Valcite

Vysoce aktivní antivirový terapeutický přípravek předepsaný pacientům s těžkými virovými infekcemi, jehož použití vyžaduje dodržování určitých pravidel.

Indikace Valcite

• poškození fotosenzitivních buněk sítnice cytomegalovirem u pacientů starších 16 let se syndromem získané imunodeficience;
• prevence cytomegalovirové infekce u příjemců solidních orgánů starších 16 let.

[ 1 ]

Formulář vydání

K dispozici ve formě potahovaných tablet. Jedna tableta obsahuje 450 mg gancikloviru L-valylesteru.

Farmakodynamika

Derivátem účinné látky (L-valylester gancikloviru nebo valganciklovir hydrochlorid) je ganciklovir, syntetická látka s vlastnostmi podobnými 2-deoxyguanosinu. Tato látka vykazuje účinnost proti virům: herpes viru (typy 1, 2, 6, 7 a 8), Epstein-Barrové viru, planým neštovicím, hepatitidě B a cytomegaloviru.

Katalyzátory pro proces hydrolýzy etherové sloučeniny gancikloviru jsou esterázové enzymy, které rychle rozkládají Valcyte, který se dostal do lidského těla.

Když ganciklovir pronikne do buněk infikovaných virem, začne fosforylační reakce katalyzovaná virovou proteinkinázou za vzniku monofosfátu a poté trifosfátu této látky. Vzhledem k tomu, že začátek tohoto procesu je aktivován virovou proteinkinázou, dochází k němu hlavně v infikovaných buňkách.

Mechanismus inhibice biosyntézy virové deoxyribonukleázy je dán nahrazením deoxyguanosin trifosfátu ve virové deoxyribonukleáze ganciklovir trifosfátem, který je zabudován na místo přirozeného prvku a vede k přerušení konstrukce řetězce virové DNA nebo významně omezuje jeho prodloužení. Podle laboratorních studií je optimální hustota aktivní složky léčiva, potlačující aktivitu cytomegalovirových kináz o 50 % (IC50), od 0,02 μg/ml do 3,5 μg/ml.

Uvnitř postižených buněk se ganciklovir-trifosfát postupně metabolizuje. Od okamžiku, kdy tato látka přestane být detekována v extracelulární tekutině, je její poločas rozpadu z buněk postižených cytomegalivirem ¾ dne; virem herpes simplex - od šesti hodin do jednoho dne.

Virostatický účinek léku je potvrzen poklesem vylučování cytomegaloviru ze 46 na 7 % z těla jedinců s AIDS a nově diagnostikovanou retinitidou spojenou s cytomegalovirem po čtyřech týdnech léčby přípravkem Valcyte.

Farmakokinetika

Procesy probíhající v těle po podání tohoto léku byly studovány na příkladu jedinců podstupujících léčbu, cytomegalovirus a HIV séropozitivních, se syndromem získané imunodeficience a CMV-asociovanou retinitidou a příjemců solidních orgánů.

Hodnoty charakterizující účinek gancikloviru na organismus po užití přípravku Valcyte jsou jeho schopnost absorpce (biologická dostupnost) a zachování funkce ledvin. Jeho biologická dostupnost byla podobná u všech skupin pacientů užívajících lék. Systémový účinek aktivní složky po transplantaci orgánů odpovídal dávkování podle funkce ledvin.

Sání

Léčivá látka léku se dobře vstřebává v gastroduodenální zóně, rychle se rozkládá za vzniku gancikloviru, jehož podíl v krevním oběhu po perorálním podání přípravku Valcyte je přibližně 60 %. Systémový účinek léku je nevýznamný a krátkodobý. Celková sérová koncentrace během prvního dne studie a nejvyšší plazmatická hustota jsou přibližně 1 %, respektive 3 % dávky účinné látky. Tyto ukazatele se zvyšují při užívání tablet Valcyte s jídlem.

