Tourettův syndrom: Léčba

Především musí lékař rozhodnout, zda je léčba Touretteho syndromu indikována pro danou závažnost příznaků. Zkoušky léků s Touretteovým syndromem jsou komplikovány průběhem podobným vlnám s exacerbací a remisemi, které se nemusí nutně vyskytovat pod vlivem drog. U krátkodobých výkyvů závažnosti příznaků není nutné okamžitě reagovat na léčbu Tourettova syndromu. Celkovým cílem léčby je částečně zmírnit příznaky: úplné potlačení tiky je nepravděpodobné a je spojeno s výskytem nežádoucích účinků.

Pro pacienty, jeho rodinu a školní personál jsou potřebné speciální vzdělávací programy, které přispívají k pochopení vlastností onemocnění a rozvoji tolerance symptomů. Komorbidní poruchy mohou být hlavní příčinou nepohodlí a zhoršení sociální adaptace. Přiměřená léčba komorbidního DVG, OCD, úzkosti a deprese někdy snižuje závažnost tic, pravděpodobně zlepšením psychického stavu pacienta a uvolněním stresu.

Neuroleptika a další antidopaminergní látky

Po téměř tři desetiletí jsou antagonisty dopaminu D2-receptoru, jako je haloperidol a pimozid, hlavní léčbou Touretteho syndromu. Přibližně u 70% pacientů tyto léky zpočátku vedou k klinicky významnému potlačení tiků. Dlouhodobá pozorování však ukazuje, že jen málo z nich má trvalé zlepšení. V haloperidolem byl lék první volby pro mnoho let s Tourettovým syndromem - částečně kvůli tomu, že se jednalo o lék osvědčil při Tourettovým syndromem, a také proto, že byla považována za bezpečnější než pimozid.

Léčba Touretteho syndromu se provádí také jinými účinnými antidopaminergními léky, včetně fluphenazinu a sulpiridu, risperidonu a tetrabenazinu. Při použití flufenazinu - antipsychotické sérii fenothiazinu - byly v otevřených studiích získány povzbudivé výsledky. Byla také hlášena účinnost u klíšťat sultidu, selektivní antagonista receptorů dopaminu D2, který má strukturní podobnost s metoklopramidem. Avšak s použitím léčiva se mohou stát významnými problémy vedlejší účinky spojené se zvýšením produktivity prolaktinu. Důsledné výsledky byly získány při léčbě dětí a adolescentů s Touretteovým syndromem tiaprid, které jsou blízko struktury na sulpirid. Tetrabenazin, který vypouští presynaptické zásoby monoaminů, byl mírně účinný u Touretteho syndromu v otevřené studii. Při aplikaci byly však zaznamenány významné vedlejší účinky: Parkinsonismus v 28,5% případů a deprese v 15% případů.

Nedávno byla do praxe léčby duševních onemocnění zavedena nová generace neuroleptik. Tato skupina zahrnuje klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon. Léčba Tourettova syndromu s klozapinem se ukázala jako neúčinná, ale s risperidonem v několika otevřených studiích byly získány povzbudivé výsledky. Afinita risperidonu k receptorům dopaminu D2 je přibližně 50krát vyšší než afinita klozapinu. Frekvence extrapyramidových vedlejších účinků a tardivní dyskineze s risperidonem je nižší než u typických antipsychotik. Nicméně srovnávací studie účinnosti risperidonu a jiných antipsychotík nebyla provedena. V současné době je hlavní výhodou risperidonu její lepší snášenlivost a větší bezpečnost.

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byla pro Touretteho syndrom olanzapinu, ipiprasidonu, prokázána účinnost. Dosavadní studie účinnosti quetiapinu nebyly provedeny u Tourettova syndromu, ačkoli někteří lékaři ohlásili jeho úspěšné užívání. Obecně však úloha těchto atypických antipsychotík při léčbě Tourettova syndromu zůstává nejasná.

