Tourettův syndrom - Co se děje?

Patogeneze Tourettova syndromu

Genetika

Předpokládá se, že Tourettův syndrom se dědí jako monogenní autozomálně dominantní porucha s vysokou (ale ne úplnou) penetrací a variabilní expresivitou patologického genu, která se projevuje ve vývoji nejen Tourettova syndromu, ale pravděpodobně i OCD, chronických tiků - XT a přechodných tiků - TT. Genetická analýza ukazuje, že XT (a možná i TT) může být projevem stejné genetické vady jako Tourettův syndrom. Studie dvojčat ukázala, že míra shody je vyšší u monozygotních párů (77-100 % pro všechny varianty tiků) než u dizygotních párů - 23 %. Zároveň je u jednovaječných dvojčat pozorována významná diskordance v závažnosti tiků. V současné době probíhá genetická vazebná analýza s cílem identifikovat chromozomální lokalizaci možného genu Tourettova syndromu.

Dysfunkce bazálních ganglií

Předpokládá se, že bazální ganglia jsou primárně zapojena do patologického procesu Tourettova syndromu. Poruchy pohybu, jako je Parkinsonova choroba a Huntingtonova chorea, jsou spojeny s dysfunkcí bazálních ganglií. Hromadí se data z neurozobrazovacích studií, která naznačují přítomnost strukturálních nebo funkčních změn v bazálních gangliích u pacientů s Tourettovým syndromem. Například objem bazálních ganglií (zejména lentiformního jádra, které reguluje pohyb) na levé straně u pacientů s Tourettovým syndromem byl o něco menší než v kontrolní skupině. Kromě toho u mnoha pacientů s Tourettovým syndromem chybí nebo je reverzibilní asymetrie bazálních ganglií, která je normálně detekována. Jiná studie zjistila významný pokles aktivity v bazálních gangliích na pravé straně u 5 ze 6 pacientů s Tourettovým syndromem, ale u žádného ze zdravých kontrol. Studie 50 pacientů s Tourettovým syndromem odhalila hypoperfúzi v levém nucleus caudatus, předním cingulate a dorsolaterálním prefrontálním kortexu na levé straně.

V kvantitativní MRI studii monozygotních párů shodných v závažnosti tiků měla dvojčata se závažnějším onemocněním relativní pokles objemu pravého nucleus caudatus a levé laterální komory. Byla také zjištěna absence normální asymetrie laterálních komor. Objem ostatních mozkových struktur a stupeň jejich asymetrie se mezi páry dvojčat nelišily, ale všechna dvojčata shodná v orientaci ruky postrádala normální asymetrii nucleus caudatus. Ve studii monozygotních párů shodných v závažnosti Tourettova syndromu byla hladina vazby radiofarmaka jodobenamidu, které blokuje dopaminové D2 receptory, v nucleus caudatus dvojčat se závažnějšími příznaky významně vyšší než u dvojčat s mírnými příznaky. To nám umožnilo naznačit, že závažnost tiků závisí na přecitlivělosti dopaminových D2 receptorů. Na druhou stranu podobné studie u dvojčat naznačují význam environmentálních faktorů ovlivňujících fenotypovou expresi Tourettova syndromu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Neurochemické hypotézy

Role dopaminergní dysfunkce v patogenezi Tourettova syndromu je podpořena zmírněním symptomů pod vlivem blokátorů dopaminových receptorů a jejich zesílením pod vlivem látek, které zvyšují aktivitu centrálních monoaminergních systémů (L-DOPA, psychostimulancia). Postmortální studie naznačují zvýšení počtu buď samotných dopaminergních neuronů, nebo presynaptických zón zpětného vychytávání dopaminu v nucleus caudatus a putamen. Tato zjištění jsou podpořena studií, která odhalila 37% nárůst akumulace ligandu specificky vázajícího se na presynaptický transportér dopaminu ve striatu. Dalším výsledkem, který rovněž potvrzuje zapojení dopaminergních systémů, je snížení hladiny kyseliny homovanilové v mozkomíšním moku, což může odrážet snížení cirkulace dopaminu v CNS.