Rozdělení

Vzhledem k tomu, že valganciklovir-hydrochlorid se rychle metabolizuje, nebylo považováno za praktické stanovit jeho vazbu na sérový albumin. Vazba gancikloviru na sérový albumin při hustotě léčiva 0,5–51 μg/ml je stanovena na 1–2 %. Jeho distribuční objem v ustáleném stavu po jednorázové intravenózní injekci je 0,680 ± 0,161 l na kilogram tělesné hmotnosti.

Metabolismus

Po vstupu do lidského těla se účinná látka léčiva hydrolyzuje dobrou rychlostí za vzniku gancikloviru; nebyly identifikovány žádné další produkty rozkladu.

Odnětí

Aktivní složka léčiva a metabolit se vylučují glomerulární filtrací a renálními tubuly. Více než 80 % celkové clearance gancikloviru je způsobeno čištěním krve ledvinami.

Porucha funkce ledvin vedla k pomalejšímu vylučování gancikloviru z krve, což přispělo k prodloužení terminálního poločasu. Tato kategorie pacientů vyžaduje úpravu dávkování.

Farmakokinetické indexy u subjektů podstupujících transplantaci jater byly po jednorázovém podání standardní dávky přípravku Valcyte (900 mg denně) srovnatelné s podobnými parametry u subjektů se stabilně fungujícími transplantovanými játry.

V jednorázové standardní dávce přípravku Valcyte (900 mg denně) neovlivnila přítomnost cystické fibrózy klinickou absorpci gancikloviru u příjemců transplantovaných plic. Komplex klinických projevů byl srovnatelný s expozicí při léčbě jiných příjemců transplantovaných solidních orgánů s lézemi asociovanými s cytomegalovirem.

[ 2 ], [ 3 ]

Dávkování a aplikace

Tento lék vyžaduje pečlivé dodržování pokynů k dávkování, protože ganciklovir se z něj vstřebává desetkrát lépe než ze stejnojmenných kapslí.

Základní dávky léku

Indukční terapie: jedincům se zánětem sítnice vyvolaným cytomegalovirem v akutním období se předepisuje jednorázová dávka 0,9 g (dvě tablety ráno a večer v intervalu 12 hodin) po dobu tří týdnů. Je třeba vzít v úvahu, že prodloužená indukční léčba zvyšuje pravděpodobnost myelotoxicity.

Udržovací terapie zahrnuje jednorázovou dávku 0,9 g denně. Stejné léky se podávají pacientům se zánětem sítnice vyvolaným cytomegalovirem v remisi. V případech klinického zhoršení může lékař předepsat opakovanou indukční léčbu.

Pro prevenci cytomegalovirové infekce u příjemců dárcovských orgánů se od desátého do stého pooperačního dne předepisuje 0,9 g přípravku Valcyte jednou.

Používejte Valcite během těhotenství

Přípustná karcinogenita tohoto léku byla experimentálně prokázána na laboratorních zvířatech (myších). Ganciklovir, který vzniká v důsledku rozpadu účinné látky léku, negativně ovlivňuje schopnost reprodukce a má teratogenní vlastnosti.

Během léčby přípravkem Valcyte musí pacientky ve fertilním věku používat spolehlivou antikoncepci a muži musí používat bariérové metody kontracepce po celou dobu léčby a po jejím ukončení – nejméně tři měsíce.

Kontraindikováno pro těhotné a kojící ženy.

Kontraindikace

• alergické reakce na složky léku, stejně jako na acyklovir, valaciklovir;
• těhotné a kojící ženy;
• děti ve věku 0-12 let;
• neutropenie (absolutní počet neutrofilů v 1 µl krve
• anémie (hladina hemoglobinu
• trombocytopenie (absolutní počet krevních destiček v 1 µl krve
• clearance kreatininu

Při volbě léčebného režimu u starších pacientů a pacientů s dysfunkcí ledvin buďte opatrní.