Mechanismus účinku

Ačkoli antipsychotika mají komplexní účinek na mnoho typů receptorů spojených s různými neurotransmiterů systémů, jejich hlavním mechanismem účinku s Tourettovým syndromem, pravděpodobně v důsledku blokády dopaminového D2-peuerrropostrong v mozku. Tato schopnost je charakteristická pro všechny neuroleptiky, ohromující tik. Pimozid a fluphenazin navíc blokují vápníkové kanály - může to být příčinou změn EKG pozorovaných při léčbě těmito léky. Risperidon má dvojnásobnou nižší afinitu k receptorům dopaminu D2, ale 500 krát více bloků serotoninových 5-HT2 receptorů než haloperidol. Tetrabenazin snižuje dodávku dopaminu v presynaptických vezikulách.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky často omezují terapeutický potenciál neuroleptik a jsou příčinou nízké poruchy pacienta a přerušení léčby. Takové vedlejší účinky jako únava, intelektuální otupělost, ztráta paměti mohou být příčinou špatného výkonu a poklesu výkonu školy. Přírůstek hmotnosti zvyšuje nespokojenost pacienta s jeho vzhledem (kromě problémů, které samotná nemoc vyvolává). Nedávná zpráva o porušení funkce jater u mladých mužů užívajících risperidon, která se vyvinula po vzniku nadměrné hmotnosti. Při ultrazvukovém vyšetření byly zjištěny známky infiltrace mastných jater. Extrapyramidální vedlejší účinky, zřejmě souvisí s blokádou dopaminového D2-petseptorov v nucleus caudatus a substantia nigra, a zahrnují akatieiyu, parkinsonismu a dystonie svalů. Ve studiích u dospělých pacientů byly extrapyramidové vedlejší účinky relativně vzácné, zatímco u dětí se projevilo zvýšené riziko dystopie. Sekrece prolaktinu je pod tonickou dopaminergní kontrolou dopaminergního systému a je zesílena příjmem blokátorů dopaminových receptorů. Zvýšená hladina prolaktinu je příčinou otoků mléčných žláz, galaktorey, amenorey, sexuální dysfunkce. Úroveň prolaktinu může být užitečným vodítkem při léčbě pimozidem: umožňuje vám včas omezit dávku léku a zabránit extrapyramidovým vedlejším účinkům. Při užívání antipsychotik po dobu delší než 1 rok se u 10-20% pacientů vyskytne pozdní disneaemie. Její riziko je vyšší u dětí, starších žen, afroameričanů, pacientů s afektivními poruchami. Pozdní dyskineie může být obtížné rozpoznat na pozadí tiků. Jsou popsány případy vývoje školní fobie u dětí po začátku neuroleptické terapie. Častým nežádoucím účinkem neuroleptik je dysforie, ale skutečná deprese je významným problémem pouze s tetrabenazinem. Při užívání pimozidu byly zaznamenány změny v EKG (prodloužení intervalu QTc). To vedlo odborníky, kteří doporučují pravidelné sledování EKG a omezují denní dávku léčiva, která by neměla překročit 10 mg. Kromě toho při užívání pimozidu v dávce vyšší než 20 mg denně se zvyšuje riziko epileptických záchvatů.

Kontraindikace

Neuroleptika jsou kontraindikována u Parkinsonovy nemoci, deprese CNS a přecitlivělosti na léky. Aplikujte antipsychotika během těhotenství a během kojení se nedoporučuje - za těchto okolností mohou být léky užívány pouze při velmi závažných ticích, kdy přínosy jejich potlačení mohou převážit riziko pro dítě. Pimozid a případně fluphenazin mohou způsobit poruchu kardiovaskulárních funkcí v důsledku blokády kalciových kanálů. Pimozid je kontraindikován u vrozeného syndromu prodloužení QT, poruch srdečního rytmu. Nemůže být kombinován s antibiotikovými makrolidy (klarithromycinem, erythromycinem, azithromycinem, dirithromycinem) nebo jinými léky, které prodlužují QT interval

