Syntéza, sekrece a metabolismus hormonů kůry nadledvinek

Rozdíly mezi chemickou strukturou hlavních steroidních sloučenin syntetizovaných v nadledvinách pramení z nerovnoměrného nasycení atomů uhlíku a přítomnosti dalších skupin. K označení steroidních hormonů se používá nejen systematická chemická nomenklatura (často poměrně těžkopádná), ale také triviální názvy.

Výchozí strukturou pro syntézu steroidních hormonů je cholesterol. Množství produkovaných steroidů závisí na aktivitě enzymů katalyzujících jednotlivé fáze odpovídajících transformací. Tyto enzymy jsou lokalizovány v různých frakcích buňky - mitochondriích, mikrozomech a cytosolu. Cholesterol používaný k syntéze steroidních hormonů se tvoří v samotných nadledvinách z acetátu a částečně vstupuje do žlázy s molekulami lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) nebo lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL), syntetizovaných v játrech. Různé zdroje cholesterolu v těchto buňkách jsou mobilizovány různě za různých podmínek. Zvýšení produkce steroidních hormonů za podmínek akutní stimulace ACTH je tedy zajištěno přeměnou malého množství volného cholesterolu vzniklého hydrolýzou těchto esterů. Současně se zvyšuje i syntéza cholesterolu z acetátu. Při prodloužené stimulaci kůry nadledvin se syntéza cholesterolu naopak snižuje a jeho hlavním zdrojem se stávají plazmatické lipoproteiny (na pozadí zvýšení počtu LDL receptorů). Při abetalipoproteinemii (absence LDL) reagují nadledviny na ACTH menším než normálním uvolňováním kortizolu.

V mitochondriích se cholesterol přeměňuje na pregnenolon, který je prekurzorem všech steroidních hormonů obratlovců. Jeho syntéza je vícestupňový proces. Omezuje rychlost biosyntézy nadledvinových steroidů a podléhá regulaci (ACTH, angiotenzinem II a draslíkem, viz níže). V různých zónách kůry nadledvin prochází pregnenolon různými transformacemi. V zona glomerulosa se přeměňuje hlavně na progesteron a poté na 11-deoxykortikosteron (DOC) a v zona fasciculata na 17a-oxypregnenolon, který slouží jako prekurzor kortizolu, androgenů a estrogenů. V dráze syntézy kortizolu se z 17a-hydroxypregnenolonu tvoří 17a-hydroxyprogesteron, který je postupně hydroxylován 21- a 11 beta-hydroxylázami na 11-deoxykortizol (kortexolon nebo sloučenina S) a poté (v mitochondriích) na kortizol (hydrokortizon nebo sloučenina F).

Hlavním produktem zona glomerulosa kůry nadledvin je aldosteron, jehož syntetická dráha zahrnuje mezistupně tvorby progesteronu, DOC, kortikosteronu (sloučenina B) a 18-hydroxykortikosteronu. Ten druhý, působením mitochondriální 18-hydroxysteroid dehydrogenázy, získává aldehydovou skupinu. Tento enzym je přítomen pouze v zona glomerulosa. Na druhou stranu mu chybí 17a-hydroxyláza, která brání tvorbě kortizolu v této zóně. DOC může být syntetizován ve všech třech zónách kůry, ale největší množství se produkuje v zona fasciculata.

Mezi sekrečními produkty fascikulární a retikulární zóny se nacházejí také C-19 steroidy s androgenní aktivitou: dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteron sulfát (DHEA-S), androstendion (a jeho 11beta-analog) a testosteron. Všechny se tvoří ze 17a-oxypregnenolonu. Z kvantitativního hlediska jsou hlavními androgeny nadledvin DHEA a DHEA-S, které se v žláze mohou vzájemně přeměňovat. DHEA je syntetizován za účasti 17a-hydroxylázy, která v glomerulární zóně chybí. Androgenní aktivita nadledvinových steroidů je dána především jejich schopností přeměňovat se na testosteron. Samotné nadledviny produkují této látky jen velmi málo, stejně jako estrogeny (estron a estradiol). Nadledvinové androgeny však mohou sloužit jako zdroj estrogenů tvořících se v podkožním tuku, vlasových folikulech a mléčné žláze. Ve fetální zóně kůry nadledvin chybí aktivita 3beta-hydroxysteroid dehydrogenázy, a proto jsou hlavními produkty DHEA a DHEA-S, které se v placentě přeměňují na estrogeny a zajišťují 90 % produkce estriolu a 50 % estradiolu a estronu v těle matky.

Steroidní hormony kůry nadledvin se vážou na plazmatické bílkoviny různými způsoby. Pokud jde o kortizol, váže se na něj 90–93 % hormonu přítomného v plazmě. Přibližně 80 % této vazby je způsobeno specifickým globulinem vázajícím kortikosteroidy (transkortinem), který má vysokou afinitu ke kortizolu. Menší množství hormonu se váže na albumin a velmi malé množství na ostatní plazmatické bílkoviny.

