Tourettův syndrom - léčba

Lékař musí v první řadě rozhodnout, zda je léčba Tourettova syndromu indikována pro danou závažnost symptomů. Lékové studie pro Tourettův syndrom komplikuje vlnovitý průběh s exacerbacemi a remisemi, které se nemusí nutně vyskytovat pod vlivem léků. Krátkodobé výkyvy v závažnosti symptomů nemusí nutně vyžadovat okamžité změny v léčbě Tourettova syndromu. Obecným cílem léčby je částečné zmírnění symptomů: úplné potlačení tiků léky je nepravděpodobné a je spojeno s výskytem nežádoucích účinků.

Pro pacienta, jeho rodinu a školní personál jsou zapotřebí speciální vzdělávací programy, které by podpořily pochopení nemoci a rozvoj tolerance k symptomům. Komorbidní poruchy mohou být hlavní příčinou nepohodlí a zhoršené sociální adaptace. Adekvátní léčba komorbidních onemocnění ADHD, OCD, úzkosti a deprese někdy snižuje závažnost tiků, pravděpodobně v důsledku zlepšení psychického stavu pacienta a úlevy od stresu.

Neuroleptika a další antidopaminergní látky

Po téměř tři desetiletí byly antagonisty dopaminových D2 receptorů, jako je haloperidol a pimozid, hlavním lékem v léčbě Tourettova syndromu. U přibližně 70 % pacientů tyto léky zpočátku vyvolávají klinicky významné potlačení tiků. Dlouhodobé sledování však ukazuje, že pouze menšina pacientů si udržuje trvalé zlepšení. Po mnoho let byl haloperidol léčbou volby u Tourettova syndromu, částečně proto, že se u něj osvědčil, a také proto, že byl považován za bezpečnější než pimozid.

Tourettův syndrom se léčí také dalšími účinnými antidopaminergními látkami, včetně fluphenazinu a sulpiridu, risperidonu a tetrabenazinu. Povzbudivé výsledky byly dosaženy v otevřených studiích s fluphenazinem, fenothiazinovým neuroleptikem. Sulytirid, selektivní antagonista dopaminových D2 receptorů strukturně příbuzný metoklopramidu, byl také hlášen jako účinný při ticích. Nežádoucí účinky spojené se zvýšenou produkcí prolaktinu se však mohou při užívání tohoto léku stát významným problémem. Nejednoznačné výsledky byly získány při léčbě dětí a dospívajících s Tourettovým syndromem tiapridem, který je strukturálně příbuzný sulpiridu. Tetrabenazin, který vyčerpává presynaptické zásoby monoaminů, byl v otevřené studii u Tourettova syndromu mírně účinný. Při jeho užívání však byly zaznamenány významné nežádoucí účinky: parkinsonismus u 28,5 % případů a deprese u 15 % případů.

V poslední době byla do praxe léčby duševních onemocnění zavedena nová generace neuroleptik. Do této skupiny patří klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin a ziprasidon. Léčba Tourettova syndromu klozapinem se ukázala jako neúčinná, ale v několika otevřených studiích s risperidonem bylo dosaženo povzbudivých výsledků. Afinita risperidonu k dopaminovým D2 receptorům je přibližně 50krát vyšší než u klozapinu. Výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků a tardivní dyskineze je při užívání risperidonu nižší než u typických neuroleptik. Srovnávací studie účinnosti risperidonu a jiných neuroleptik však nebyla provedena. V současné době je tedy hlavní výhodou risperidonu jeho lepší snášenlivost a větší bezpečnost.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prokázala účinnost olanzapinu isiprasidonu u Tourettova syndromu. V současné době neexistují žádné studie o účinnosti kvetiapinu u Tourettova syndromu, ačkoli někteří lékaři hlásili s ním úspěch. Celková role těchto atypických antipsychotik v léčbě Tourettova syndromu však zůstává nejasná.