[ 4 ]

Vedlejší efekty Valcite

Nežádoucí účinky užívání přípravku Valcyte, zjištěné experimentálně, jsou podobné těm, které byly zaznamenány při terapeutickém užívání gancikloviru.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů s cytomegalovirovou retinitidou a syndromem získané imunodeficience jsou průjem, snížený počet neutrofilů, horečka, orální kandidóza, migréna a únava.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými příjemci dárcovských orgánů byly žaludeční nevolnost, třes končetin a celého těla, odmítnutí transplantátu, nevolnost, migréna, otoky nohou, zácpa, nespavost, bolesti zad, vysoký krevní tlak a zvracení. Většina nežádoucích účinků byla mírná nebo středně závažná. Podle výzkumníků byly nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými příjemci solidních orgánů leukopenie, průjem, nevolnost a neutropenie různé závažnosti.

Nežádoucí účinky po transplantaci orgánů pozorované u nejméně 2 % případů a nebyly zaznamenány ve skupině osob s retinitidou spojenou s CMV: vysoký krevní tlak, zvýšené hladiny kreatininu a/nebo draslíku v krvi, dysfunkce jater.

Nežádoucí účinky užívání přípravku Valcyte, pozorované častěji než u 5 % případů profylaktického podání u příjemců dárcovských orgánů, stejně jako při léčbě zánětu sítnice spojeného s cytomegalovirem:

Trávicí systém: průjem, nevolnost a zvracení, bolest břicha a epigastria, zácpa, zažívací potíže, nadýmání, hromadění tekutin v břišní dutině, dysfunkce jater.

Systémové potíže: horečka, únava, otoky nohou, periferní edém, úbytek hmotnosti, nechutenství, ztráta tekutin, odmítnutí transplantovaného orgánu.

Hematopoéza: snížené hladiny neutrofilů, hemoglobinu, krevních destiček a leukocytů.

Infekce ústní dutiny houbami Candida.

Orgány centrálního a periferního nervového systému: syndrom difúzní bolesti v hlavě, nespavost, poškození periferních nervů, necitlivost a třes částí těla, závratě, depresivní stavy.

Kůže: svědivé podráždění, nadměrné pocení v noci, akné.

Dýchací systém: dušnost, respirační příznaky a infekce horních cest dýchacích, hromadění tekutiny v pleurální dutině, pneumonie, včetně pneumocystické pneumonie.

Zrak: rozmazané vidění, oddělení sítnice od cévnatky.

Kostra a svaly: bolest zad, končetin, kloubů, svalové křeče.

Izolace: dysfunkce ledvin, poruchy močení, infekce močových cest.

Srdce a cévy: zvýšení nebo snížení krevního tlaku.

Parametry analýzy: zvýšené hladiny kreatininu a draslíku, snížené hladiny draslíku, hořčíku, glukózy, fosforu, vápníku.

Různé pooperační komplikace: syndrom bolesti, infekce pooperační rány, zvýšená drenáž a pomalé hojení.

Nežádoucí účinky, které komplikují stav pacientů a jsou spojeny s užíváním léku, jejichž frekvence výskytu nepřesahuje 5 %:

Hematopoéza: potlačení aktivity kostní dřeně a v důsledku toho nedostatečná tvorba krvinek (pancytopenie, aplastická anémie). Pokles neutrofilů na méně než 500 buněk na mikrolitr krve byl pozorován s vyšší frekvencí u pacientů se zánětem sítnice spojeným s cytomegalovirem (16 %) než u příjemců dárcovských orgánů (5 %).

Izolace: snížená clearance kreatininu a v důsledku toho jeho hyperkoncentrace, která byla pozorována s vyšší frekvencí u příjemců dárcovských orgánů než u jedinců se zánětem sítnice asociovaným s CMV. Specifickým důsledkem transplantace je renální dysfunkce.

Hemostáza: život ohrožující krvácení, pravděpodobně v důsledku prudkého poklesu počtu krevních destiček.

Centrální a periferní nervový systém: svalové křeče, halucinace, zmatenost, hyperarous a další duševní abnormality.

Jiné: senzibilizace na Valcyte.