Transkortin se syntetizuje v játrech. Jedná se o glykosylovaný protein s relativní molekulovou hmotností přibližně 50 000, který se u zdravého člověka váže až na 25 μg % kortizolu. Proto při vysokých koncentracích hormonu již nebude hladina volného kortizolu úměrná jeho celkovému obsahu v plazmě. Při celkové koncentraci kortizolu v plazmě 40 μg % bude tedy koncentrace volného hormonu (přibližně 10 μg %) 10krát vyšší než při celkové hladině kortizolu 10 μg %. Transkortin se zpravidla díky své největší afinitě ke kortizolu váže pouze na tento steroid, ale na konci těhotenství je až 25 % steroidu vázaného transkortinem reprezentováno progesteronem. Povaha steroidu v kombinaci s transkortinem se může změnit i při vrozené hyperplazii nadledvin, kdy tyto produkují velké množství kortikosteronu, progesteronu, 11-deoxykortisolu, DOC a 21-deoxykortisolu. Většina syntetických glukokortikoidů se slabě váže na transkortin. Jeho hladina v plazmě je regulována různými faktory (včetně hormonálních). Estrogeny tedy zvyšují obsah tohoto proteinu. Hormony štítné žlázy mají podobnou vlastnost. Zvýšení hladiny transkortinu je pozorováno u diabetes mellitus a řady dalších onemocnění. Například změny jater a ledvin (nefróza) jsou doprovázeny snížením obsahu transkortinu v plazmě. Syntéza transkortinu může být také inhibována glukokortikoidy. Geneticky podmíněné výkyvy hladiny tohoto proteinu obvykle nejsou doprovázeny klinickými projevy hyper- nebo hypokorticismu.

Na rozdíl od kortizolu a řady dalších steroidů aldosteron neinteraguje specificky s plazmatickými proteiny. Je jen velmi slabě vázán na albumin a transkortin, stejně jako na erytrocyty. Za fyziologických podmínek se na plazmatické proteiny váže pouze asi 50 % celkového množství hormonu, přičemž 10 % z něj je spojeno s transkortinem. Proto se se zvýšením hladiny kortizolu a úplnou saturací transkortinu může hladina volného aldosteronu nepatrně změnit. Vazba aldosteronu s transkortinem je silnější než s jinými plazmatickými proteiny.

Adrenální androgeny, s výjimkou testosteronu, se vážou převážně na albumin a poměrně slabě. Testosteron naopak téměř úplně (98 %) specificky interaguje s globulinem vázajícím testosteron a estradiol. Jeho koncentrace v plazmě se zvyšuje pod vlivem estrogenů a hormonů štítné žlázy a snižuje pod vlivem testosteronu a STH.

Hydrofobní steroidy jsou filtrovány ledvinami, ale téměř úplně (95 % kortizolu a 86 % aldosteronu) jsou reabsorbovány v tubulech. Jejich vylučování močí vyžaduje enzymatické transformace, které zvyšují jejich rozpustnost. Redukují se hlavně přechodem ketonových skupin na karboxylové a skupin C-21 na kyselé formy. Hydroxylové skupiny jsou schopny interagovat s kyselinami glukuronovými a sírovými, což dále zvyšuje rozpustnost steroidů ve vodě. Mezi mnoha tkáněmi, ve kterých dochází k jejich metabolismu, zaujímají nejdůležitější místo játra a během těhotenství placenta. Část metabolizovaných steroidů vstupuje do obsahu střeva, odkud se mohou reabsorbovat v nezměněné nebo modifikované podobě.

Kortizol z krve mizí s poločasem rozpadu 70-120 minut (v závislosti na podané dávce). Za den se do moči dostane asi 70 % značeného hormonu; 90 % tohoto hormonu se vyloučí močí během 3 dnů. Ve stolici se nachází asi 3 %. Nezměněný kortizol tvoří méně než 1 % vylučovaných značených sloučenin. První důležitou fází degradace hormonu je nevratné obnovení dvojné vazby mezi 4. a 5. atomem uhlíku. Touto reakcí vzniká 5krát více 5a-dihydrokortisolu než jeho 5beta formy. Působením 3-hydroxysteroidní cehydrogenázy se tyto sloučeniny rychle přeměňují na tetrahydrokortizol. Oxidace 11beta-hydroxylové skupiny kortizolu vede k tvorbě kortizonu. V principu je tato transformace reverzibilní, ale vzhledem k menšímu množství kortizonu produkovaného nadledvinami je posunuta směrem k tvorbě této konkrétní sloučeniny. Následný metabolismus kortizonu probíhá podobně jako u kortizolu a prochází fázemi dihydro- a tetrahydroforem. Proto je poměr mezi těmito dvěma látkami v moči zachován i u jejich metabolitů. Kortizol, kortizon a jejich tetrahydroderiváty mohou podléhat dalším transformacím, včetně tvorby kortolů a kortolonů, kortolové a kyseliny kortolové (oxidace v 21. poloze) a oxidace postranního řetězce v 17. poloze. Mohou se také tvořit β-hydroxylované metabolity kortizolu a dalších steroidů. U dětí, stejně jako u řady patologických stavů, nabývá tato dráha metabolismu kortizolu primárního významu. 5–10 % metabolitů kortizolu tvoří C-19, 11-hydroxy a 17-ketosteroidy.

Poločas rozpadu aldosteronu v plazmě nepřesahuje 15 minut. Je téměř kompletně extrahován játry jedním průchodem krve a v moči se nachází méně než 0,5 % nativního hormonu. Asi 35 % aldosteronu se vylučuje jako tetrahydroaldosteron-glukuronid a 20 % jako aldosteron-glukuronid. Tento metabolit se nazývá acidolabilní neboli 3-oxo-konjugát. Část hormonu se nachází v moči jako 21-deoxytetrahydroaldosteron, který vzniká z tetrahydroaldosteronu vylučovaného žlučí pod vlivem střevní flóry a je reabsorbován do krve.

