Syntéza, sekrece a metabolismus hormonů štítné žlázy

Prekurzorem T4 _a T3 _je aminokyselina L-tyrosin. Adice jodu na fenolický kruh tyrosinu zajišťuje tvorbu mono- nebo dijodtyrosinů. Pokud se k tyrosinu přidá druhý fenolický kruh prostřednictvím etherové vazby, vznikne tyronin. Jeden nebo dva atomy jodu mohou být připojeny ke každému ze dvou nebo obou fenolických kruhů tyroninu v meta poloze vzhledem k aminokyselinovému zbytku. T4 je 3,5,3',5'-tetrajodtyronin a T3 _je 3,5,3'-trijodtyronin, tj. obsahuje o jeden atom jodu méně ve „vnějším“ (bez aminokyselinové skupiny) kruhu. Když se atom jodu odstraní z „vnitřního“ kruhu, T4 _se přemění na 3,3',5'-trijodtyronin nebo na reverzní T3 ₍ pT3 ₎. Dijodthyronin může existovat ve třech formách (3',5'- _T2, 3,5- _T2 nebo 3,3'-T2 ₎. Po odštěpení aminoskupiny od T4 _nebo T3 _vzniká kyselina tetrajod- a trijodthyrooctová. Významná flexibilita prostorové struktury molekuly hormonu štítné žlázy, určená rotací obou tyroninových kruhů vzhledem k alaninové části, hraje významnou roli v interakci těchto hormonů s vazebnými proteiny krevní plazmy a buněčnými receptory.

Hlavním přírodním zdrojem jódu jsou mořské plody. Minimální denní potřeba jódu (v přepočtu na jodid) pro člověka je asi 80 mcg, ale v některých oblastech, kde se jodizovaná sůl používá k preventivním účelům, může spotřeba jodidu dosáhnout 500 mcg/den. Obsah jodidu je určen nejen množstvím, které pochází z gastrointestinálního traktu, ale také „únikem“ ze štítné žlázy (obvykle asi 100 mcg/den), jakož i periferní dejodací jodthyroninů.

Štítná žláza má schopnost koncentrovat jodid z krevní plazmy. Podobnou schopnost mají i další tkáně, jako je žaludeční sliznice a slinné žlázy. Proces přenosu jodidu do folikulárního epitelu je energeticky závislý, saturovatelný a probíhá ve spojení s reverzním transportem sodíku membránovou sodno-draselno-adenosintrifosfatázou (ATPáza). Systém transportu jodidu není striktně specifický a způsobuje dodání řady dalších aniontů (chloristanu, technecistanu a thiokyanátu) do buňky, které jsou kompetitivními inhibitory procesu akumulace jodidu ve štítné žláze.

Jak již bylo uvedeno, kromě jódu je součástí hormonů štítné žlázy i tyronin, který se tvoří v hlubinách molekuly bílkoviny - tyreoglobulinu. Jeho syntéza probíhá v tyreocytech. Tyreoglobulin tvoří 75 % celkové bílkoviny obsažené v štítné žláze a 50 % bílkovin syntetizovaných v daném okamžiku ve štítné žláze.

Jodid vstupující do buňky je oxidován a kovalentně vázán na tyrosinové zbytky v molekule tyreoglobulinu. Oxidace i jodace tyrosylových zbytků jsou katalyzovány peroxidázou přítomnou v buňce. Ačkoli aktivní forma jódu, která joduje protein, není přesně známa, musí se před takovou jodací (tj. procesem jodifikace) vytvořit peroxid vodíku. S největší pravděpodobností je produkován NADH-cytochromem B nebo NADP-H-cytochromem C reduktázou. Tyrosylové i monojodtyrosylové zbytky v molekule tyreoglobulinu podléhají jodaci. Tento proces je ovlivněn povahou sousedních aminokyselin a také terciární konformací tyreoglobulinu. Peroxidáza je membránově vázaný enzymový komplex, jehož prostetickou skupinu tvoří hem. Hematinová skupina je naprosto nezbytná pro to, aby enzym vykazoval aktivitu.

Jodace aminokyselin předchází jejich kondenzaci, tj. tvorbě thyroninových struktur. Tato reakce vyžaduje přítomnost kyslíku a může probíhat prostřednictvím meziproduktu tvorby aktivního metabolitu jodtyrosinu, jako je kyselina pyrohroznová, která se poté naváže na jodtyrosylový zbytek v thyreoglobulinu. Bez ohledu na přesný mechanismus kondenzace je tato reakce také katalyzována tyreoidální peroxidázou.

