Syntéza, sekrece a metabolismus hormonů kůry nadledvin

Rozdíly mezi chemickou strukturou hlavních steroidních sloučenin syntetizovaných v nadledvinách jsou sníženy na nerovnoměrné nasycení atomů uhlíku a přítomnost dalších skupin. Pro označení steroidních hormonů se používá nejen systémová chemická nomenklatura (často velmi těžkopádná), ale i triviální názvy.

Počáteční strukturou syntézy steroidních hormonů je cholesterol. Množství produkovaných steroidů závisí na aktivitě enzymů, které katalyzují jednotlivé fáze odpovídajících transformací. Tyto enzymy jsou lokalizovány v různých buněčných frakcích - mitochondriích, mikrozomech a cytosolu. Cholesterol se používá pro syntézu steroidních hormonů, vyrobené v nadledvinkách samotné kyseliny octové a částečně vstupuje do železa molekuly lipoprotein (LDL) a vysokou hustotou (HDL) cholesterolu syntetizovaný v játrech. Různé zdroje cholesterolu v těchto buňkách jsou mobilizovány odlišně za různých podmínek. To znamená, že zvýšení produkce steroidních hormonů v akutním ACTH stimulace je přeměnou malé množství volného cholesterolu produkované hydrolýzou esterů. Současně se také zvyšuje syntéza cholesterolu z acetátu. Při delším stimulaci syntézy cholesterolu kůry nadledvin, naopak se snižuje, a jejím hlavním zdrojem plazmatických lipoproteinů jsou (v obličeji zvýšení počtu LDL receptorů). Při abetalipoproteinemii (nedostatek LDL) reagují nadledviny na ACTH s nižším uvolněním kortizolu než normálně.

V mitochondriích je transformace cholesterolu pregnenolonu, který je prekurzorem všech steroidních hormonů obratlovců. Jeho syntéza je vícestupňový proces. To omezuje rychlost biosyntézy adrenálních steroidů je předmětem regulace (o ACTH, angiotensin II a draselný cm. Níže). V různých oblastech kůry nadledvin se podává pregnenolon různé transformace. Glomerulární zóny se převede do hlavně progesteronu a dále na 11-deoxykortikosteronu (DOC), a paprsek - na 17a-hydroxypregnenolone, kortizolu sloužící prekurzor, androgeny a estrogeny. Směrem k syntézy kortizolu z 17a-hydroxypregnenolone 17a-hydroxyprogesteronu je vytvořen, který postupně hydroxylovaný 21- a 11 beta-hydroxylázy v 11-deoxy-hydrokortisonu (kortexolon nebo S sloučeniny), a pak (v mitochondriích), - na kortizolu (hydrokortizon nebo sloučenina F).

Hlavním produktem glomerulární zóny adrenální kůry je aldosteron, jehož syntézní cesta zahrnuje mezistupně progesteronu, DOC, kortikosteronu (sloučeninu B) a 18-oxykortikosteronu. Ten pod působením mitochondriální 18-hydroxysteroid dehydrogenázy získá skupinu aldehydů. Tento enzym je přítomen pouze v glomerulární zóně. Na druhé straně postrádá 17a-hydroxylázu, která brání tvorbě kortizolu v této zóně. MLC může být syntetizován ve všech třech zónách kůry, ale jeho největší množství je produkováno v zóně paprsku.

Jsou C-19 steroidy, které mají androgenní aktivitu mezi sekret nosníku a čistý zón dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS), androstendion (a 11 beta-analogový) a testosteronu. Všechny z nich jsou tvořeny z 17a-oxypregnenolonu. Z kvantitativního hlediska, jsou hlavní nadledvin androgenů DHEA a DHEA-S, ve které železo mohou být převedeny do sebe. Syntéza DHEA probíhá za účasti 17a-hydroxylázy, který je přítomen v glomerulární zóně. Androgenní aktivity nadledvin steroidů jsou určeny hlavně na základě jejich schopnosti být přeměněna na testosteron. Sami nadledviny produkují velmi málo látky, stejně jako estrogeny (estron a estradiol). Nicméně, adrenální androgeny může být zdrojem estrogenu vyrobené v podkožní tukové tkáni, vlasové folikuly, prsu. V zóně fetální adrenokortikální 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivita chybí, a proto hlavní produkty jsou DHEA a DHEA-S, jsou převedeny na estrogen v placentě, poskytující 90% estriolu produktu a 50% estradiolu a estronu do mateřského organismu.

Steroidní hormony kůry nadledvin jsou různě vázány plazmatickými bílkovinami. Pokud jde o kortizol, 90-93% hormonu přítomného v plazmě je vázané. Přibližně 80% této vazby je způsobeno specifickým globulinem vázajícím kortikosteroidy (transcortin), který má vysokou afinitu k kortizolu. Menší množství hormonu je spojeno s albuminem a velmi málo - s jinými plazmatickými bílkovinami.