Více než 80 % androstendionu a pouze asi 40 % testosteronu se vyloučí jedním průchodem krve játry. Většinou se androgenní konjugáty dostávají do moči. Malá část z nich se vylučuje střevem. DHEA-S se může vylučovat v nezměněné formě. DHEA a DHEA-S jsou schopny dalšího metabolismu hydroxylací v polohách 7 a 16 nebo přeměnou 17-keto skupiny na 17-hydroxy skupinu. DHEA se také ireverzibilně transformuje na androstendion. Ten se může přeměnit na testosteron (hlavně mimo játra), stejně jako na androsteron a etiocholanolon. Další redukce těchto steroidů vede k tvorbě androstandiolu a etiocholandiolu. Testosteron se v cílových tkáních přeměňuje na 5a-dihydrotestosteron, který je ireverzibilně inaktivován a přeměňuje se na 3a-androstandiol, nebo reverzibilně na 5a-androstendion. Obě tyto látky se mohou transformovat na androsteron. Každý z uvedených metabolitů je schopen tvořit glukuronidy a sulfáty. U mužů testosteron a androstendion mizí z plazmy 2–3krát rychleji než u žen, což je pravděpodobně vysvětleno vlivem pohlavních steroidů na hladinu proteinu vázajícího testosteron a estradiol v plazmě.

Fyziologické účinky hormonů kůry nadledvin a jejich mechanismus účinku

Sloučeniny produkované nadledvinami ovlivňují mnoho metabolických procesů a tělesných funkcí. Samotné názvy – gluko- a mineralokortikoidy – naznačují, že plní důležité funkce při regulaci různých aspektů metabolismu.

Nadbytek glukokortikoidů zvyšuje tvorbu glykogenu a produkci glukózy v játrech a snižuje příjem a využití glukózy periferními tkáněmi. To má za následek hyperglykémii a sníženou glukózovou toleranci. Naproti tomu nedostatek glukokortikoidů snižuje produkci glukózy v játrech a zvyšuje citlivost na inzulín, což může vést k hypoglykémii. Účinky glukokortikoidů jsou opačné než účinky inzulínu, jehož sekrece se zvyšuje za podmínek steroidní hyperglykémie. To vede k normalizaci hladiny glukózy v krvi nalačno, i když může přetrvávat zhoršená tolerance sacharidů. U diabetes mellitus nadbytek glukokortikoidů zhoršuje zhoršenou glukózovou toleranci a zvyšuje potřebu inzulínu v těle. U Addisonovy choroby se v reakci na příjem glukózy uvolňuje méně inzulínu (v důsledku malého zvýšení hladiny cukru v krvi), takže tendence k hypoglykémii je zmírněna a hladiny cukru nalačno obvykle zůstávají normální.

Stimulace produkce glukózy v játrech pod vlivem glukokortikoidů se vysvětluje jejich působením na procesy glukoneogeneze v játrech, uvolňováním substrátů glukoneogeneze z periferních tkání a glukoneogenním účinkem dalších hormonů. U dobře krmených zvířat po adrenalektomii je tedy bazální glukoneogeneze zachována, ale její schopnost zvyšovat se pod vlivem glukagonu nebo katecholaminů se ztrácí. U hladových zvířat nebo zvířat s diabetes mellitus vede adrenalektomie ke snížení intenzity glukoneogeneze, která se obnovuje podáním kortizolu.

Pod vlivem glukokortikoidů se aktivují prakticky všechny fáze glukoneogeneze. Tyto steroidy zvyšují celkovou syntézu bílkovin v játrech se zvýšením tvorby řady transamináz. Nejdůležitější fáze glukoneogeneze pro působení glukokortikoidů však zřejmě probíhají po transaminačních reakcích, na úrovni fungování fosfoenolpyruvátkarboxykinázy a glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, jejichž aktivita se zvyšuje v přítomnosti kortizolu.

Ve svalech, tukové a lymfatické tkáni steroidy nejen inhibují syntézu bílkovin, ale také urychlují jejich rozklad, což vede k uvolňování aminokyselin do krve. U lidí se akutní účinek glukokortikoidů projevuje selektivním a výrazným zvýšením obsahu aminokyselin s rozvětveným řetězcem v plazmě. Při prodlouženém působení steroidů se zvyšuje pouze hladina alaninu. Na pozadí hladovění se hladina aminokyselin zvyšuje pouze krátkodobě. Rychlý účinek glukokortikoidů je pravděpodobně vysvětlen jejich antiinzulínovým účinkem a selektivní uvolňování alaninu (hlavního substrátu glukoneogeneze) je způsobeno přímou stimulací transaminačních procesů v tkáních. Pod vlivem glukokortikoidů se také zvyšuje uvolňování glycerolu z tukové tkáně (v důsledku stimulace lipolýzy) a laktátu ze svalů. Zrychlení lipolýzy vede ke zvýšenému přítoku volných mastných kyselin do krve, které sice neslouží jako přímé substráty pro glukoneogenezi, ale tím, že tomuto procesu dodávají energii, šetří další substráty, které lze přeměnit na glukózu.

Důležitým účinkem glukokortikoidů v oblasti metabolismu sacharidů je také inhibice absorpce a využití glukózy periferními tkáněmi (zejména tukovou a lymfoidní). Tento účinek se může projevit ještě dříve než stimulace glukoneogeneze, díky čemuž se po podání kortizolu zvyšuje glykémie i bez zvýšení produkce glukózy játry. Existují také údaje o stimulaci sekrece glukagonu a inhibici sekrece inzulínu glukokortikoidy.

