Fyziologické účinky hormonů štítné žlázy a mechanismus jejich působení

Hormony štítné žlázy mají široké spektrum účinku, ale jejich vliv je největší na buněčné jádro. Mohou přímo ovlivňovat procesy probíhající v mitochondriích i v buněčné membráně.

U savců a lidí jsou hormony štítné žlázy obzvláště důležité pro vývoj centrálního nervového systému a pro růst organismu jako celku.

Stimulační účinek těchto hormonů na rychlost spotřeby kyslíku (kalorický efekt) celým organismem, stejně jako jednotlivými tkáněmi a subcelulárními frakcemi, je již dlouho znám. Významnou roli v mechanismu fyziologického kalorického účinku T4 _a T3 _může hrát stimulace syntézy takových enzymatických proteinů, které při svém fungování využívají energii adenosintrifosfátu (ATP), například membránové sodno-draselné ATPázy citlivé na oubain, která zabraňuje intracelulární akumulaci sodných iontů. Hormony štítné žlázy v kombinaci s adrenalinem a inzulinem jsou schopny přímo zvýšit příjem vápníku buňkami a zvýšit v nich koncentraci cyklické kyseliny adenosinmonofosforečné (cAMP), jakož i transport aminokyselin a cukrů buněčnou membránou.

Hormony štítné žlázy hrají zvláštní roli v regulaci kardiovaskulárního systému. Tachykardie při tyreotoxikóze a bradykardie při hypotyreóze jsou charakteristickými znaky poruch funkce štítné žlázy. Tyto (stejně jako mnoho dalších) projevů onemocnění štítné žlázy byly dlouho připisovány zvýšení sympatického tonu pod vlivem hormonů štítné žlázy. Nyní je však prokázáno, že nadměrné hladiny těchto hormonů v těle vedou ke snížení syntézy adrenalinu a noradrenalinu v nadledvinách a ke snížení koncentrace katecholaminů v krvi. Při hypotyreóze se koncentrace katecholaminů zvyšuje. Ani údaje o zpomalení degradace katecholaminů za podmínek nadměrných hladin hormonů štítné žlázy v těle nebyly potvrzeny. S největší pravděpodobností v důsledku přímého (bez účasti adrenergních mechanismů) působení hormonů štítné žlázy na tkáně se mění jejich citlivost na katecholaminy a mediátory parasympatických vlivů. Při hypotyreóze byl skutečně popsán nárůst počtu beta-adrenergních receptorů v řadě tkání (včetně srdce).

Mechanismy pronikání hormonů štítné žlázy do buněk nebyly dostatečně prozkoumány. Bez ohledu na to, zda dochází k pasivní difúzi nebo aktivnímu transportu, tyto hormony pronikají do cílových buněk poměrně rychle. Vazebná místa pro T3 _a T4 _se nacházejí nejen v cytoplazmě, mitochondriích a jádře, ale také na buněčné membráně; je to však jaderný chromatin buněk, který obsahuje místa, která nejlépe splňují kritéria hormonálních receptorů. Afinita odpovídajících proteinů k různým analogům T4 _je obvykle úměrná biologické aktivitě těchto analogů. Stupeň obsazenosti těchto míst je v některých případech úměrný velikosti buněčné odpovědi na hormon. Vazba hormonů štítné žlázy (primárně T3) v jádře se provádí pomocí nehistonových chromatinových proteinů, jejichž molekulová hmotnost po solubilizaci je přibližně 50 000 daltonů. Jaderný účinek hormonů štítné žlázy pravděpodobně nevyžaduje předchozí interakci s cytosolickými proteiny, jak je popsáno u steroidních hormonů. Koncentrace jaderných receptorů je obvykle obzvláště vysoká v tkáních, o nichž je známo, že jsou citlivé na hormony štítné žlázy (přední lalok hypofýzy, játra), a velmi nízká ve slezině a varlatech, o kterých se uvádí, že nereagují na _T4 a _T3.

Po interakci hormonů štítné žlázy s chromatinovými receptory se aktivita RNA polymerázy poměrně rychle zvyšuje a zvyšuje se tvorba vysokomolekulární RNA. Bylo prokázáno, že kromě celkového vlivu na genom může T3 selektivně stimulovat syntézu RNA kódující tvorbu specifických proteinů, například alfa2-makroglobulinu v játrech, růstového hormonu v hypofyzocytech a pravděpodobně i mitochondriálního enzymu alfa-glycerofosfátdehydrogenázy a cytoplazmatického jablečného enzymu. Při fyziologické koncentraci hormonů jsou jaderné receptory z více než 90 % vázány na T3 _, zatímco T4 je přítomen v komplexu s receptory ve velmi malém množství. To ospravedlňuje názor, že T4 je prohormon a T3 _pravý hormon štítné žlázy.