Transcortin je syntetizován v játrech. Jedná se o glykosylovaný protein s relativní molekulovou hmotností asi 50 000, který se u zdravé osoby váže na 25 μg kortizolu. Proto při vysokých koncentracích hormonu nebude obsah volného kortizolu úměrný jeho celkovému obsahu v plazmě. Tak, když celková koncentrace kortisolu v plazmatické koncentrace 40 mg% volného hormonu (asi 10 ug%) by bylo 10 krát vyšší než celkové hladiny kortizolu 10 mg%. Zpravidla transkortin protože jeho největší afinitou k kortizolu je spojena pouze s tímto steroid, ale v pozdní fázi těhotenství, stejně jako 25% spojené transkortin steroid reprezentován progesteronu. Povaha steroidu v komplexu se může měnit s transkortin a kongenitální adrenální hyperplazie, pokud tyto produkují velké množství kortikosteronu, progesteron, 11-deoxykortizolu, PKD a 21-deoxykortizolu. Většina syntetických glukokortikoidů je špatně spojena s transcortinem. Jeho hladina v plazmě je regulována různými (včetně hormonálními) faktory. Takže estrogeny zvyšují obsah tohoto proteinu. Thiroidní hormony mají podobnou vlastnost. Zvýšení hladiny transcortinu bylo pozorováno u diabetes mellitus a řady dalších onemocnění. Například změny jater a ledvin (nefroze) jsou doprovázeny poklesem obsahu transcortinu v plazmě. Syntézu transcortinu lze inhibovat glukokortikoidy. Geneticky určená fluktuace hladiny tohoto proteinu obvykle nejsou doprovázena klinickými projevy hyper- nebo hypocorticismu.

Na rozdíl od kortizolu a řady dalších steroidů, aldosteron nereaguje specificky s plazmatickými bílkovinami. Je jen velmi slabě vázán na albumin a transcortin, a také na červené krvinky. Za fyziologických podmínek je pouze asi 50% celkového množství hormonu spojeno s plazmatickými bílkovinami a 10% z nich je spojeno s transcortinem. Proto s nárůstem hladiny kortizolu a úplnou saturací transcortinu se hladina volného aldosteronu může bezvýznamně lišit. Sdružení aldosteronu s transcortinem je silnější než u jiných plazmatických proteinů.

Adrenální androgeny, s výjimkou testosteronu, jsou převážně vázány albuminem a poměrně slabě. Testosteron je téměř zcela (98%) specificky interaguje s globulinem vázajícím testosteron-estradiol. Koncentrace těchto látek v plazmě se zvyšuje pod vlivem estrogenů a hormonů štítné žlázy a snižuje se působením testosteronu a STH.

Hydrofobní steroidy jsou filtrovány ledvinami, ale téměř všechny (95% kortizolu a 86% aldosteronu) jsou reabsorbovány v tubulích. Pro jejich izolaci močí je nutné enzymatické přeměny, které zvyšují jejich rozpustnost. Redukují převážně přechod ketonových skupin na karboxylové a C-21 skupiny do kyselých forem. Hydroxylové skupiny jsou schopné interagovat s kyselinami glukuronovou a sírovou, což dále zvyšuje rozpustnost steroidů ve vodě. Mezi mnoha tkáně, v nichž dochází k jejich metabolismu, nejdůležitějším místem je játra a v těhotenství placentou. Část metabolizovaných steroidů vstupuje do intestinálního obsahu, odkud mohou být reabsorbovány v nezměněné nebo modifikované formě.

Zmizení kortizolu z krve nastává s poločasem 70-120 minut (v závislosti na podané dávce). Během dne asi 70% označeného hormonu spadne do moči; po dobu 3 dnů močí se vyloučí 90% takového hormonu. Asi 3% se nachází ve stolici. Nezměněný kortizol je méně než 1% vyloučených značených sloučenin. První důležitou etapou rozkladu hormonů je nevratné snížení dvojné vazby mezi 4. A 5. Atomy uhlíku. V důsledku této reakce se tvoří 5krát více 5a-dihydrokortizolu než jeho 5beta-formy. Pod působením 3-hydroxysteroid-hydrogenázy se tyto sloučeniny rychle transformují na tetrahydrokortisol. Oxidace 11p-hydroxylové skupiny kortizolu vede k tvorbě kortizonu. Tato transformace je v zásadě reverzibilní, ale kvůli menšímu množství kortizonu produkovaného nadledvinami se posunuje k tvorbě této konkrétní sloučeniny. Následný metabolismus kortizonu nastává jak v kortizolu, tak i ve stupních dihydro- a tetrahydroformu. Proto je poměr mezi těmito dvěma látkami v moči zachován pro jejich metabolity. Kortizol, kortizon, a jejich tetrahydro může být vystaven, a další transformace, včetně vzdělávání a kortolov kortolonov a kortolovoy kortolonovoy kyseliny (oxidace v 21-poloze) a oxidací postranního řetězce v poloze 17. Rovněž mohou vznikat beta-hydroxylované metabolity kortizolu a dalších steroidů. U dětí, stejně jako v řadě patologických stavů, se tato cesta metabolismu kortizolu stává primárním významem. 5-10% metabolitů kortizolu je C-19, 11-hydroxy a 17-ketosteroids.

Poločas rozpadu aldosteronu v plazmě nepřesahuje 15 minut. Je téměř úplně extrahována játry v jedné pasáži krve a méně než 0,5% původního hormonu se nachází v moči. Přibližně 35% aldosteronu je vylučováno jako tetrahydroldosteron glukuronid a 20% je glukuronid aldosteronu. Tento metabolit se nazývá kyselinou labilní nebo 3-oxo-konjugát. Část hormon nalezeny v moči jako dezoksitetragidroaldosterona 21, která je tvořena z vylučuje žluči tetragidroaldosterona působením střevní flóry a re-absorbován do krve.