Redistribuce tělesného tuku pozorovaná u Itsenko-Cushingova syndromu (ukládání na krku, obličeji a trupu a mizení na končetinách) může souviset s nerovnoměrnou citlivostí různých tukových depot na steroidy a inzulin. Glukokortikoidy usnadňují lipolytický účinek jiných hormonů (somatotropní hormon, katecholaminy). Účinek glukokortikoidů na lipolýzu je zprostředkován inhibicí absorpce a metabolismu glukózy v tukové tkáni. V důsledku toho se snižuje množství glycerolu potřebného pro reesterifikaci mastných kyselin a do krve se dostává více volných mastných kyselin. To způsobuje sklon ke ketóze. Glukokortikoidy navíc mohou přímo stimulovat ketogenezi v játrech, což je zvláště výrazné za podmínek nedostatku inzulinu.

Vliv glukokortikoidů na syntézu specifické RNA a proteinů byl detailně studován pro jednotlivé tkáně. Mají však i obecnější účinek v těle, který spočívá ve stimulaci syntézy RNA a proteinů v játrech, její inhibici a stimulaci jejich rozpadu v periferních tkáních, jako jsou svaly, kůže, tuková a lymfoidní tkáň, fibroblasty, ale nikoli mozek nebo srdce.

Glukokortikoidy, stejně jako jiné steroidní sloučeniny, vyvíjejí své přímé účinky na buňky těla počáteční interakcí s cytoplazmatickými receptory. Mají molekulovou hmotnost přibližně 90 000 daltonů a jsou to asymetrické a pravděpodobně fosforylované proteiny. Každá cílová buňka obsahuje 5 000 až 100 000 cytoplazmatických glukokortikoidních receptorů. Vazebná afinita těchto proteinů k hormonu je téměř identická s koncentrací volného kortizolu v plazmě. To znamená, že saturace receptorů se normálně pohybuje od 10 do 70 %. Existuje přímá korelace mezi vazbou steroidů na cytoplazmatické receptory a glukokortikoidní aktivitou hormonů.

Interakce s hormonem způsobuje konformační změnu (aktivaci) receptorů, v důsledku čehož se 50–70 % komplexů hormon-receptor váže na určité oblasti jaderného chromatinu (akceptory) obsahující DNA a případně i některé jaderné proteiny. Akceptorové oblasti jsou v buňce přítomny v tak velkém množství, že nikdy nejsou zcela nasyceny komplexy hormon-receptor. Některé z akceptorů interagujících s těmito komplexy generují signál, který vede k urychlení transkripce specifických genů s následným zvýšením hladiny mRNA v cytoplazmě a zvýšenou syntézou proteinů, které kódují. Takovými proteiny mohou být enzymy (například ty, které se podílejí na glukoneogenezi), které určují specifické reakce na hormon. V některých případech glukokortikoidy snižují hladinu specifické mRNA (například těch, které kódují syntézu ACTH a beta-endorfinu). Přítomnost glukokortikoidních receptorů ve většině tkání odlišuje tyto hormony od steroidů jiných tříd, jejichž tkáňové zastoupení receptorů je mnohem omezenější. Koncentrace glukokortikoidních receptorů v buňce omezuje velikost odpovědi na tyto steroidy, což je odlišuje od hormonů jiných tříd (polypeptid, katecholaminy), pro které existuje na buněčné membráně „přebytek“ povrchových receptorů. Vzhledem k tomu, že glukokortikoidní receptory v různých buňkách jsou zdánlivě stejné a odpovědi na kortizol závisí na typu buňky, je exprese konkrétního genu pod vlivem hormonu určena jinými faktory.

V poslední době se hromadí data o možném působení glukokortikoidů nejen prostřednictvím mechanismů genové transkripce, ale také například modifikací membránových procesů; biologický význam těchto účinků však zůstává nejasný. Existují také zprávy o heterogenitě buněčných proteinů vázajících glukokortikoidy, ale není známo, zda všechny z nich jsou skutečnými receptory. Ačkoli steroidy patřící do jiných tříd mohou také interagovat s glukokortikoidními receptory, jejich afinita k těmto receptorům je obvykle nižší než ke specifickým buněčným proteinům, které zprostředkovávají jiné účinky, zejména mineralokortikoidní.

Mineralokortikoidy (aldosteron, kortizol a někdy i DOC) regulují iontovou homeostázu ovlivňováním ledvin, střev, slinných a potních žláz. Jejich přímý vliv na cévní endotel, srdce a mozek nelze vyloučit. V každém případě je však počet tkání v těle, které jsou citlivé na mineralokortikoidy, mnohem menší než počet tkání, které reagují na glukokortikoidy.

Nejdůležitějším ze v současnosti známých cílových orgánů mineralokortikoidů jsou ledviny. Většina účinků těchto steroidů je lokalizována ve sběrných kanálcích kůry, kde podporují zvýšenou reabsorpci sodíku a také sekreci draslíku a vodíku (amoniaku). Tyto účinky mineralokortikoidů se projevují 0,5–2 hodiny po jejich podání, jsou doprovázeny aktivací syntézy RNA a proteinů a přetrvávají 4–8 hodin. Při nedostatku mineralokortikoidů dochází v těle ke ztrátě sodíku, retenci draslíku a metabolické acidóze. Nadbytek hormonů způsobuje opačné posuny. Pod vlivem aldosteronu se reabsorbuje pouze část sodíku filtrovaného ledvinami, takže za podmínek zátěže solí je tento účinek hormonu slabší. Navíc i při normálním příjmu sodíku dochází v podmínkách nadbytku aldosteronu k fenoménu úniku z jeho působení: reabsorpce sodíku v proximálních renálních tubulech klesá a jeho vylučování se nakonec vyrovná příjmu. Přítomnost tohoto jevu může vysvětlit absenci edému při chronickém nadbytku aldosteronu. U edémů srdečního, jaterního nebo ledvinového původu se však schopnost těla „uniknout“ působení mineralokortikoidů ztrácí a sekundární hyperaldosteronismus, který se v takových podmínkách rozvíjí, zhoršuje zadržování tekutin.