Regulace sekrece. T4 _a T3 _mohou záviset nejen na hladině TSH v hypofýze, ale také na dalších faktorech, zejména na koncentraci jodidu. Hlavním regulátorem aktivity štítné žlázy je však stále TSH, jehož sekrece je pod dvojí kontrolou: hypotalamickým TRH a periferními hormony štítné žlázy. V případě zvýšení koncentrace těchto hormonů je reakce TSH na TRH potlačena. Sekreci TSH inhibují nejen T3 _a T4 _, ale také hypotalamické faktory - somatostatin a dopamin. Interakce všech těchto faktorů určuje velmi jemnou fyziologickou regulaci funkce štítné žlázy v souladu s měnícími se potřebami organismu.

TSH je glykopeptid s molekulovou hmotností 28 000 daltonů. Skládá se ze 2 peptidových řetězců (podjednotek) spojených nekovalentními silami a obsahuje 15 % sacharidů; alfa podjednotka TSH se neliší od podjednotky jiných polypeptidových hormonů (LH, FSH, lidský choriový gonadotropin). Biologická aktivita a specificita TSH je určena jeho beta podjednotkou, která je syntetizována samostatně hypofyzárními tyreotrofi a následně se připojuje k alfa podjednotce. Tato interakce probíhá poměrně rychle po syntéze, protože sekreční granule v tyreotrofiích obsahují převážně hotový hormon. Malý počet jednotlivých podjednotek se však může uvolnit působením TRH v nerovnovážném poměru.

Sekrece TSH hypofýzou je velmi citlivá na změny koncentrací T4 a T3 v séru. Snížení nebo zvýšení této koncentrace i o 15-20 % vede k recipročním posunům v sekreci TSH a její reakci na exogenní TRH. Aktivita T4-5 dejodinázy _vhypofýze je obzvláště vysoká, takže sérový T4 _se tam aktivněji přeměňuje na T3 _než v jiných orgánech. To je pravděpodobně důvod, proč snížení hladiny T3 ₍ při zachování normální koncentrace T4 _v séru), zaznamenané u závažných onemocnění netyreoidálního typu, zřídka vede ke zvýšení sekrece TSH. Hormony štítné žlázy snižují počet receptorů TRH v hypofýze a jejich inhibiční účinek na sekreci TSH je inhibitory syntézy proteinů blokován pouze částečně. Maximální inhibice sekrece TSH nastává dlouho po dosažení maximální koncentrace T4 _a T3 _v séru. Naopak prudký pokles hladin hormonů štítné žlázy po tyreoidektomii vede k obnovení bazální sekrece TSH a její reakce na TRH až po několika měsících nebo i později. Toto je třeba vzít v úvahu při posuzování stavu osy hypofýza-štítná žláza u pacientů podstupujících léčbu onemocnění štítné žlázy.

Hypothalamický stimulátor sekrece TSH, thyroliberin (tripeptid pyroglutamylhistidylprolinamid), je v nejvyšší koncentraci přítomen v mediánové eminenci a arcuátním nucleus. Nachází se však i v jiných oblastech mozku, stejně jako v gastrointestinálním traktu a pankreatických ostrůvcích, kde jeho funkce byla málo prozkoumána. Stejně jako jiné peptidové hormony interaguje TRH s membránovými receptory pituicytů. Jejich počet klesá nejen pod vlivem hormonů štítné žlázy, ale také se zvýšením hladiny samotného TRH („downregulace“). Exogenní TRH stimuluje sekreci nejen TSH, ale i prolaktinu a u některých pacientů s akromegalií a chronickou dysfunkcí jater a ledvin i tvorbu růstového hormonu. Úloha TRH ve fyziologické regulaci sekrece těchto hormonů však nebyla stanovena. Poločas rozpadu exogenního TRH v lidském séru je velmi krátký - 4-5 minut. Hormony štítné žlázy pravděpodobně neovlivňují jeho sekreci, ale problém jeho regulace zůstává prakticky neprozkoumaný.

