem mědi není nezbytná, měli byste se i tak vyhýbat potravinám s vysokým obsahem mědi (čokoláda, arašídy, houby, játra, korýši).

Zásady léčby Wilsonovy-Konovalovovy choroby

Jakmile je diagnóza stanovena, měl by být pacientovi předepsán lék snižující hladinu mědi. Kromě toho by se pacient měl vyhýbat potravinám s vysokým obsahem mědi, jako je červené maso, játra, čokoláda, ořechy, houby a korýši. Je důležité kontrolovat obsah mědi v primárním zdroji vody pacienta. Pacienti by měli být během prvních měsíců léčby pravidelně sledováni, aby se odhalily nežádoucí účinky léku nebo zhoršení příznaků. K odstranění mědi z těla se nejčastěji používá D-penicilamin. Léčba se často zahajuje dávkou 250 mg čtyřikrát denně. V 10–30 % případů však pacienti, u kterých se objeví neurologické projevy, zažívají v prvních měsících léčby zhoršení. Toto zhoršení může být způsobeno počátečním zvýšením hladiny mědi v séru v důsledku mobilizace zásob mědi v játrech a periferních tkáních, což může vést k dalšímu poškození mozku. Proto je nejlepší zahájit léčbu nižší dávkou D-penicilaminu – 250 mg 1–2krát denně pod kontrolou obsahu volné mědi v séru a denního vylučování mědi močí. Lék by měl být užíván 30–60 minut před jídlem. Denní vylučování mědi močí by mělo být udržováno na úrovni 125 mcg. Následně se dávka D-penicilaminu zvýší na 1 g/den, jakmile se hladina volné mědi v séru a denní vylučování mědi močí začnou snižovat. Během léčby by měl být pravidelně sledován obsah mědi a ceruloplazminu v séru, stejně jako denní vylučování mědi močí (pro kontrolu pravidelnosti užívání léku pacientem). Každoročně se provádí vyšetření rohovky štěrbinovou lampou k posouzení účinnosti léčby.

Vzhledem k tomu, že D-penicilamin se vyznačuje vysokou četností nežádoucích účinků, je nutné během prvního měsíce provádět 2–3krát týdně klinické krevní testy, včetně měření počtu retikulocytů, bílých krvinek, krevních destiček a alespoň jednou týdně analýzu moči. D-penicilamin může způsobit lupusový syndrom, dermatitidu, stomatitidu, lymfadenopatii, trombocytopenii, agranulocytózu a další komplikace.

K odstranění přebytečné mědi z těla se používá také britský antilewisit, triethylen-tetramin (trien, trientin) a k omezení příjmu mědi do těla se používají přípravky zinku. Dávkování trienu je obvykle 1-1,5 g/den. Monitorování během léčby trienem se provádí stejným způsobem jako při užívání D-penicilaminu. Lék může způsobit dysfunkci ledvin, útlum kostní dřeně, dermatologické komplikace.

Octan zinečnatý (150 mg/den) se používá zejména v případech intolerance na D-penicilamin nebo trien. Octan zinečnatý je dobře snášen, zřídka způsobuje nežádoucí účinky a je účinný jako udržovací terapie, ale nedoporučuje se pro počáteční léčbu. Octan zinečnatý však může způsobit podráždění žaludku, což někdy vede k nutnosti tento lék vysadit. Mechanismus účinku zinkových přípravků je spojen s indukcí metalothioneinu v játrech, který následně v tenkém střevě tvoří cheláty s mědí, která pochází z potravy nebo žluči, zvyšuje vylučování mědi stolicí a tím snižuje stupeň její absorpce.

Tetrathiomolybdenát se také používá k počáteční léčbě pacientů s těžkými neurologickými nebo duševními poruchami. Na rozdíl od D-penicilaminu nenese riziko zhoršení symptomů. Tetrathiomolybdenát blokuje vstřebávání mědi ve střevě (při užívání s jídlem) a po pronikání do krve tvoří s mědí netoxický komplex, kterým se z těla vylučuje.

I přes optimální léčbu má mnoho pacientů stále neurologické poruchy, jako je dysartrie, dystonie, parkinsonismus, chorea nebo jejich kombinace. Symptomatická terapie je v těchto případech stejná jako u primárních extrapyramidových poruch.

Transplantace jater je indikována u fulminantní formy Wilsonovy choroby (která obvykle vede k úmrtí pacientů), v případě neúčinnosti 2-3 měsíců léčby penicilaminem u mladých pacientů s jaterní cirhózou s těžkým hepatocelulárním selháním nebo v případě rozvoje těžkého selhání jater s hemolýzou po spontánním ukončení léčby. Přežití na konci prvního roku po transplantaci jater je 79 %. U některých, ale ne u všech pacientů, se závažnost neurologických poruch snižuje. Transplantace eliminuje metabolickou vadu lokalizovanou v játrech. Před transplantací jater lze selhání ledvin léčit postdilucí a kontinuální arteriovenózní hemofiltrací, která odstraňuje velké množství mědi v komplexech s penicilaminem.