Pokud jde o sekreci draslíku renálními tubuly, chybí fenomén úniku. Tento účinek aldosteronu závisí do značné míry na příjmu sodíku a projevuje se pouze za podmínek dostatečného příjmu sodíku v distálních renálních tubulech, kde se projevuje vliv mineralokortikoidů na jeho reabsorpci. U pacientů se sníženou glomerulární filtrací a zvýšenou reabsorpcí sodíku v proximálních renálních tubulech (srdeční selhání, nefróza, jaterní cirhóza) je tedy kaliuretický účinek aldosteronu prakticky nepřítomný.

Mineralokortikoidy také zvyšují vylučování hořčíku a vápníku močí. Tyto účinky zase souvisejí s působením hormonů na dynamiku sodíku v ledvinách.

Důležité hemodynamické účinky mineralokortikoidů (zejména změny krevního tlaku) jsou z velké části zprostředkovány jejich renálním působením.

Mechanismus buněčných účinků aldosteronu je obecně stejný jako u jiných steroidních hormonů. Cytosolické mineralokortikoidní receptory jsou přítomny v cílových buňkách. Jejich afinita k aldosteronu a DOC je mnohem větší než jejich afinita ke kortizolu. Po interakci se steroidem, který pronikl do buňky, se komplexy hormon-receptor vážou na jaderný chromatin, čímž se zvyšuje transkripce určitých genů za vzniku specifické mRNA. Následné reakce, způsobené syntézou specifických proteinů, pravděpodobně spočívají ve zvýšení počtu sodíkových kanálů na apikálním povrchu buňky. Kromě toho se pod vlivem aldosteronu v ledvinách zvyšuje poměr NAD-H/NAD a aktivita řady mitochondriálních enzymů (citrátsyntetáza, glutamátdehydrogenáza, malátdehydrogenáza a glutamátoxalacetáttransamináza), které se podílejí na tvorbě biologické energie nezbytné pro fungování sodíkových pump (na serózním povrchu distálních ledvinových tubulů). Nelze vyloučit vliv aldosteronu na aktivitu fosfolipázy a acyltransferázy, v důsledku čehož se mění složení fosfolipidů buněčné membrány a transport iontů. Mechanismus účinku mineralokortikoidů na sekreci draslíku a vodíkových iontů v ledvinách je méně prozkoumán.

Účinky a mechanismus účinku nadledvinových androgenů a estrogenů jsou diskutovány v kapitolách o pohlavních steroidech.

Regulace sekrece hormonů kůrou nadledvin

Produkci glukokortikoidů a androgenů v nadledvinách řídí hypotalamo-hypofyzární systém, zatímco produkci aldosteronu řídí primárně renin-angiotenzinový systém a draslíkové ionty.

Hypotalamus produkuje kortikoliberin, který vstupuje do přední hypofýzy portálními cévami, kde stimuluje produkci ACTH. Vasopresin má podobnou aktivitu. Sekrece ACTH je regulována třemi mechanismy: endogenním rytmem uvolňování kortikoliberinu, jeho uvolňováním indukovaným stresem a mechanismem negativní zpětné vazby, realizovaným především kortizolem.

ACTH způsobuje rychlé a prudké změny v kůře nadledvin. Průtok krve v žláze a syntéza kortizolu se zvyšují během 2-3 minut po podání ACTH. Během několika hodin se hmotnost nadledvin může zdvojnásobit. Lipidy mizí z buněk fascikulární a retikulární zóny. Postupně se hranice mezi těmito zónami vyhlazuje. Buňky fascikulární zóny se podobají buňkám retikulární zóny, což vytváří dojem jejího prudkého rozšíření. Dlouhodobá stimulace ACTH způsobuje jak hypertrofii, tak hyperplazii kůry nadledvin.

Zvýšená syntéza glukokortikoidů (kortisolu) je způsobena zrychlením přeměny cholesterolu na pregnenolon ve fascikulární a retikulární zóně. Pravděpodobně se aktivují i další fáze biosyntézy kortizolu a jeho vylučování do krve. Současně se do krve dostává malé množství meziproduktů biosyntézy kortizolu. Při delší stimulaci kůry se zvyšuje tvorba celkového proteinu a RNA, což vede k hypertrofii žlázy. Již po 2 dnech lze zaznamenat zvýšení množství DNA v ní, které dále roste. V případě atrofie nadledvin (stejně jako při poklesu hladiny ACTH) reagují tyto na endogenní ACTH mnohem pomaleji: ke stimulaci steroidogeneze dochází téměř o den později a maxima dosahuje až 3. den po zahájení substituční terapie a absolutní hodnota reakce se snižuje.