Pro jeden průchod krve játry se vyloučí více než 80% androstendionu a pouze asi 40% testosteronu. V moči se najdou zejména konjugáty androgenu. Malá část z nich se vylučuje střevem. DHEA-C může být zobrazen beze změny. DHEA a DHEA-C jsou schopné dalšího metabolismu prostřednictvím hydroxylace v 7. A 16. Pozici nebo konverze 17-ketoskupiny na 17-hydroxyskupinu. DHEA se nevratně přemění na androstendion. Ty mohou být převedeny na testosteron (hlavně mimo játra), stejně jako na androsteron a etiocholanolon. Další regenerace těchto steroidů vede k tvorbě androstanediolu a etiocholandiolu. Testosteron tkanyah- „cíl“ se převede na 5a-dihydrotestosteron, který je nevratně inaktivován, stává Za-androstandiol nebo reverzibilní - 5a-androstendionu. Obě tyto látky mohou být transformovány na androsteron. Každý z těchto metabolitů je schopen tvořit glukuronidy a sulfáty. U mužů testosteron a androstendion mizí z plazmy v 2-3 krát rychleji než u žen, pravděpodobně vlivem pohlavních steroidů v testosteron-estradiolsvyazyvayuschego bílkoviny v plazmě.

Fyziologické účinky hormonů kůry nadledvin a mechanismus jejich působení

Sloučeniny produkované nadledvinami ovlivňují mnoho metabolických procesů a tělesných funkcí. Již samotná jména - gluko- a mineralokortikoidy - ukazují, že plní důležité funkce při regulaci různých aspektů metabolismu.

Nadbytečné glukokortikoidy zvyšují tvorbu glykogenu a tvorbu glukózy játry a snižují absorpci a využití glukózy v periferních tkáních. Výsledkem je hyperglykemie a pokles tolerance glukózy. Naopak nedostatek glukokortikoidů snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje citlivost na inzulín, což může vést k hypoglykemii. Účinky glukokortikoidů jsou opačné než účinky inzulínu, jejichž sekrece se zvyšuje v podmínkách steroidní hyperglykémie. To vede k normalizaci hladiny glukózy v krvi nalačno, i když může přetrvávat narušení tolerance k sacharidům. V podmínkách diabetes mellitus přebytek glukokortikoidů zhoršuje porušení glukózové tolerance a zvyšuje potřebu inzulínu v těle. S addisonovou chorobou se uvolňuje méně inzulinu v reakci na příjem glukózy (kvůli malému zvýšení hladiny cukru v krvi), takže změkčuje tendence k hypoglykémii a hladina cukru v půdě zůstává normální.

Stimulace produkce glukózy v játrech pod vlivem glukokortikoidů je v důsledku jejich účinku na glukoneogeneze v játrech, uvolnění substráty glukoneogeneze z periferních tkání a glyukoneogennyi účinku jiných hormonů. Takže u výchozího adrenaelektomizovaného zvířete přetrvává bazální glukoneogeneze, ale ztrácí se jeho schopnost zvyšovat pod účinkem glukagonu nebo katecholaminů. U hladových nebo diabetických zvířat vede adrenalektomie k poklesu intenzity glukoneogeneze, která se obnovuje podáváním kortizolu.

Pod vlivem glukokortikoidů se aktivují prakticky všechny stupně glukoneogeneze. Tyto steroidy zvyšují celkovou syntézu proteinů v játrech a zvyšují tvorbu množství transamináz. Nicméně dochází nejvýznamnější účinek glukokortikoidy glukoneogeneze kroků, pravděpodobně po transaminační reakce, při provozu fosfoenolpiruvatkarboksikinazy a glukóza-6-fosfát dehydrogenázu, jehož aktivita se zvyšuje v přítomnosti kortizolu.

Ve svalech, tukové tkáně a lymfatických tkáních steroidy inhibují nejen syntézu proteinů, ale také urychlit jeho rozkladu, což vede k uvolnění aminokyselin do krevního řečiště. U lidí se akutní účinek glukokortikoidů projevuje selektivním a zřetelným zvýšením obsahu aminokyselin v plazmě rozvětveným řetězcem. Při dlouhodobém působení steroidů se zvyšuje pouze hladina alaninu. Na pozadí hladování hladina aminokyselin stoupá jen krátce. Rychlé glukokortikoid účinek je pravděpodobně v důsledku jejich anti-insulinu a selektivní uvolňování alaninu (glukoneogeneze sypkého substrátu), je vzhledem k přímé stimulaci transaminační procesů v tkáních. Pod vlivem glukokortikoidů se také zvyšuje uvolňování glycerinu z tukové tkáně (díky stimulaci lipolýzy) a laktátu ze svalů. Zrychlení lipolýza vede ke zvýšenému toku krve a volných mastných kyselin, které, i když ne sloužit jako přímé substráty glukoneogeneze, ale poskytuje energii procesu šetřit jiných substrátů, které mohou být přeměněny na glukózu.

Důležitým účinkem glukokortikoidů v oblasti metabolismu sacharidů je inhibice vychytávání a využití glukózy v periferních tkáních (zejména tuku a lymfatickém). Tento účinek se může objevit i dříve, než je stimulace glukoneogeneze, takže po podání kortizolu vzrůstá glykémie i bez zvýšení jaterní produkce glukózy. Existují také důkazy o stimulaci sekrece glukagonu a inhibici sekrece inzulínu glukokortikoidem.

