Syndrom hyperimunoglobulinemie E s opakovanými infekcemi: příznaky, diagnostika, léčba

Hyper-IgE syndrom (HIES) (0MIM 147060), dříve nazývaný Jobův syndrom, je charakterizován recidivujícími infekcemi, převážně stafylokokové etiologie, hrubými rysy obličeje, kosterními abnormalitami a výrazně zvýšenými hladinami imunoglobulinu E. První dva pacienty s tímto syndromem popsali v roce 1966 Davis a kolegové. Od té doby bylo popsáno více než 50 případů s podobným klinickým obrazem, ale patogeneze onemocnění dosud nebyla stanovena.

Patogeneze

Molekulárně genetická povaha HIES není v současnosti známa. Většina případů HIES je sporadická, s autozomálně dominantní dědičností identifikovanou v mnoha rodinách a autozomálně recesivní dědičností v některých rodinách. Nedávné studie ukázaly, že gen zodpovědný za autozomálně dominantní variantu HIES je lokalizován na chromozomu 4 (v proximální oblasti 4q), ale tento trend není pozorován u rodin s recesivní dědičností.

Četné studie zkoumající imunologické defekty u HIES zjistily abnormality v chemotaxi neutrofilů, sníženou produkci a odpověď na cytokiny, jako jsou IFNr a TGFb, a zhoršenou specifickou odpověď na T-dependentní antigeny, jako jsou Candida, difterický a tetanický toxoid. Mnoho důkazů podporuje poruchu v regulaci T, zejména takovou, která způsobuje nadměrnou produkci IgE. Vysoké hladiny IgE samy o sobě však nevysvětlují zvýšenou náchylnost k infekcím, protože někteří atopičtí jedinci mají podobně vysoké hladiny IgE, ale netrpí závažnými infekcemi charakteristickými pro HIES. Hladiny IgE navíc nekorelují se závažností klinických projevů u pacientů s HIES.

Příznaky

HIES je multisystémové onemocnění s různým stupněm dysmorfických a imunologických abnormalit.

Infekční projevy

Typickými infekčními projevy HIES jsou abscesy kůže, podkožní tkáně, furunkulóza, pneumonie, otitida a sinusitida. Hnisavé infekce u pacientů s HIES se často vyznačují „studeným“ průběhem: chybí lokální hyperémie, hypertermie a syndrom bolesti. Většina případů pneumonie má komplikovaný průběh; v 77 % případů se po pneumonii tvoří pneumokély, které lze mylně interpretovat jako polycystické onemocnění plic. Nejčastějším původcem infekcí je Staphylococcus aureus. Dále jsou zaznamenány infekce způsobené Haemophilus influenzae a Candida. Pneumokély mohou být infikovány Pseadomonas aeruginosa a Aspergillus fumigatus, což komplikuje jejich léčbu.

Chronická kandidóza sliznic a nehtů se vyskytuje přibližně v 83 % případů. Vzácnou infekční komplikací HIES je pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, dále viscerální a diseminovaná plicní kandidóza, kandidózní endokarditida, kryptokoková infekce gastrointestinálního traktu a kryptokoková meningitida, mykobakteriální infekce (tuberkulóza, BCG).

Neinfekční projevy

Velká většina pacientů s HIES má různé kosterní abnormality:

• charakteristické specifické rysy obličeje (hypertelorismus, široký nosní hřbet, široký tupý nos, asymetrie obličejového skeletu, výrazné čelo, hluboko posazené oči, prognatismus, vysoké patro). Charakteristický fenotyp obličeje se u téměř všech pacientů formuje pubertou;
• skolióza;
• hypermobilita kloubů;
• osteoporóza, která má za následek sklon ke zlomeninám kostí po drobných úrazech;
• poruchy výměny zubů (pozdní prořezávání mléčných zubů a výrazné zpoždění nebo absence samostatné výměny zubů).

Kožní léze připomínající středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidu jsou přítomny u mnoha pacientů, často od narození. Pacienti s HIES však mají atypické lokalizace dermatitidy, jako jsou záda nebo pokožka hlavy. Respirační projevy alergie nejsou pozorovány.

Neexistují spolehlivé informace o predispozici pacientů s HIES k autoimunitním a nádorovým onemocněním, ale byly popsány případy vzniku systémového lupus erythematodes, systémové vaskulitidy, lymfomu, chronické eozinofilní leukémie a plicního adenokarcinomu.

Diagnostika

Vzhledem k tomu, že nebyly zjištěny žádné genetické vady, je diagnóza založena na kombinaci typického klinického obrazu a laboratorních údajů. Charakteristické jsou hladiny IgE nad 2 000 IU; byli popsáni pacienti s hladinami IgE až 50 000. Téměř všichni pacienti mají eozinofilii (často od narození); počet eozinofilů zpravidla přesahuje 700 buněk/μl. S věkem se mohou koncentrace sérového IgE a počet eozinofilů v periferní krvi významně snižovat. Většina pacientů má po očkování zhoršenou produkci protilátek. Počet T a B lymfocytů je obvykle normální; často je pozorován pokles počtu CD3CD45R0+ lymfocytů.

Zacházení

Patogenetická terapie pro HIES nebyla vyvinuta. Použití prakticky jakékoli profylaktické antistafylokokové antibakteriální terapie zabraňuje vzniku pneumonie. Dlouhodobá parenterální antibakteriální a antimykotická terapie se používá k léčbě infekčních komplikací, včetně abscesů kůže, podkožní tkáně, lymfatických uzlin a jater.

Chirurgická léčba abscesů se používá zřídka. V případě dlouhodobých (více než 6 měsíců) pneumokél se však chirurgická léčba doporučuje z důvodu rizika sekundární infekce nebo komprese orgánů.

Dermatitida se léčí lokálními přípravky a v závažných případech nízkými dávkami cyklosporinu A.

S transplantací kostní dřeně u pacientů s HIES existují omezené zkušenosti, ale nejsou příliš povzbudivé – u všech pacientů došlo k relapsu onemocnění.

Imunoterapeutické látky, jako je intravenózní imunoglobulin a IFNr, se u pacientů s HIES také neprokázaly jako klinicky účinné.

Předpověď

Díky profylaktické antibakteriální terapii se pacienti dožívají dospělosti. Hlavním cílem terapie je prevence chronického poškození plic, které má invalidizující charakter.