Molekulová hmotnost zralého tyreoglobulinu je 660 000 daltonů (sedimentační koeficient - 19). Zřejmě má jedinečnou terciární strukturu, která usnadňuje kondenzaci jodtyrosylových zbytků. Obsah tyrosinu v tomto proteinu se skutečně jen málo liší od obsahu jiných proteinů a jodace tyrosylových zbytků může probíhat v kterémkoli z nich. Kondenzační reakce však probíhá s dostatečně vysokou účinností pravděpodobně pouze v tyreoglobulinu.

Obsah jódových aminokyselin v nativním tyreoglobulinu závisí na dostupnosti jódu. Normálně tyreoglobulin obsahuje 0,5 % jódu ve formě 6 monojodtyrosinových (MIT), 4 dijodtyrosinových (DIT), 2 T4 _a 0,2 T3 zbytků na molekulu proteinu. Reverzní T3 _a dijodtyroniny jsou přítomny ve velmi malém množství. Za podmínek nedostatku jódu se však tyto poměry narušují: poměry MIT/DIT a T3 _/ T4 _se zvyšují, což je považováno za aktivní adaptaci hormonogeneze ve štítné žláze na nedostatek jódu, protože T3 _{má ve srovnání sT4} větší metabolickou aktivitu.

Celý proces syntézy tyreoglobulinu ve folikulární buňce štítné žlázy probíhá jedním směrem: od bazální membrány k apikální membráně a poté do koloidního prostoru. Tvorba volných hormonů štítné žlázy a jejich vstup do krve předpokládá existenci obráceného procesu. Ten se skládá z několika fází. Zpočátku je tyreoglobulin obsažený v koloidu zachycen výběžky mikroklků apikální membrány a tvoří pinocytózní vezikuly. Ty se přesouvají do cytoplazmy folikulární buňky, kde se nazývají koloidní kapénky. Následně fúzují s mikrosomy, tvoří fagolysozomy a jako jejich součást migrují k bazální membráně buněk. Během tohoto procesu dochází k proteolýze tyreoglobulinu, při které se tvoří T4 a T3 _. Ty _difundují z folikulární buňky do krve. V samotné buňce dochází také k částečné dejodaci T4 _za vzniku T3 _. Do krve se dostává také část jodtyrosinů, jód a malé množství tyreoglobulinu. Tato poslední okolnost má velký význam pro pochopení patogeneze autoimunitních onemocnění štítné žlázy, která se vyznačují přítomností protilátek proti tyreoglobulinu v krvi. Na rozdíl od dřívějších představ, podle kterých byla tvorba těchto autoprotilátek spojena s poškozením tkáně štítné žlázy a vstupem tyreoglobulinu do krve, je nyní prokázáno, že tyreoglobulin tam vstupuje normálně.

Během intracelulární proteolýzy tyreoglobulinu pronikají do cytoplazmy folikulární buňky nejen jodtyroniny, ale i jodtyrosiny obsažené v proteinu ve velkém množství. Na rozdíl od T4 _a T3 jsou _však rychle dejodovány enzymem přítomným v mikrozomální frakci za vzniku jodidu. Většina z něj je reutilizována ve štítné žláze, ale část stále opouští buňku do krve. Dejodace jodtyrosinů poskytuje 2–3krát více jodidu pro novou syntézu hormonů štítné žlázy než transport tohoto aniontu z krevní plazmy do štítné žlázy, a proto hraje hlavní roli v udržování syntézy jodtyroninů.

_{Štítná žláza produkuje přibližně 80–100 μg T4} denně. Poločas rozpadu této sloučeniny v krvi je 6–7 dní. V těle se denně odbourává asi 10 % vylučovaného T4 _. Rychlost jeho odbourávání, podobně jako u T3 _, závisí na vazbě na sérové a tkáňové proteiny. Za normálních podmínek je více než 99,95 % T4 a více než 99,5 % T3 přítomného v krvi _vázáno na plazmatické proteiny. Ty fungují jako pufr pro hladinu volných hormonů štítné žlázy a zároveň slouží jako místo pro jejich ukládání. Distribuce T4 _a T3 _mezi různé vazebné proteiny je ovlivněna pH a iontovým složením plazmy. V plazmě _je přibližně 80 % T4 v komplexu s globulinem vázajícím tyroxin (TBG), 15 % s prealbuminem vázajícím tyroxin (TBPA) a zbytek se sérovým albuminem. TSH váže 90 % T3 _a TSPA váže 5 % tohoto hormonu. Obecně se uznává, že metabolicky aktivní je pouze ta nepatrná část hormonů štítné žlázy, která není vázána na proteiny a je schopna difundovat přes buněčnou membránu. V absolutních číslech je množství volného T4 _v séru asi 2 ng% a T3 0,2 ng%. V poslední době však byla získána řada údajů o možné metabolické aktivitě té části hormonů štítné žlázy, která je spojena s TSPA. Je možné, že TSPA je nezbytným mediátorem při přenosu hormonálního signálu z krve do buněk.