Místo měření Cushingův syndrom redistribuce tuku v těle (depozice na krku, obličeje a trupu, a vymizení končetin) by mohly být v důsledku nerovnoměrného citlivosti různých tukových zásob na steroidy a inzulin. Glukokortikoidy usnadňují lipolytický účinek jiných hormonů (růstový hormon, katecholaminy). Účinek glukokortikoidů na lipolýzu je zprostředkován inhibicí vychytávání glukózy a metabolismu v tukové tkáni. Výsledkem je snížení množství glycerinu nezbytného pro reesterifikaci mastných kyselin a vstup do krevního oběhu více volných mastných kyselin. Ta druhá způsobuje tendenci k ketóze. Navíc glukokortikoidy mohou přímo stimulovat ketogenesi v játrech, což je zvláště výrazné v podmínkách nedostatku inzulínu.

Pro jednotlivé tkáně byl podrobně studován účinek glukokortikoidů na syntézu specifických RNA a proteinů. Mají však obecnější účinek na tělo, což snižuje stimulaci RNA a proteinové syntézy v játrech, inhibici a stimulaci zhroucení v periferních tkáních, jako jsou svaly, kůže, tuku a lymfoidní tkáni, fibroblastů, ale ne mozek nebo srdce.

Jejich přímé účinky na buňky těla glukokortikoidy, stejně jako jiné steroidní sloučeniny, vyvíjejí počáteční interakcí s cytoplazmatickými receptory. Má molekulovou hmotnost přibližně 90 000 daltonů a jsou asymetrické a možná fosforylované proteiny. V každé cílové buňce existuje 5000 až 100 000 cytoplazmatických receptorů glukokortikoidů. Vazebná afinita těchto proteinů k hormonu se prakticky shoduje s koncentrací volného kortizolu v plazmě. To znamená, že saturace receptorů se obvykle pohybuje v rozmezí od 10 do 70%. Existuje přímá korelace mezi vazbou steroidů na cytoplazmatické receptory a glukokortikoidní aktivitou hormonů.

Interakce s hormonem vyvolává konformační změnu (aktivaci) receptory, což má za následek 50-70% gormonretseptornyh komplexy vážou na specifických místech jaderného chromatinu (akceptory), který obsahuje DNA, a možná některé jadernými proteiny. Akceptorová místa jsou přítomna v buňce v tak velkém množství, že nejsou nikdy zcela nasyceny komplexy hormonálních receptorů. Část akceptory interakci s těmito komplexy, generuje signál, který vede k urychlení transkripci specifických genů, s následným zvýšením hladin mRNA v cytoplazmě a zvýšení syntézy proteinů kódovaných nimi. Takové proteiny mohou být enzymy (např. Ty, které se účastní procesů glukoneogeneze), které určují specifické reakce na hormon. V některých případech redukují glukokortikoidy hladinu specifických mRNA (např. Těch, které kódují syntézu ACTH a beta endorfinu). Přítomnost glukokortikoidních receptorů ve většině tkání rozlišuje tyto hormony od steroidů jiných tříd, tkáňová reprezentace receptorů, které jsou mnohem omezenější. Koncentrace glukokortikoidního receptoru v buňce omezuje reakci těchto steroidů, které se odlišuje od ostatních tříd hormonů (polypeptidu, katecholaminů), pro které je „přebytek“ povrchových receptorů na buněčné membráně. Vzhledem k tomu, receptory glukokortikoidů v různých buňkách, zjevně stejných, a reakce na kortizolu jsou závislé na typu buňky, exprese genu působením hormonu je určena jinými faktory.

V posledních letech se nahromaděné data glukokortikoidy působení nejen možné, prostřednictvím mechanismů genové transkripce, ale také, například modifikací membránových procesů, nicméně, biologický význam těchto účinků zůstává nejasný. Existují také zprávy heterogenity glyukokortikoidsvyazyvayuschih buněčných proteinů, ale zda jsou pravými receptory - není známo. I když receptory glukokortikoidů mohou interagovat a steroidy, které patří do jiných tříd, ale jejich afinitu k těmto receptorům je obecně nižší než na specifické buněčné proteiny, které zprostředkovávají, zejména pak mineralokortikoid, účinky.

Mineralokortikoidy (aldosteron, kortizol a někdy DOC) regulují iónovou homeostázu, ovlivňující ledviny, střeva, slinné a potní žlázy. Je také možné, že jejich přímý účinek na endothelium cév, srdce a mozku. Avšak v každém případě je počet tkání citlivých na minerální kortikosteiny v těle mnohem menší než počet tkání, které reagují na glukokortikoidy.

Nejdůležitější z dosud známých cílových orgánů mineralokortikoidů jsou ledviny. Většina těchto účinků steroidy lokalizovaných v kortikální sběrný kanálek látky, kde pomáhají zvýšit reabsorpci sodíku a vylučování draslíku a vodíku (amoniak). Tyto akce dochází mineralokortikoidní po 0,5-2 hodiny po podání, následuje aktivace RNA a proteinové syntézy a uloženy po dobu 4-8 h. V nedostatku mineralokortikoidů v těle vyvíjejí ztrátu sodíku, zpoždění draselný a metabolické acidózy. Nadměrné hormony způsobují opačné posuny. Pod účinkem aldosteronu je reabsorbována pouze část sodíku filtrovaná ledvinami, takže se tento účinek hormonu projevuje v podmínkách slané zátěže slabší. Kromě toho, dokonce i při normální příjem sodíku za podmínek nadbytku aldosteron únikové jev vyplývá z jeho akce: reabsorpci sodíku v proximálních tubulech ledvin a snižuje nakonec přichází vylučování v souladu se spotřebou. Přítomnost tohoto jevu může vysvětlit nepřítomnost edému s chronickým nadbytkem aldosteronu. Nicméně, v otokem srdce, jater, nebo schopnost ledvinového původu ztratil těla na „uniknout“ z účinku mineralokortikoidů a rozvíjí v takovém případě sekundární hyperaldosteronismus zhoršuje zadržování tekutin.