[ 5 ]

Předávkovat

Existují důkazy o vzniku medulární aplazie s fatálním koncem u dospělého, který užíval desetinásobný přebytek dávky léku (s přihlédnutím k renální dysfunkci) po dobu několika dnů.

Existuje možnost, že užívání vyšších dávek, než jsou doporučené, může zvýšit nefrotoxické vlastnosti léku.

Obsah účinné látky v séru je možné snížit hemodialýzou a hydratací.

Při zvažování dávkování přípravku Valcyte je třeba vzít v úvahu důsledky překročení dávek gancikloviru podávaného intravenózně, protože léčivá látka tohoto léku se transformuje na ganciklovir. Existují popisy epizod předávkování ganciklovirem během jeho klinických studií a použití injekčně přímo do žíly. U některých pozorovaných jedinců předávkování nezpůsobilo negativní následky.

Ve většině případů byl pozorován jeden nebo kombinace několika z následujících toxických účinků:

• na složení krve: dysfunkce kostní dřeně, snížení počtu všech krevních buněk nebo jakéhokoli typu - leukopenie, neutropenie, granulocytopenie;
• na játrech: hepatitida, dysfunkce;
• na ledvinách: zhoršení poruchy funkce ledvin, pokud byla přítomna před léčbou, akutní selhání ledvin, hyperkreatininémie v séru;
• na gastrointestinální trakt: bolest břicha, zažívací potíže:
• na nervový systém: generalizovaný tremor, svalové křeče.

[ 6 ], [ 7 ]

Interakce s jinými léky

Studie na zvířatech neprokázaly významné interakce s následujícími léky, které budou s největší pravděpodobností podávány současně s přípravkem Valcyte: valaciklovir a didanosin, nelfinavir a cyklosporin, mykofenolát mofetil a omeprazol.

Interakce s jinými léky specifickými pro ganciklovir lze očekávat, protože k rozkladu valganciklovir-hydrochloridu dochází s jeho poměrně rychlým vylučováním.

Ganciklovir se váže na plazmatický albumin maximálně z 2 %, takže se neočekávají substituční reakce s výslednými sloučeninami.

Kombinace s β-laktamovým antibiotikem Imipenem+Cilastatin je nežádoucí, protože v takových případech byly u pacientů pozorovány křečové reakce.

Současné podávání s probenecidem může snížit renální vylučování a zvýšit absorpci gancikloviru, a tím i jeho toxicitu.

Současné užívání se zidovudinem zvyšuje riziko neutropenie a anémie; u některých pacientů je třeba upravit dávkování těchto léků.

Při kombinaci s didanosinem se plazmatické koncentrace didanosinu významně zvyšují. Je nutné vzít v úvahu možnost toxického účinku didanosinu a sledovat stav pacientů, kteří tyto léky užívají současně.

Kombinace jednorázové intravenózní injekce standardní dávky gancikloviru s podáním prášku mykofenolát-mofetilu by vzhledem k vlivu renální insuficience na farmakokinetiku těchto léků mohla hypoteticky vést ke zvýšení jejich koncentrací. Předpokládá se, že úprava dávky mykofenolát-mofetilu nebude nutná, ale dávka přípravku Valcyte bude muset být u pacientů s renální insuficiencí upravena a tito pacienti by měli být pečlivě sledováni.

V kombinaci se zalcitabinem se absorpce perorálně podaného gancikloviru zvyšuje o 13 %.

Kombinace se stavudinem, trimethoprimem a cyklosporinem neodhalila významné lékové interakce a úprava dávkování nebude nutná.

Kombinace gancikloviru s jinými léky, které mají myelosupresivní účinek nebo způsobují selhání ledvin, je nežádoucí, protože mohou vzájemně zesilovat nežádoucí účinky na organismus. Při předepisování těchto léků v kombinaci s ganciklovirem je nutné zvážit potenciální přínos oproti pravděpodobnému riziku.

[ 8 ], [ 9 ]

Podmínky skladování

Skladujte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte mimo dosah dětí.

Skladovatelnost

Doba použitelnosti je 3 roky.