TSH má molekulovou hmotnost 63 000 daltonů a je to glykoprotein syntetizovaný v játrech. Jeho afinita k T4 _je přibližně 10krát vyšší než k T3 _. Sacharidovou složkou TSH je kyselina sialová, která hraje významnou roli v hormonální komplexaci. Produkci TSH v játrech stimulují estrogeny a inhibují androgeny a vysoké dávky glukokortikoidů. Kromě toho existují vrozené anomálie v produkci tohoto proteinu, které mohou ovlivnit celkovou koncentraci hormonů štítné žlázy v krevním séru.

Molekulová hmotnost TSPA je 55 000 daltonů. Kompletní primární struktura tohoto proteinu byla nyní stanovena. Jeho prostorová konfigurace určuje existenci kanálu procházejícího středem molekuly, ve kterém se nacházejí dvě identická vazebná místa. Komplexace T4 _s jedním z nich prudce snižuje afinitu druhého k hormonu. Stejně jako TSH má TSPA mnohem vyšší afinitu k T4 _než k T3 _. Je zajímavé, že jiná místa TSPA jsou schopna vázat malý protein (21 000), který specificky interaguje s vitaminem A. Vazba tohoto proteinu stabilizuje komplex TSPA s T4 _. Je důležité poznamenat, že závažná netyreoidální onemocnění, stejně jako hladovění, jsou doprovázena rychlým a významným poklesem hladiny TSPA v séru.

Sérový albumin má ze všech uvedených proteinů nejnižší afinitu k hormonům štítné žlázy. Vzhledem k tomu, že albumin se normálně váže na maximálně 5 % celkového množství hormonů štítné žlázy přítomných v séru, mají změny jeho hladiny na jejich koncentraci jen velmi slabý vliv.

Jak již bylo uvedeno, kombinace hormonů se sérovými proteiny nejen zabraňuje biologickým účinkům T3 _a T4 _, ale také významně zpomaluje rychlost jejich degradace. Až 80 % T4 _je metabolizováno monodejodací. V případě odštěpení atomu jodu v poloze 5' vzniká T3, který má mnohem větší biologickou aktivitu; při odštěpení jodu v poloze 5 vzniká pT3 _, jehož biologická aktivita je extrémně nevýznamná. Monodejodace T4 _v jedné či druhé poloze není náhodný proces, ale je regulována řadou faktorů. Za normálních okolností však dejodace v obou pozicích probíhá obvykle stejnou rychlostí. Malé množství T4 _podléhá deaminaci a dekarboxylaci za vzniku kyseliny tetrajodthyrooctové, stejně jako konjugaci s kyselinou sírovou a glukuronovou (v játrech) s následným vylučováním konjugátů žlučí.

Monodejodace T4 _mimo štítnou žlázu je hlavním zdrojem T3 _v těle. Tento proces zajišťuje téměř 80 % z 20–30 μg T3, _které se tvoří denně. Sekrece T3 štítnou žlázou tedy _představuje maximálně 20 % její denní potřeby. Extratyreoidální tvorba T3 z T4 _je katalyzována T4-5' dejodinázou. Enzym je lokalizován v buněčných mikrozomech a vyžaduje redukované sulfhydrylové skupiny jako kofaktor. Předpokládá se, že k hlavní přeměně T4 _na T3 dochází v tkáních jater a ledvin. T3 _se méně váže na sérové proteiny než T4 _, a proto podléhá rychlejší degradaci. Jeho poločas rozpadu v krvi je přibližně 30 hodin. Přeměňuje se hlavně na 3,3'-T2 _a 3,5- _T2; Vznikají také malá množství kyseliny trijodthyrooctové a trijodthyropropionové, stejně jako konjugáty s kyselinou sírovou a glukuronovou. Všechny tyto sloučeniny prakticky postrádají biologickou aktivitu. Různé dijodthyroniny se poté přeměňují na monojodthyroniny a nakonec na volný thyronin, který se nachází v moči.

Koncentrace různých jodthyroninů v séru zdravého člověka je, μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, kyselina tetrajodthyrooctová - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, kyselina trijodthyrooctová - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.