Vzhledem k vylučování draslíku ledvinovými kanály je fenomén úniku nepřítomný. Tento účinek aldosteronu je do značné míry závislá na příjmu sodíku a zjevné pouze za podmínek dostatečných zásob druhé v distálních renálních tubulech, kde mineralokortikoidní akce projevuje její resorpci. Tedy, u pacientů se sníženou rychlostí glomerulární filtrace a zvýšenou reabsorpci sodíku v proximálních tubulech ledvin (srdeční nedostatečnost, nefróza, cirhóza) kaliyuretichesky aldosteronu efektu je prakticky chybí.

Mineralokortikoidy také zvyšují vylučování hořčíku a vápníku v moči. Tyto účinky jsou následně spojeny s účinkem hormonů na renální dynamiku sodíku.

Důležité účinky mineralokortikoidů v oblasti hemodynamiky (zejména změny krevního tlaku) jsou zprostředkovány jejich renálním účinkem.

Mechanismus buněčných účinků aldosteronu - obecně jako ostatní steroidní hormony. V kletkah- „cíle“ jsou přítomny cytosolické receptory mineralokortikoidů. Jejich afinita k aldosteronu a DOC, je mnohem vyšší než afinita k kortizolu. Po reakci s prostupoval do buněčné gormonre steroid-akceptorové komplexy vážou na struktuře jaderného chromatinu, zvyšuje transkripci specifických genů pro vytvoření specifické mRNA. Následné reakce v důsledku syntézu specifických proteinů, je pravděpodobné, že zvýšení počtu sodíkových kanálů na apikálním povrchu buněk. Kromě toho, za působení aldosteronu v ledvinách zvyšuje poměr NAD-H / NAD a aktivitu několika mitochondriálních enzymů (tsitratsintetaza, glutamát dehydrogenázy, malátdehydrogenáza a glutamatoksalatsetattransaminaza), které se účastní při tvorbě biologické energie potřebné pro fungování čerpadel sodného (na serózní povrchy distální ledvinové trubičky) . To je také účinek aldosteronu na fosfolipasy a acyltransferázové aktivity, přičemž změna složení fosfolipidů buněčné membrány a transport iontů. Mechanismus účinku mineralokortikoidů na iontové sekreci draselného a vodíku v ledvinách méně studovány.

Účinky a mechanismus účinku adrenálních androgenů a estrogenů jsou diskutovány v kapitolách o pohlavním steroidu.

Regulace sekrece hormonů kůrou nadledvin

Produkce adrenálních glukokortikoidů a androgenů je řízena systémem hypotalamo-hypofyzárního systému, zatímco produkce aldosteronu je převážně renín-angiotenzinovým systémem a ionty draslíku.

V hypothalamu se vyrábí kortikoliberin, který vstupuje přes portální cévy do přední hypofýzy, kde stimuluje tvorbu ACTH. Vasopresin má podobnou aktivitu. Sekrece ACTH je regulována třemi mechanismy: endogenním rytmem uvolňování kortikoliberinu, uvolňováním stresu a mechanismem negativní zpětné vazby, realizovaným hlavně kortizolem.

ACTH způsobuje rychlé a náhlé posuny v kortikální vrstvě nadledvin. Průtok krve v žláze a syntéza kortizolu se zvyšují pouze 2-3 minuty po zavedení ACTH. Za několik hodin se může hmota nadledvinek zdvojnásobit. Lipidy zmizí z buněk svazku a retikulárních zón. Postupně je hranice mezi těmito zónami vyhlazena. Buňky zóny svazku jsou přirovnány k buňkám retikulární buňky, což vytváří dojem ostrou expanzi druhé. Dlouhá stimulace ACTH způsobuje jak hypertrofii, tak hyperplasii kůry nadledvin.

Zvýšená syntéza glukokortikoidů (kortizolu) v důsledku zrychlení přeměny cholesterolu na pregnenolonu ve svazku a oblastí sítě. Pravděpodobně jsou aktivovány další fáze biosyntézy kortizolu, stejně jako jeho vylučování do krve. Současně vstupují do krevního oběhu malé množství intermediárních produktů biosyntézy kortizolu. Při delší stimulaci kůry se zvyšuje tvorba celkového proteinu a RNA, což vede k hypertrofii žlázy. Již po 2 dnech můžete zaznamenat nárůst množství DNA, který v něm stále roste. V případě atrofie nadledvin (jako se snižují hladiny ACTH), které reagují na nedávné endogenní ACTH mnohem pomalejší: dochází stimulace steroidogeneze téměř denně a dosahuje svého maxima pouze do 3. Den po zahájení léčby, při kterém se snižuje absolutní hodnota reakce.