Na membránách buněk nadledvin byla nalezena místa, která se vážou na ACTH s různou afinitou. Počet těchto míst (receptorů) klesá při vysokých a zvyšuje se při nízkých koncentracích ACTH („downregulace“). Celková citlivost nadledvin na ACTH za podmínek jeho vysokého obsahu se však nejen nesnižuje, ale naopak zvyšuje. Je možné, že ACTH za takových podmínek stimuluje výskyt některých dalších faktorů, jejichž vliv na nadledviny „překonává“ vliv downregulace. Stejně jako jiné peptidové hormony aktivuje ACTH adenylátcyklázu v cílových buňkách, což je doprovázeno fosforylací řady proteinů. Sterogenní účinek ACTH však může být zprostředkován jinými mechanismy, například draslík-dependentní aktivací adrenální fosfolipázy A2 _. Ať tak či onak, pod vlivem ACTH se zvyšuje aktivita esterázy, uvolňující cholesterol z jejích esterů, a inhibuje se syntetáza cholesterolových esterů. Zvyšuje se také zachycení lipoproteinů buňkami nadledvin. Volný cholesterol na nosném proteinu poté vstupuje do mitochondrií, kde se přeměňuje na pregnenolon. Účinek ACTH na enzymy metabolismu cholesterolu nevyžaduje aktivaci syntézy bílkovin. Pod vlivem ACTH se zřejmě urychluje samotná přeměna cholesterolu na pregnenolon. Tento účinek se již neprojevuje za podmínek inhibice syntézy bílkovin. Mechanismus trofického účinku ACTH není jasný. Ačkoli hypertrofie jedné z nadledvin po odstranění druhé je jistě spojena s aktivitou hypofýzy, specifické antisérum proti ACTH takové hypertrofii nezabrání. Navíc samotné podání ACTH během tohoto období dokonce snižuje obsah DNA v hypertrofické žláze. In vitro ACTH také inhibuje růst buněk nadledvin.

Existuje cirkadiánní rytmus sekrece steroidů. Plazmatická hladina kortizolu začíná stoupat několik hodin po začátku nočního spánku, dosahuje svého maxima brzy po probuzení a ráno klesá. Odpoledne a až do večera zůstává obsah kortizolu velmi nízký. Tyto výkyvy jsou překrývány epizodickými „výbuchy“ hladiny kortizolu, které se vyskytují s různou periodicitou – od 40 minut do 8 hodin nebo i déle. Tyto emise tvoří asi 80 % veškerého kortizolu vylučovaného nadledvinami. Jsou synchronizovány s vrcholy ACTH v plazmě a zřejmě i s emisemi kortikoliberinu z hypotalamu. Strava a spánkové vzorce hrají významnou roli při určování periodické aktivity hypotalamo-hypofyzárně-nadledvinového systému. Pod vlivem různých farmakologických látek, stejně jako za patologických stavů, je cirkadiánní rytmus sekrece ACTH a kortizolu narušen.

Významné místo v regulaci aktivity systému jako celku zaujímá mechanismus negativní zpětné vazby mezi glukokortikoidy a tvorbou ACTH. První z nich inhibují sekreci kortikoliberinu a ACTH. Ve stresu je uvolňování ACTH u adrenalektomovaných jedinců mnohem větší než u intaktních, zatímco exogenní podávání glukokortikoidů významně omezuje zvýšení koncentrace ACTH v plazmě. I bez stresu je adrenální insuficience doprovázena 10–20násobným zvýšením hladiny ACTH. Pokles hladiny ACTH u lidí je pozorován již 15 minut po podání glukokortikoidů. Tento časný inhibiční účinek závisí na rychlosti zvýšení koncentrace ACTH a je pravděpodobně zprostředkován jejich účinkem na membránu hypofyzárních buněk. Pozdější inhibice aktivity hypofýzy závisí především na dávce (a nikoli na rychlosti) podávaných steroidů a projevuje se pouze za podmínek intaktní syntézy RNA a proteinů v kortikotrofech. Existují údaje naznačující možnost zprostředkování časných a pozdních inhibičních účinků glukokortikoidů různými receptory. Relativní role inhibice sekrece kortikoliberinu a přímo ACTH v mechanismu zpětné vazby vyžaduje další objasnění.

Produkce mineralokortikoidů v nadledvinách je regulována dalšími faktory, z nichž nejdůležitější je systém renin-angiotenzin. Sekrece reninu ledvinami je řízena primárně koncentrací chloridových iontů v tekutině obklopující juxtaglomerulární buňky, stejně jako tlakem v ledvinových cévách a beta-adrenergními látkami. Renin katalyzuje přeměnu angiotenzinogenu na dekapeptid angiotenzin I, který se štěpí za vzniku oktapeptidu angiotenzinu II. U některých druhů podléhá oktapeptid angiotenzin II dalším transformacím za vzniku heptapeptidu angiotenzinu III, který je také schopen stimulovat produkci aldosteronu a dalších mineralokortikoidů (DOC, 18-hydroxykortikosteron a 18-oxydeoxykortikosteron). V lidské plazmě hladina angiotenzinu III nepřesahuje 20 % hladiny angiotenzinu II. Oba stimulují nejen přeměnu cholesterolu na pregnenolon, ale také kortikosteronu na 18-hydroxykortikosteron a aldosteron. Předpokládá se, že časné účinky angiotenzinu jsou způsobeny především stimulací počáteční fáze syntézy aldosteronu, zatímco v mechanismu dlouhodobých účinků angiotenzinu hraje velkou roli jeho vliv na následné fáze syntézy tohoto steroidu. Receptory angiotenzinu se nacházejí na povrchu buněk glomerulární zóny. Je zajímavé, že v přítomnosti nadbytku angiotenzinu II se počet těchto receptorů nesnižuje, ale naopak se zvyšuje. Podobný účinek mají i draselné ionty. Na rozdíl od ACTH angiotenzin II neaktivuje adrenální adenylátcyklázu. Jeho účinek závisí na koncentraci vápníku a je pravděpodobně zprostředkován redistribucí tohoto iontu mezi extra- a intracelulární prostředí. Syntéza prostaglandinů může hrát určitou roli v zprostředkování účinku angiotenzinu na nadledviny. Prostaglandiny řady E (jejich hladina v séru se zvyšuje po podání angiotenzinu II) jsou tedy na rozdíl od P1T schopny stimulovat sekreci aldosteronu a inhibitory syntézy prostaglandinů (indomethacin) snižují sekreci aldosteronu a jeho reakci na angiotenzin II. Ten má také trofický účinek na glomerulární zónu kůry nadledvin.