Kromě výše zmíněného inhibičního účinku somatostatinu a dopaminu na sekreci TSH je tato sekrece modulována řadou steroidních hormonů. Estrogeny a perorální antikoncepce tak zvyšují reakci TSH na TRH (pravděpodobně v důsledku zvýšení počtu receptorů TRH na membráně buněk přední hypofýzy), omezují inhibiční účinek dopaminergních látek a hormonů štítné žlázy. Farmakologické dávky glukokortikoidů snižují bazální sekreci TSH, jeho reakci na TRH a zvýšení jeho hladiny ve večerních hodinách. Fyziologický význam všech těchto modulátorů sekrece TSH však není znám.

V systému regulace funkce štítné žlázy tedy zaujímají ústřední místo tyreotropy přední hypofýzy, které vylučují TSH. Ten řídí většinu metabolických procesů v parenchymu štítné žlázy. Jeho hlavní akutní účinek se omezuje na stimulaci produkce a sekrece hormonů štítné žlázy a chronický účinek se omezuje na hypertrofii a hyperplazii štítné žlázy.

Na povrchu membrány thyrocytů se nacházejí receptory specifické pro alfa-podjednotku TSH. Poté, co s nimi hormon interaguje, se rozvine víceméně standardní sekvence reakcí pro polypeptidové hormony. Komplex hormon-receptor aktivuje adenylátcyklázu, která se nachází na vnitřním povrchu buněčné membrány. Protein, který váže guaninové nukleotidy, s největší pravděpodobností hraje vazebnou roli v interakci komplexu hormon-receptor a enzymu. Faktorem určujícím stimulační účinek receptoru na cyklázu může být β-podjednotka hormonu. Mnoho účinků TSH je zřejmě zprostředkováno tvorbou cAMP z ATP působením adenylátcyklázy. Přestože se opakovaně podávaný TSH nadále váže na receptory thyrocytů, štítná žláza je po určitou dobu refrakterní na opakované podávání hormonu. Mechanismus této autoregulace odpovědi cAMP na TSH není znám.

CAMP vzniklý působením TSH interaguje v cytosolu s podjednotkami proteinkináz vázajícími cAMP, což vede k jejich oddělení od katalytických podjednotek a aktivaci těchto, tj. k fosforylaci řady proteinových substrátů, což mění jejich aktivitu a tím i metabolismus celé buňky. Štítná žláza také obsahuje fosfoproteinové fosfatázy, které obnovují stav odpovídajících proteinů. Chronické působení TSH vede ke zvětšení objemu a výšky epitelu štítné žlázy; poté se zvyšuje i počet folikulárních buněk, což způsobuje jejich vyčnívání do koloidního prostoru. V kultuře tyreocytů TSH podporuje tvorbu mikrofolikulárních struktur.

TSH zpočátku snižuje schopnost štítné žlázy koncentrovat jodidy, pravděpodobně v důsledku zvýšení propustnosti membrány zprostředkovaného cAMP, které doprovází depolarizaci membrány. Chronický účinek TSH však prudce zvyšuje příjem jodidu, což je zřejmě nepřímo ovlivněno zvýšenou syntézou molekul-nosičů. Velké dávky jodidu nejen inhibují jejich transport a organizaci, ale také snižují odpověď cAMP na TSH, i když nemění jeho vliv na syntézu proteinů ve štítné žláze.

TSH přímo stimuluje syntézu a jodaci tyreoglobulinu. Pod vlivem TSH se spotřeba kyslíku štítnou žlázou rychle a prudce zvyšuje, což pravděpodobně nesouvisí ani tak se zvýšením aktivity oxidačních enzymů, jako spíše se zvýšením dostupnosti kyseliny adenindifosforečné - ADP. TSH zvyšuje celkovou hladinu pyridinových nukleotidů ve tkáni štítné žlázy, urychluje cirkulaci a syntézu fosfolipidů v ní, zvyšuje aktivitu fosfolipázy A1, což ovlivňuje množství prekurzoru prostaglandinů - kyseliny arachidonové.

Katecholaminy stimulují aktivitu tyreoidální adenylátcyklázy a proteinkináz, ale jejich specifické účinky (stimulace tvorby koloidních kapének a sekrece T4 _a T3 ₎ se jasně projevují pouze na pozadí snížených hladin TSH. Kromě svého účinku na tyreocyty katecholaminy ovlivňují průtok krve ve štítné žláze a mění metabolismus hormonů štítné žlázy na periferii, což může následně ovlivnit její sekreční funkci.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]