Na membránách adrenálních buněk byly nalezeny místa spojující ACTH s různými afinitami. Počet těchto míst (receptorů) klesá vysoký a zvyšuje se s nízkou koncentrací ACTH ("klesající regulace"). Nicméně obecná citlivost nadledvin na ACTH v podmínkách vysokého obsahu se nejen nezhoršuje, ale naopak zvyšuje. Není vyloučeno, že ACTH za takových podmínek stimuluje vznik některých dalších faktorů, jejichž účinek na nadledvinu "překonává" účinek snižování regulace. Stejně jako ostatní peptidové hormony ACTH aktivuje adenylátcyklázu v cílových buňkách, což je doprovázeno fosforylací řady proteinů. Sterogenní účinek ACTH je však zprostředkován jinými mechanismy, například aktivací adrenální fosfolipázy A ₂ závislou na draslíku . Ať už to bylo cokoli, ale pod vlivem ACTH se aktivita esterázy zvyšuje, uvolňuje cholesterol z jeho esterů a je inhibována syntéza esterů cholesterolu. Záchvaty lipoproteinů adrenálními buňkami se také zvyšují. Poté volný cholesterol na nosičovém proteinu vstupuje do mitochondrií, kde se mění na pregnenolon. Účinek ACTH na enzymy metabolismu cholesterolu nevyžaduje aktivaci syntézy bílkovin. Pod vlivem ACTH je zřejmě zrychlena konverze cholesterolu na pregnenolon. Tento účinek se již neprojevuje v podmínkách inhibice syntézy proteinů. Mechanismus trofického vlivu ACTH je nejasný. Přestože hypertrofie jednoho z nadledvin po odstranění druhé je pravděpodobně spojena s aktivitou hypofýzy, ale specifické antisérum proti ACTH nebrání takové hypertrofii. Navíc zavedení ACTH samotného během tohoto období dokonce snižuje obsah DNA v hypertrofované žláze. In vitro inhibuje ACTH růst adrenálních buněk.

Existuje cirkadiánní rytmus sekrece steroidů. Úroveň kortizolu v plazmě začíná zvyšovat po několika hodinách po nástupu nočního spánku, dosahuje maxima krátce po probuzení a spadá do ranních hodin. Po poledni a do večera zůstává obsah kortizolu velmi nízký. Tyto epizody se překrývají s epizodickými "výbuchy" hladiny kortizolu, které se vyskytují v různých intervalech - od 40 minut do 8 hodin nebo více. Tyto emise představují asi 80% veškerého kortizolu vylučovaného nadledvinami. Synchronizují se s vrcholy ACTH v plazmě a zřejmě s uvolňováním hypothalamického kortikoliberinu. Režimy výživy a spánku hrají důležitou roli při určování periodické aktivity hypotalamus-hypofýza-nadledvinek. Pod vlivem různých farmakologických látek a také v patologických stavech je narušena cirkadiánní rytmus ACTH a sekrece kortizolu.

Významným místem pro regulaci aktivity systému jako celku je mechanismus negativní zpětné vazby mezi glukokortikoidy a tvorbou ACTH. První inhibuje sekreci kortikoliberinu a ACTH. V podmínkách stresu je uvolňování ACTH u adrenalectomizovaných jedinců mnohem vyšší než u intaktních, zatímco exogenní podávání glukokortikoidů významně omezuje zvýšení koncentrace ACTH v plazmě. I při nepřítomnosti stresu je adrenální nedostatečnost doprovázena 10 až 20násobným zvýšením hladiny ACTH. Snížení této hodnoty u lidí je pozorováno pouze 15 minut po podání glukokortikoidů. Tento časný inhibiční účinek závisí na rychlosti zvýšení koncentrace v posledně zmíněném a je zprostředkován pravděpodobně jejich vlivem na membránu hypofýzy. Inhibiční aktivita později hypofýzy nyní závisí především na dávce (a nikoli rychlost) podávaných steroidů a projevuje se pouze v případech, intaktní RNA a proteinové syntézy v kortikotrofah. Existují údaje naznačující možnost zprostředkování časných a pozdních inhibičních účinků glukokortikoidů různými receptory. Relativní úloha útlaku sekrece kortikoliberinu a samotného ACTH ve zpětnovazebním mechanismu vyžaduje další objasnění.

Nadledvinová produkce mineralokortikoidů je regulována jinými faktory, z nichž nejdůležitější je renín-angiotenzinový systém. Sekreci reninu ledvinami je řízena především koncentrace iontů chloru v kapalině obklopující juxtaglomerulárních buněk a tlakových nádob v renálních a beta-adrenergní látky. Renin katalyzuje konverzi angiotensinogenu do dekapeptid angiotensin I, který je dělená, vytváří tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II. U některých druhů, druhý nechá dále reagovat s vydáním heptapeptidu angiotensinu III, který je schopen stimulovat produkci aldosteronu a další mineralokortikoidů (MLC, 18-a 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). V lidských hladiny angiotensinu III je menší než 20% úrovně angiotensinu P. Oba stimulovat nejen přeměnu cholesterolu na pregnenolonu, ale v 18-kortikosteronu a aldosteronu oksikortikosteron. Předpokládá se, že první efekty angiotensinu stimulace způsobily syntézu aldosteronu zejména počáteční fáze, zatímco v mechanismu dlouhodobými účinky angiotenzinu hraje důležitou roli jeho účinek na následujících stupních syntézy steroidů. Na povrchu buněk glomerulární zóny jsou angiotenzinové receptory. Je zajímavé, že v přítomnosti nadbytku počtu receptoru angiotenzinu II z nich není snížen, ale spíše zvyšuje. Draselné ionty mají podobný účinek. Na rozdíl od ACTH, angiotensin II neaktivuje adrenální cyklázu nadledvin. Její činnost je závislá na koncentraci a vápníku zprostředkovanou pravděpodobně redistribuce iontů mezi extracelulární a intracelulární prostředí. Role ve zprostředkování účinek angiotenzinu na nadledvinek může hrát syntézu prostaglandinu. Tak, prostaglandinu řady E (séra po podání angiotensinu zvyšuje II), na rozdíl od P1T, schopný stimulovat sekreci aldosteronu a inhibitory syntézy prostaglandinů (indomethacin) snižují sekreci aldosteronu a jeho reakce na angiotensin II. Posledně jmenovaná má také trofický účinek na glomerulární zónu kůry nadledvinek.