Mechanismus účinku

Ačkoli antipsychotika mají komplexní účinky na mnoho typů receptorů patřících do různých neurotransmiterových systémů, jejich primární mechanismus účinku u Tourettova syndromu pravděpodobně souvisí s blokádou dopaminových D2 receptorů v mozku. Tato schopnost je vlastní všem antipsychotikům, která potlačují tiky. Pimozid a flufenazin také blokují kalciové kanály – to může být důvodem změn EKG pozorovaných při léčbě těmito léky. Risperidon má dvojnásobně nižší afinitu k dopaminovým D2 receptorům, ale je 500krát účinnější při blokování serotonincových 5-HT2 receptorů než haloperidol. Tetrabenazin snižuje zásoby dopaminu v presynaptických váčcích.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky často omezují terapeutický potenciál neuroleptik a jsou důvodem nízké spoluprace pacientů a ukončení léčby. Nežádoucí účinky, jako je únava, intelektuální otupělost a ztráta paměti, mohou být příčinou nízkého výkonu a špatného školního prospěchu. Přibývání na váze zvyšuje nespokojenost pacienta se svým vzhledem (kromě problémů způsobených samotným onemocněním). U mladých mužů užívajících risperidon byla v poslední době hlášena dysfunkce jater, která se rozvinula po nástupu nadváhy. Ultrazvukové vyšetření odhalilo známky ztučnění jater. Extrapyramidové nežádoucí účinky zřejmě souvisejí s blokádou dopaminových D2 receptorů v nucleus caudatus a substantia nigra a zahrnují akatii, parkinsonismus a svalovou dystonii. Ve studiích u dospělých byly extrapyramidové nežádoucí účinky pozorovány relativně vzácně, zatímco u dětí bylo zjištěno zvýšené riziko dystopie. Sekrece prolaktinu je pod inhibiční tonickou kontrolou dopaminergního systému a je zesílena užíváním blokátorů dopaminových receptorů. Zvýšené hladiny prolaktinu mohou způsobit otok prsou, galaktoreu, amenoreu a sexuální dysfunkci. Hladiny prolaktinu mohou být užitečným vodítkem pro terapii pimozidem: umožňují včasné omezení dávky léku a prevenci extrapyramidových nežádoucích účinků. Při užívání neuroleptik déle než 1 rok se u 10–20 % pacientů rozvíjí tardivní dyskineze. Její riziko je vyšší u dětí, starších žen, Afroameričanů a pacientů s afektivními poruchami. Tardivní dyskineze může být obtížně rozpoznatelná na pozadí tiků. Byly popsány případy školní fobie u dětí po zahájení neuroleptické terapie. Dysforie je častým nežádoucím účinkem neuroleptik, ale skutečná deprese je významným problémem pouze při užívání tetrabenazinu. Při užívání pimozidu byly zaznamenány změny na EKG (prodloužení QTc intervalu). To vedlo odborníky k doporučení pravidelného sledování EKG a omezení denní dávky léku na maximálně 10 mg. Kromě toho se při užívání pimozidu v dávce přesahující 20 mg/den zvyšuje riziko epileptických záchvatů.

Kontraindikace

Neuroleptika jsou kontraindikována u Parkinsonovy choroby, útlumu CNS a přecitlivělosti na léky. Nedoporučuje se užívat neuroleptika během těhotenství a kojení – za těchto okolností lze léky použít pouze u velmi závažných tik, kdy přínos jejich potlačení může převážit riziko pro dítě. Pimozid a případně i flufenazin mohou způsobit kardiovaskulární dysfunkci v důsledku blokády kalciových kanálů. Pimozid je kontraindikován u vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, srdečních arytmií. Nelze jej kombinovat s makrolidovými antibiotiky (klarithromycin, erythromycin, azithromycin, dirithromycin) ani s jinými léky, které prodlužují QT interval.

Toxický účinek

Předávkování neuroleptiky může vést k epileptickým záchvatům, srdečním arytmiím a dalším život ohrožujícím stavům. Maligní neuroleptický syndrom je vzácný, ale závažný a může se rozvinout i při běžných terapeutických dávkách léků. Možný je také pokles krevního tlaku, sedace a závažné extrapyramidové komplikace, jako je akutní dystonie a rigidita. Při užívání vysokých dávek pimoeidu (80 mg/den) byly hlášeny případy náhlého úmrtí u pacientů se schizofrenií.

[ 1 ], [ 2 ]

Agonisté alfa2-adrenergních receptorů

Klonidin a guanfacin se používají především jako antihypertenziva. Klonidin se však již řadu let používá k léčbě tiků a ADHD. Mnoho klinických lékařů považuje klonidin za lék první volby, protože nezpůsobuje závažné neurologické komplikace, jako jsou časné extrapyramidové syndromy nebo tardivní dyskineze. Placebem kontrolované studie však prokázaly, že u některých pacientů je neúčinný nebo pouze částečně účinný. Klonidin má největší účinek na motorické tiky. Účinek klonidinu je často opožděný a projeví se až po 3–6 týdnech. Hlavním přínosem klonidinu je však zlepšení souvisejících poruch chování, jako je hyperaktivita, zvýšená zranitelnost, poruchy spánku a agrese, které jsou běžné u pacientů s Tourettovým syndromem a ADHD. Mnoho pacientů však klonidin netoleruje kvůli jeho sedativnímu účinku a ortostatické hypotenzi. Zvláště znepokojivý je potenciál pro rozvoj závažných příznaků, pokud je lék náhle vysazen (např. kvůli špatné spolupráci pacienta), a nedávné zprávy o náhlém úmrtí u dětí užívajících klonidin.

Nedávno se ukázalo, že léčba Tourettova syndromu a ADHD guanfacinem může být účinnější a způsobovat méně vedlejších účinků než klonidin. Schopnost guanfacinu snižovat související poruchy chování byla prokázána nejen v otevřených, ale i v placebem kontrolovaných studiích.