Terapeutický účinek agonistů a2-adrenergních receptorů a další neurochemické studie naznačují možnou dysfunkci noradrenergních systémů. Děti a dospělí s Tourettovým syndromem mají v reakci na klonidin zploštělou křivku sekrece růstového hormonu. Pacienti s Tourettovým syndromem mají také zvýšené hladiny NA a jejího hlavního metabolitu 3-methoxy-4-hydroxyfenylglykolu (MHPG) v mozkomíšním moku ve srovnání s kontrolními skupinami a pacienty s OCD. Kromě toho byly hladiny adrenokortikotropního hormonu (ACTH) v plazmě před a po lumbální punkci a vylučování NA močí u pacientů s Tourettovým syndromem vyšší než obvykle. Hladiny NA v moči korelovaly se skóre závažnosti tiků.

Vědci zjistili významně vyšší koncentrace kortikotropin uvolňujícího faktoru (CRF) v mozkomíšním moku pacientů s Tourettovým syndromem - ve srovnání s normou a podobnými ukazateli u pacientů s OCD. Interakce mezi CRF a NA při rozvoji stresové reakce může vysvětlovat nárůst tiků se zvýšenou úzkostí a stresem.

Zapojení opioidního systému do patogeneze Tourettova syndromu je možné prostřednictvím poškození endogenních opioidních projekcí ze striata do pallidum a substantia nigra. Tento názor je podpořen údaji naznačujícími expresi dynorfinu (endogenního opioidu) GAM-ergními projekčními neurony striata, stejně jako možností indukce genu prodynorfinu prostřednictvím dopaminových receptorů podobných D1. Na druhou stranu, gen kódující preproenkefalin je pod tonicky inhibičním vlivem dopaminových D1 receptorů. U pacientů s Tourettovým syndromem byly zaznamenány změny v obsahu dynorfinu. Na patogenezi Tourettova syndromu se podílejí i další neurotransmiterové systémy: serotonergní, cholinergní, stejně jako excitační a inhibiční dráhy s aminokyselinovými mediátory.

Exogenní faktory

Studie monozygotních dvojčat s rozdílnou závažností symptomů Tourettova syndromu ukázala, že dvojče se závažnějšími příznaky mělo nižší porodní hmotnost než dvojče s mírnějšími příznaky. Fenotypovou expresi Tourettova syndromu mohou ovlivnit i další exogenní faktory, zejména ty, které působí v perinatálním období (včetně toxických látek, léků u matky, stresu matky), stejně jako přehřátí, kokain, psychostimulancia nebo anabolické steroidy. Roli mohou hrát i infekce, zejména beta-hemolytický streptokok skupiny A.

Někteří vědci se domnívají, že autoimunitní neuropsychiatrická porucha může být částečným projevem Sydenhamovy chorey, která se navenek projevuje jako Tourettův syndrom. Mezi znaky této poruchy patří: náhlý nástup onemocnění s rozvojem symptomů OCD, nadměrné pohyby a/nebo hyperaktivita, vlnitý průběh se střídavými exacerbacemi a remisemi, přítomnost anamnestických nebo klinických příznaků nedávné streptokokové infekce horních cest dýchacích. Během akutní fáze může neurologické vyšetření odhalit svalovou hypotonii, dysartrii, choreiformní pohyby. Pozorování odhalila zvýšenou hladinu antineuronálních protilátek proti nucleus caudatus u pacientů s Tourettovým syndromem, což je v souladu s Husbyho objevem zvýšené hladiny antineuronálních protilátek u Sydenhamovy chorey. Nedávné studie ukázaly, že někteří pacienti s OCD a tiky, které začaly v dětství, mají marker B-buněk, který byl dříve zjištěn u revmatismu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]