Zvýšení hladiny draslíku v plazmě také stimuluje produkci aldosteronu a nadledviny jsou na draslík vysoce citlivé. Změna jeho koncentrace o pouhých 0,1 mEq/l, a to i v rámci fyziologických výkyvů, tedy ovlivňuje rychlost sekrece aldosteronu. Účinek draslíku nezávisí na sodíku ani na angiotenzinu II. Při absenci ledvin hraje draslík pravděpodobně hlavní roli v regulaci produkce aldosteronu. Jeho ionty neovlivňují funkci zona fasciculata kůry nadledvin. Draslík přímo působí na produkci aldosteronu a zároveň snižuje produkci reninu ledvinami (a tím i koncentraci angiotenzinu II). Přímý účinek jeho iontů je však obvykle silnější než kontraregulační účinek zprostředkovaný poklesem reninu. Draslík stimuluje jak časné (přeměna cholesterolu na pregnenolon), tak pozdní (změna kortikosteronu nebo DOC na aldosteron) stadium biosyntézy mineralokortikoidů. Za podmínek hyperkalemie se zvyšuje poměr koncentrací 18-hydroxykortikosteronu a aldosteronu v plazmě. Účinky draslíku na kůru nadledvin, stejně jako účinky angiotenzinu II, jsou vysoce závislé na přítomnosti draslíkových iontů.

Sekrece aldosteronu je také řízena hladinou sodíku v séru. Zatížení solí snižuje produkci tohoto steroidu. Do značné míry je tento účinek zprostředkován účinkem chloridu sodného na uvolňování reninu. Možný je však i přímý vliv sodných iontů na procesy syntézy aldosteronu, který však vyžaduje velmi prudké změny koncentrace kationtu a má menší fyziologický význam.

Ani hypofyzektomie, ani potlačení sekrece ACTH dexamethasonem neovlivňují produkci aldosteronu. V podmínkách prodlouženého hypopituitarismu nebo izolovaného deficitu ACTH však může být reakce aldosteronu na omezení sodíku ve stravě snížena nebo dokonce zcela eliminována. U lidí podávání ACTH přechodně zvyšuje sekreci aldosteronu. Je zajímavé, že u pacientů s izolovaným deficitem ACTH není při léčbě glukokortikoidy pozorován pokles jeho hladiny, ačkoli samotné glukokortikoidy mohou inhibovat steroidogenezi v glomerulární zóně. Dopamin zřejmě hraje určitou roli v regulaci produkce aldosteronu, protože jeho agonisté (bromokriptin) inhibují steroidní reakci na angiotenzin II a ACTH a antagonisté (metoklopramid) zvyšují hladinu aldosteronu v plazmě.

Stejně jako u sekrece kortizolu vykazují hladiny aldosteronu v plazmě cirkadiánní a epizodické oscilace, i když v mnohem menší míře. Koncentrace aldosteronu jsou nejvyšší po půlnoci - do 8-9 hodin ráno a nejnižší od 16 do 23 hodin. Periodicita sekrece kortizolu neovlivňuje rytmus uvolňování aldosteronu.

Na rozdíl od druhého je produkce androgenů nadledvinami regulována převážně ACTH, ačkoli se na regulaci mohou podílet i další faktory. V prepubertálním období tedy dochází k neúměrně vysoké sekreci adrenálních androgenů (v poměru ke kortizolu), což se nazývá adrenarche. Je však možné, že to souvisí nikoliv tolik s odlišnou regulací produkce glukokortikoidů a androgenů, ale se spontánní restrukturalizací drah biosyntézy steroidů v nadledvinách během tohoto období. U žen závisí hladina androgenů v plazmě na fázi menstruačního cyklu a je do značné míry určena aktivitou vaječníků. Ve folikulární fázi je však podíl adrenálních steroidů na celkové koncentraci androgenů v plazmě téměř 70 % testosteronu, 50 % dihydrotestosteronu, 55 % androstendionu, 80 % DHEA a 96 % DHEA-S. V polovině cyklu klesá podíl nadledvin na celkové koncentraci androgenů na 40 % u testosteronu a 30 % u androstendionu. U mužů hrají nadledviny velmi malou roli v tvorbě celkových plazmatických koncentrací androgenů.