Zvýšení hladiny draslíku v plazmě také stimuluje tvorbu aldosteronu a nadledviny jsou vysoce citlivé na draslík. Takže změna jeho koncentrace pouze 0,1 meq / l, dokonce i v rámci fyziologických výkyvů, ovlivňuje rychlost sekrece aldosteronu. Účinok draslíku nezávisí na sodíku nebo angiotensinu II. Při absenci ledvin je pravděpodobně draslík, který hraje hlavní roli při regulaci produkce aldosteronu. Na funkci zóny paprsků nadledvinové kůry neovlivňují její ionty. Přímo působící na produkci aldosteronu draslík současně snižuje produkci reninu ledvinami (a tedy koncentrací angiotenzinu II). Přímý účinek jeho iontů se však obvykle ukazuje být silnější než účinek protiregulátoru zprostředkovaný poklesem reninu. Draslík stimuluje jak brzy (transformace cholesterolu na pregnenolon), tak pozdní (změny kortikosteronu nebo MTCT v aldosteronu) při biosyntéze mineralokortikoidů. Při hyperkalémii se zvyšuje poměr koncentrací 18-oxykortikosteronu / aldosteronu v plazmě. Účinky draslíku na kůře nadledvin, stejně jako působení angiotenzinu II, závisí silně na přítomnosti iontů draslíku.

Sekrece aldosteronu je řízena hladinou sodíku v séru. Zatížení solí snižuje tvorbu tohoto steroidu. Tento účinek je do značné míry zprostředkován účinkem chloridu sodného na uvolňování reninu. Přímý účinek sodných iontů na syntézu aldosteronu je však možný, ale vyžaduje velmi ostré rozdíly v koncentraci kationtů a má menší fyziologický význam.

Ani hypofýzektomie ani potlačení sekrece ACTH dexamethasonem neovlivňují produkci aldosteronu. Nicméně, to může snížit nebo dokonce zcela zmizí při delším hypopituitarismus nebo izolovanou deficiencí ACTH aldosteronu reakci na omezení sodíku ve stravě. U lidí zavedení ACTH přechodně zvyšuje sekreci aldosteronu. Zajímavé je, že pokles jeho úroveň u pacientů s izolovanou deficiencí ACTH nejsou vidět v glyukokortikoidnoi terapii, i když samy o sobě glukokortikoidy může inhibovat steroidů glomerulární zóně. Roli v regulaci tvorby aldosteronu je zakázáno, zřejmě dopaminu, jako agonisty (bromokriptin) inhibují steroid odpovědi na angiotensin II a ACTH, a antagonisty (metoclopramid) zvýšení plazmatické hladiny aldosteronu.

Co se týče vylučování kortizolu, jsou pro plazmatické hladiny aldosteronu charakteristické cirkadiánní a epizodické fluktuace, ačkoli jsou mnohem méně výrazné. Koncentrace aldosteronu je nejvyšší po půlnoci - až 8-9 hodin a nejnižší od 16 do 23 hodin. Frekvence sekrece kortizolu neovlivňuje rytmus uvolňování aldosteronu.

Na rozdíl od posledního z nich je produkce androgenů nadledvinkami regulována hlavně ACTH, i když se na regulaci mohou podílet i jiné faktory. V předepisujícím období je tedy nepřiměřeně vysoká sekrece adrenálních androgenů (ve vztahu k kortizolu), nazývaná adrenarche. Nicméně, je možné, že je to způsobeno ani tak s různou regulací produkce glukokortikoidů a androgenů, jako se spontánními přesmykových cestami steroidu biosyntézy v nadledvinkách v tomto období. U žen závisí hladina androgenu v plazmě od fáze menstruačního cyklu a je z velké části určena aktivitou vaječníků. Nicméně, ve folikulární fázi sdílet nadledvin androgenní steroidy v obecném koncentrace v plazmě v úvahu téměř 70% testosteronu, dihydrotestosteron, 50%, 55%, 80% androstendionu DHEA a 96% DHEA-S. Ve středu cyklu klesá adrenální podíl na celkové koncentraci androgenu na 40% pro testosteron a 30% na androstendion. U mužů nadledviny hrají velmi malou roli při tvorbě celkové koncentrace androgenu v plazmě.