Toxický účinek

Při předávkování antipsychotiky, epileptických záchvatů, poruch srdečního rytmu a dalších život ohrožujících stavů je možné. Maligní neuroleptický syndrom je vzácný, ale představuje vážné nebezpečí a může se vyvinout i při užívání konvenčních terapeutických dávek léků. Může také dojít ke snížení krevního tlaku, útlumu a těžkým extrapyramidovým komplikacím, jako je akutní dystonie a ztuhlost. Případy náhlé smrti pacientů se schizofrenií byly hlášeny při podávání pimoidu ve vysoké dávce (80 mg / den).

[1], [2]

Agonista alfa2-adrenoreceptor

Clonidin a guanfacin se používají hlavně jako antihypertenzní činidla. Nicméně klonidin byl používán již řadu let k léčbě tiků a DVG. Mnoho lékařů klonidin je považován za první výběr prostředky, protože nezpůsobuje vážné neurologické komplikace, jako předčasný extrapyramidového syndromu nebo dyskineze. Nicméně, jak ukázaly placebem kontrolované studie, je u některých pacientů neúčinné nebo má pouze částečný účinek. Největší vliv klonidinu má na motorické tikety. Účinek klonidinu je často zpožděn a projevuje se až po 3 až 6 týdnech. Ale hlavním přínosem používání klonidinu je zlepšit souvisejících poruch chování jako je hyperaktivita, zvýšené zranitelnosti, poruchy spánku, agrese, které se často vyskytují u pacientů s Tourettovým syndromem a DBH. Nicméně, mnoho pacientů nemůže tolerovat klonidin v důsledku sedace a ortostatické hypotenze. Zejména se to týká, je možnost závažných příznaků při náhlém vysazení léku (například z důvodu nízké ochoty pacienta) a také nedávnými zprávami o náhlých úmrtí u dětí užívajících klonidin.

Nedávno bylo prokázáno, že léčba Tourettovým syndromem a DVG s guanfacinem může být účinnější a způsobuje méně nežádoucích účinků než klonidin. Schopnost guanfacinu snížit a doprovázet poruchy chování byla prokázána nejen v otevřených, ale i placebem kontrolovaných studiích.

Mechanismus účinku

Při nízké dávce má klonidin stimulační účinek na presynaptické alfa2-adrenergní receptory, které slouží jako autoreceptory. Ve vyšších dávkách také stimuluje postsynaptické receptory. Mechanismus účinku léku je spojen se schopností inhibovat uvolňování norepinefrinu. Vedle vlivu na noradrenergní systém má pravděpodobně nepřímý vliv na aktivitu dopaminergních systémů, jak dokládají studie hladiny homonylové kyseliny - GMC.

Nežádoucí účinky

Hlavní vedlejší účinky klonidinu jsou ospalost, závratě, bradykardie, zácpa, sucho v ústech a přírůstek hmotnosti. Někdy krátce po zahájení léčby se u dětí rozvíjí podrážděnost a dysforie. Byly zaznamenány případy výskytu nebo zhoršení deprese. S náhlé zastavení klonidinu může dojít k zvýšení vzestup krevního tlaku, tachykardie, neklid, bolesti svalů, pocení, slinění, a případně maniakalnopodobnoe stavu. Byly popsány případy ostrého zpevnění tiků se zrušením klonidinu, které trvaly po dlouhou dobu, a to navzdory opakovanému podávání klonidinu. Byly hlášeny případy náhlé smrti u dětí s klonidinem nebo bez něj. Ve většině těchto případů však mohly k smrti přispět další faktory, zatímco úloha clonidinu zůstala nejasná.