Produkce mineralokortikoidů v nadledvinách je regulována dalšími faktory, z nichž nejdůležitější je systém renin-angiotenzin. Sekrece reninu ledvinami je řízena primárně koncentrací chloridových iontů v tekutině obklopující juxtaglomerulární buňky, stejně jako tlakem v ledvinových cévách a beta-adrenergními látkami. Renin katalyzuje přeměnu angiotenzinogenu na dekapeptid angiotenzin I, který se štěpí za vzniku oktapeptidu angiotenzinu II. U některých druhů podléhá oktapeptid angiotenzin II dalším transformacím za vzniku heptapeptidu angiotenzinu III, který je také schopen stimulovat produkci aldosteronu a dalších mineralokortikoidů (DOC, 18-hydroxykortikosteron a 18-oxydeoxykortikosteron). V lidské plazmě hladina angiotenzinu III nepřesahuje 20 % hladiny angiotenzinu II. Oba stimulují nejen přeměnu cholesterolu na pregnenolon, ale také kortikosteronu na 18-hydroxykortikosteron a aldosteron. Předpokládá se, že časné účinky angiotenzinu jsou způsobeny především stimulací počáteční fáze syntézy aldosteronu, zatímco v mechanismu dlouhodobých účinků angiotenzinu hraje velkou roli jeho vliv na následné fáze syntézy tohoto steroidu. Receptory angiotenzinu se nacházejí na povrchu buněk glomerulární zóny. Je zajímavé, že v přítomnosti nadbytku angiotenzinu II se počet těchto receptorů nesnižuje, ale naopak se zvyšuje. Podobný účinek mají i draselné ionty. Na rozdíl od ACTH angiotenzin II neaktivuje adrenální adenylátcyklázu. Jeho účinek závisí na koncentraci vápníku a je pravděpodobně zprostředkován redistribucí tohoto iontu mezi extra- a intracelulární prostředí. Syntéza prostaglandinů může hrát určitou roli v zprostředkování účinku angiotenzinu na nadledviny. Prostaglandiny řady E (jejich hladina v séru se zvyšuje po podání angiotenzinu II) jsou tedy na rozdíl od P1T schopny stimulovat sekreci aldosteronu a inhibitory syntézy prostaglandinů (indomethacin) snižují sekreci aldosteronu a jeho reakci na angiotenzin II. Ten má také trofický účinek na glomerulární zónu kůry nadledvin.

Zvýšení hladiny draslíku v plazmě také stimuluje produkci aldosteronu a nadledviny jsou na draslík vysoce citlivé. Změna jeho koncentrace o pouhých 0,1 mEq/l, a to i v rámci fyziologických výkyvů, tedy ovlivňuje rychlost sekrece aldosteronu. Účinek draslíku nezávisí na sodíku ani na angiotenzinu II. Při absenci ledvin hraje draslík pravděpodobně hlavní roli v regulaci produkce aldosteronu. Jeho ionty neovlivňují funkci zona fasciculata kůry nadledvin. Draslík přímo působí na produkci aldosteronu a zároveň snižuje produkci reninu ledvinami (a tím i koncentraci angiotenzinu II). Přímý účinek jeho iontů je však obvykle silnější než kontraregulační účinek zprostředkovaný poklesem reninu. Draslík stimuluje jak časné (přeměna cholesterolu na pregnenolon), tak pozdní (změna kortikosteronu nebo DOC na aldosteron) stadium biosyntézy mineralokortikoidů. Za podmínek hyperkalemie se zvyšuje poměr koncentrací 18-hydroxykortikosteronu a aldosteronu v plazmě. Účinky draslíku na kůru nadledvin, stejně jako účinky angiotenzinu II, jsou vysoce závislé na přítomnosti draslíkových iontů.

Sekrece aldosteronu je také řízena hladinou sodíku v séru. Zatížení solí snižuje produkci tohoto steroidu. Do značné míry je tento účinek zprostředkován účinkem chloridu sodného na uvolňování reninu. Možný je však i přímý vliv sodných iontů na procesy syntézy aldosteronu, který však vyžaduje velmi prudké změny koncentrace kationtu a má menší fyziologický význam.

Ani hypofyzektomie, ani potlačení sekrece ACTH dexamethasonem neovlivňují produkci aldosteronu. V podmínkách prodlouženého hypopituitarismu nebo izolovaného deficitu ACTH však může být reakce aldosteronu na omezení sodíku ve stravě snížena nebo dokonce zcela eliminována. U lidí podávání ACTH přechodně zvyšuje sekreci aldosteronu. Je zajímavé, že u pacientů s izolovaným deficitem ACTH není při léčbě glukokortikoidy pozorován pokles jeho hladiny, ačkoli samotné glukokortikoidy mohou inhibovat steroidogenezi v glomerulární zóně. Dopamin zřejmě hraje určitou roli v regulaci produkce aldosteronu, protože jeho agonisté (bromokriptin) inhibují steroidní reakci na angiotenzin II a ACTH a antagonisté (metoklopramid) zvyšují hladinu aldosteronu v plazmě.

Stejně jako u sekrece kortizolu vykazují hladiny aldosteronu v plazmě cirkadiánní a epizodické oscilace, i když v mnohem menší míře. Koncentrace aldosteronu jsou nejvyšší po půlnoci - do 8-9 hodin ráno a nejnižší od 16 do 23 hodin. Periodicita sekrece kortizolu neovlivňuje rytmus uvolňování aldosteronu.

Na rozdíl od druhého je produkce androgenů nadledvinami regulována převážně ACTH, ačkoli se na regulaci mohou podílet i další faktory. V prepubertálním období tedy dochází k neúměrně vysoké sekreci adrenálních androgenů (v poměru ke kortizolu), což se nazývá adrenarche. Je však možné, že to souvisí nikoliv tolik s odlišnou regulací produkce glukokortikoidů a androgenů, ale se spontánní restrukturalizací drah biosyntézy steroidů v nadledvinách během tohoto období. U žen závisí hladina androgenů v plazmě na fázi menstruačního cyklu a je do značné míry určena aktivitou vaječníků. Ve folikulární fázi je však podíl adrenálních steroidů na celkové koncentraci androgenů v plazmě téměř 70 % testosteronu, 50 % dihydrotestosteronu, 55 % androstendionu, 80 % DHEA a 96 % DHEA-S. V polovině cyklu klesá podíl nadledvin na celkové koncentraci androgenů na 40 % u testosteronu a 30 % u androstendionu. U mužů hrají nadledviny velmi malou roli v tvorbě celkových plazmatických koncentrací androgenů.