Mechanismus účinku

V nízkých dávkách má klonidin stimulační účinek na presynaptické alfa2-adrenoreceptory, které fungují jako autoreceptory. Ve vyšších dávkách stimuluje také postsynaptické receptory. Mechanismus účinku léku je spojen se schopností inhibovat uvolňování norepinefrinu. Kromě účinku na noradrenergní systém má pravděpodobně nepřímý vliv na aktivitu dopaminergních systémů, jak dokazují studie hladiny kyseliny homovanilové - HMA.

Nežádoucí účinky

Hlavními nežádoucími účinky klonidinu jsou ospalost, závratě, bradykardie, zácpa, sucho v ústech a přibývání na váze. U dětí se někdy brzy po zahájení léčby rozvine podrážděnost a dysforie. Byly hlášeny případy vzniku nebo zhoršení deprese. Náhlé vysazení klonidinu může způsobit zpětný vzestup krevního tlaku, tachykardii, psychomotorickou agitovanost, bolest svalů, zvýšené pocení, slinění a případně manický stav. Byly popsány případy prudkého zvýšení tiků po vysazení klonidinu, které přetrvávaly dlouhou dobu i přes znovuzavedení klonidinu. Bylo hlášeno několik případů náhlého úmrtí u dětí během užívání klonidinu nebo po něm. Ve většině těchto případů však k úmrtí mohly přispět i jiné faktory a role klonidinu zůstává nejasná.

Kontraindikace

Klonidinu je třeba se vyhnout pacientům s onemocněním myokardu nebo chlopní (zejména s omezením výdeje levé komory), synkopou a bradykardií. Onemocnění ledvin (v důsledku zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění) je relativní kontraindikací. Před léčbou je nutné pečlivé vyšetření na kardiovaskulární poruchy a během léčby se doporučuje pravidelné sledování pulsu, krevního tlaku a EKG.

Toxický účinek

Při náhlém vysazení nebo předávkování klonidinem se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky. V těchto situacích mohou být děti obzvláště ohroženy. Abstinenční syndrom se často vyskytuje, když rodiče nechápou důležitost striktního dodržování pokynů lékaře a dítě vynechá několik dávek léku. Předávkování může nastat, pokud jsou tablety klonidinu zaměněny s tabletami jiného léku, například methylfenidátu, což má za následek, že dítě užije tři tablety místo jedné. I minimální dávky klonidinu (např. 0,1 mg) mohou mít u dětí toxický účinek. Mezi příznaky předávkování patří bradykardie, útlum CNS, hypertenze střídající se s hypotenzí, respirační deprese a hypotermie.

[ 3 ], [ 4 ]

Léčba Tourettova syndromu jinými léky

Ačkoli tricyklická antidepresiva tiky snižují jen mírně, jsou užitečná při léčbě pacientů s mírnými tiky, kteří zároveň trpí VHD, depresí nebo úzkostí. Tricyklická antidepresiva se doporučují také v případech, kdy jsou tiky doprovázeny noční enurézou nebo poruchami spánku. Jejich užívání může způsobit tachykardii a změny EKG (prodloužení intervalů QRS, PR, QTc) s potenciálním rizikem kardiotoxicity. Proto je nutné pravidelné sledování EKG, hladin léků v plazmě a vitálních funkcí. Je třeba vzít v úvahu i možnost interakcí mezi tricyklickými antidepresivy a jinými léky. Bylo hlášeno sedm případů náhlého úmrtí, pravděpodobně spojených s užíváním desipraminu a imipraminu. Selegilin může být také užitečný při kombinaci tiků a VHD.

Otevřené studie prokázaly, že nikotin může zesilovat účinek neuroleptik na motorické a vokální tiky u Tourettova syndromu. Vědci zaznamenali významné snížení závažnosti tiků po 24 hodinách používání nikotinové náplasti. Zlepšení trvalo v průměru 11 dní (pokud nebyla léčba Tourettova syndromu přerušena). V jiných otevřených studiích byly podobné výsledky získány s použitím nikotinové náplasti jako monoterapie Tourettova syndromu. Je známo, že nikotin ovlivňuje mnoho neurotransmiterových systémů. Stimulací nikotinových acetylcholinových receptorů zvyšuje uvolňování beta-endorfinu, dopaminu, serotoninu, norepinefrinu, acetylcholinu a kortikosteroidů. Mechanismus, kterým nikotin zesiluje účinek neuroleptik u Tourettova syndromu, však zůstává nejasný. Zesilující účinek nikotinu může být blokován antagonistou nikotinových receptorů mekamylaminem.

Léčba Tourettova syndromu benzodiazepiny je nejúčinnější při použití klonazepamu. Klonazepam lze použít:

1. jako monoterapie k potlačení tiků, zejména motorických;
2. k léčbě souběžných úzkostných poruch, včetně panických atak;
3. jako prostředek k zesílení účinku neuroleptik.

V otevřených studiích se prokázalo, že i několik dalších léků má příznivé účinky u Tourettova syndromu: naloxon, antiandrogeny, antagonisté vápníkových kanálů, lithium a karbamazepin. Baklofen a agonista dopaminových receptorů pergolid se v dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích ukázaly jako středně účinné. Injekce botulotoxinu byly použity k léčbě několika případů těžké koprolalie.