Kontraindikace

U pacientů s myokardiálním nebo srdečním onemocněním (zejména s omezenou ejekcí levé komory), synkopálními stavy a bradykardií by se mělo vyloučit podávání klonidinu. Relativní kontraindikace je onemocnění ledvin (kvůli zvýšenému riziku kardiovaskulárních onemocnění). Před léčbou je nutná důkladná prohlídka k identifikaci kardiovaskulárních poruch a během léčby se doporučuje pravidelné monitorování pulzu, krevního tlaku a EKG.

Toxický účinek

Závažné nežádoucí účinky mohou nastat při náhlém vysazení nebo předávkování klonidinu. U dětí je v těchto situacích možné těžké komplikace. Abstinenční syndrom se často vyskytuje tehdy, když rodiče nerozumí důležitosti přísného dodržování doporučení lékaře a dítě po několika lécích ztratilo. Předávkování může nastat, protože klonidinové tablety jsou zaměněny s tabletami jiného léku, například methylfenidátu, a proto dítě užívá tři tablety místo jednoho. Toxický účinek u dětí může mít i minimální dávku klonidinu (například 0,1 mg). Mezi příznaky předávkování patří bradykardie, deprese CNS, hypertenze, střídání s hypotenzí, respirační depresí a hypotermie.

[3], [4]

Léčba Tourettova syndromu s jinými léky

Ačkoli tricyklické antidepresiva jen nepatrně zmenšují tik, jsou užitečné při léčbě pacientů s mírnými tiky, které také trpí DVG, depresí nebo úzkostí. Tricyklické antidepresiva se také doporučují v případech, kdy tiky doprovází noční enuréza nebo poruchy spánku. Při jejich užívání je možné vyvinout tachykardii a změny EKG (zvýšení intervalů QRS, PR, QTc) s potenciálním rizikem kardiotoxického účinku. Proto je nutné pravidelné sledování EKG, hladina léku v plazmě, nezbytné ukazatele. Je třeba vzít v úvahu možnost interakce tricyklických antidepresiv s jinými léky. Byly hlášeny sedm případů náhlé smrti, které mohou být spojeny s užíváním desipraminu a imipraminu. Selegilin může být také užitečný při kombinování tiků a DVG.

V otevřených studiích bylo prokázáno, že nikotin může v případě Touretteho syndromu potencovat působení neuroleptik na motorické a vokální tikety. Vědci zaznamenali významné snížení závažnosti tiků po 24 hodinách užívání náplasti s nikotinem. Zlepšení trvalo průměrně 11 dní (pokud nebyla narušena léčba Touretteho syndromu). V jiných otevřených studiích byly podobné výsledky dosaženy při použití nikotinové náplasti jako monoterapie u Tourettova syndromu. Je známo, že nikotin ovlivňuje mnoho neurotransmiterních systémů. Stimulací nikotinových acetylcholinových receptorů zvyšuje uvolňování beta-endorfinu, dopaminu, serotoninu, norepinefrinu, acetylcholinu a kortikosteroidů. Nicméně mechanismus, kterým nikotin potencuje působení neuroleptik při Tourettově syndromu, zůstává nejasný. Potenciální účinek nikotinu může být blokován antagonistou nikotinového receptoru s meqylaminem.

Léčba Tourettova syndromu s benzodiazepinovými léky je nejúčinnější při použití klonazepamu. Clonazepam může být použit:

1. jako monoterapie pro potlačení tiků, zejména motorů;
2. pro léčbu souběžných úzkostných poruch, včetně záchvaty paniky;
3. jako prostředku pro zvýšení účinku neuroleptik.

V otevřených studiích je pozitivní vliv na Touretteho syndrom zaznamenán u několika dalších léků: naloxonu, antiandrogenních činidel, antagonistů vápníku, lithia a karbamazepinu. U dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií byla zaznamenána mírná účinnost baklofenu a agonisty pergolidového dopaminového receptoru. Injekce botulotoxinu byly použity k léčbě několika případů těžké koprolity.