Nadledvinová produkce mineralokortikoidů je regulována jinými faktory, z nichž nejdůležitější je renín-angiotenzinový systém. Sekreci reninu ledvinami je řízena především koncentrace iontů chloru v kapalině obklopující juxtaglomerulárních buněk a tlakových nádob v renálních a beta-adrenergní látky. Renin katalyzuje konverzi angiotensinogenu do dekapeptid angiotensin I, který je dělená, vytváří tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II. U některých druhů, druhý nechá dále reagovat s vydáním heptapeptidu angiotensinu III, který je schopen stimulovat produkci aldosteronu a další mineralokortikoidů (MLC, 18-a 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). V lidských hladiny angiotensinu III je menší než 20% úrovně angiotensinu P. Oba stimulovat nejen přeměnu cholesterolu na pregnenolonu, ale v 18-kortikosteronu a aldosteronu oksikortikosteron. Předpokládá se, že první efekty angiotensinu stimulace způsobily syntézu aldosteronu zejména počáteční fáze, zatímco v mechanismu dlouhodobými účinky angiotenzinu hraje důležitou roli jeho účinek na následujících stupních syntézy steroidů. Na povrchu buněk glomerulární zóny jsou angiotenzinové receptory. Je zajímavé, že v přítomnosti nadbytku počtu receptoru angiotenzinu II z nich není snížen, ale spíše zvyšuje. Draselné ionty mají podobný účinek. Na rozdíl od ACTH, angiotensin II neaktivuje adrenální cyklázu nadledvin. Její činnost je závislá na koncentraci a vápníku zprostředkovanou pravděpodobně redistribuce iontů mezi extracelulární a intracelulární prostředí. Role ve zprostředkování účinek angiotenzinu na nadledvinek může hrát syntézu prostaglandinu. Tak, prostaglandinu řady E (séra po podání angiotensinu zvyšuje II), na rozdíl od P1T, schopný stimulovat sekreci aldosteronu a inhibitory syntézy prostaglandinů (indomethacin) snižují sekreci aldosteronu a jeho reakce na angiotensin II. Posledně jmenovaná má také trofický účinek na glomerulární zónu kůry nadledvinek.

Zvýšení hladiny draslíku v plazmě také stimuluje tvorbu aldosteronu a nadledviny jsou vysoce citlivé na draslík. Takže změna jeho koncentrace pouze 0,1 meq / l, dokonce i v rámci fyziologických výkyvů, ovlivňuje rychlost sekrece aldosteronu. Účinok draslíku nezávisí na sodíku nebo angiotensinu II. Při absenci ledvin je pravděpodobně draslík, který hraje hlavní roli při regulaci produkce aldosteronu. Na funkci zóny paprsků nadledvinové kůry neovlivňují její ionty. Přímo působící na produkci aldosteronu draslík současně snižuje produkci reninu ledvinami (a tedy koncentrací angiotenzinu II). Přímý účinek jeho iontů se však obvykle ukazuje být silnější než účinek protiregulátoru zprostředkovaný poklesem reninu. Draslík stimuluje jak brzy (transformace cholesterolu na pregnenolon), tak pozdní (změny kortikosteronu nebo MTCT v aldosteronu) při biosyntéze mineralokortikoidů. Při hyperkalémii se zvyšuje poměr koncentrací 18-oxykortikosteronu / aldosteronu v plazmě. Účinky draslíku na kůře nadledvin, stejně jako působení angiotenzinu II, závisí silně na přítomnosti iontů draslíku.

Sekrece aldosteronu je řízena hladinou sodíku v séru. Zatížení solí snižuje tvorbu tohoto steroidu. Tento účinek je do značné míry zprostředkován účinkem chloridu sodného na uvolňování reninu. Přímý účinek sodných iontů na syntézu aldosteronu je však možný, ale vyžaduje velmi ostré rozdíly v koncentraci kationtů a má menší fyziologický význam.

Ani hypofýzektomie ani potlačení sekrece ACTH dexamethasonem neovlivňují produkci aldosteronu. Nicméně, to může snížit nebo dokonce zcela zmizí při delším hypopituitarismus nebo izolovanou deficiencí ACTH aldosteronu reakci na omezení sodíku ve stravě. U lidí zavedení ACTH přechodně zvyšuje sekreci aldosteronu. Zajímavé je, že pokles jeho úroveň u pacientů s izolovanou deficiencí ACTH nejsou vidět v glyukokortikoidnoi terapii, i když samy o sobě glukokortikoidy může inhibovat steroidů glomerulární zóně. Roli v regulaci tvorby aldosteronu je zakázáno, zřejmě dopaminu, jako agonisty (bromokriptin) inhibují steroid odpovědi na angiotensin II a ACTH, a antagonisty (metoclopramid) zvýšení plazmatické hladiny aldosteronu.

Co se týče vylučování kortizolu, jsou pro plazmatické hladiny aldosteronu charakteristické cirkadiánní a epizodické fluktuace, ačkoli jsou mnohem méně výrazné. Koncentrace aldosteronu je nejvyšší po půlnoci - až 8-9 hodin a nejnižší od 16 do 23 hodin. Frekvence sekrece kortizolu neovlivňuje rytmus uvolňování aldosteronu.

Na rozdíl od posledního z nich je produkce androgenů nadledvinkami regulována hlavně ACTH, i když se na regulaci mohou podílet i jiné faktory. V předepisujícím období je tedy nepřiměřeně vysoká sekrece adrenálních androgenů (ve vztahu k kortizolu), nazývaná adrenarche. Nicméně, je možné, že je to způsobeno ani tak s různou regulací produkce glukokortikoidů a androgenů, jako se spontánními přesmykových cestami steroidu biosyntézy v nadledvinkách v tomto období. U žen závisí hladina androgenu v plazmě od fáze menstruačního cyklu a je z velké části určena aktivitou vaječníků. Nicméně, ve folikulární fázi sdílet nadledvin androgenní steroidy v obecném koncentrace v plazmě v úvahu téměř 70% testosteronu, dihydrotestosteron, 50%, 55%, 80% androstendionu DHEA a 96% DHEA-S. Ve středu cyklu klesá adrenální podíl na celkové koncentraci androgenu na 40% pro testosteron a 30% na androstendion. U mužů nadledviny hrají velmi malou roli při tvorbě celkové koncentrace androgenu v plazmě.