Syndrom Cornelia de Lange

Jedná se o vzácnou vrozenou patologii, která se vyznačuje tím, že se dítě narodí s okamžitě viditelnými mnohočetnými odchylkami od normy. Následně se u kojence projevují i známky mentální retardace.

Syndrom jako samostatné onemocnění popsal jako první německý lékař W. Brachman na začátku 20. století. O něco později pediatrička z Nizozemska Cornelia de Lange (de Lange) ošetřila dva malé pacienty trpící tímto onemocněním a na základě pozorování jej podrobně popsala. Tuto patologii lze také nazvat syndromem Brachman-de Lange nebo degenerativním nanismem (zakrslostí) typu „amsterdam“, protože v hlavním městě Nizozemska žily tři děti s touto diagnózou.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

Epidemiologie syndromu Cornelia de Lange: je vzácný, novorozenci s takovou patologií se objevují přibližně v jednom případě z 10–30 tisíc porodů, jiné zdroje uvádějí ještě nižší míru – jeden případ ze 100 tisíc. Celkem je v současné době v různých zemích známo více než 400 případů tohoto onemocnění, chlapci a dívky jsou mezi nimi přibližně stejné.

[ 3 ], [ 4 ]

Příčiny Syndrom Cornelia de Lange

Etiologie a patogeneze tohoto syndromu dosud nebyly stanoveny a jsou předmětem studia. Existují domněnky, že onemocnění je dědičné a může být způsobeno různými genetickými abnormalitami, ačkoli gen zodpovědný za poruchy nitroděložního vývoje a typ jeho přenosu dosud nebyly stanoveny (byla předložena hypotéza o mutacích v genu BIPBL (HSA 5p13.1), kódujícím delangin).

Mutace v genech kódujících dva další proteiny zapojené do koheze sesterských chromatid, SMC1A a SMC3, byly hlášeny u 5 %, respektive 1 % pacientů se syndromem Cornelia de Lange.

Analýza vzorků tohoto onemocnění naznačuje, že dědičnost mutantního genu se v tomto případě nevyznačuje jeho primitivním přenosem. Je pravděpodobné, že v průběhu času bude díky vylepšenému cytogenetickému výzkumu možné identifikovat patologii na chromozomální úrovni.

Většina studovaných případů syndromu Cornelia de Lange je solitární a obvykle nedošlo k žádným změnám v chromozomální sadě pacientů, i když občas byly zjištěny anomálie - nejčastější byla fragmentární trizomie dlouhého ramene chromozomu 3 a chromozomu 1 a chromozom 9 měl prstencový tvar.

Jsou také známy případy výskytu onemocnění u členů stejné rodiny, jejichž analýza naznačuje autozomálně recesivní způsob přenosu genu, který tuto patologii vyvolává.

V projevech syndromu u členů stejné rodiny však nedochází k úplnému nebo částečnému nedostatečnému vývoji končetin, jako v ojedinělých případech. Na základě toho byla předložena hypotéza o rozdílech v příčinách familiárních a ojedinělých případů syndromu Cornelia de Lange.

Vliv věku otce na četnost narození dítěte s tímto onemocněním je více než kontroverzní, takže stále není jasné, zda tento syndrom může být způsoben jednostrannými autozomálně dominantními genotypovými transformacemi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Rizikové faktory

Mezi rizikové faktory patří rodinná anamnéza tohoto syndromu, protože v tomto případě (pokud je předpoklad o recesivním způsobu přenosu genů správný) je pravděpodobnost, že další dítě bude mít patologii, 25 %. Pravděpodobnost opakování situace v jednotlivých epizodách, při absenci chromozomálních mutací u rodičů, je teoreticky 2 %.

Předpokládá se, že k chromozomálním transformacím dochází v důsledku závažných infekcí a intoxikací, které nastávající matka prodělala v prvních třech měsících těhotenství, vedlejších účinků chemoterapeutik a některých fyzioterapeutických postupů. Genové mutace mohou být podporovány endokrinními onemocněními matky, ozářením, pokročilým věkem otce dítěte nebo věkem matky nad 35 let, a také pokrevním příbuzenstvím matky a otce.

[ 8 ]

Symptomy Syndrom Cornelia de Lange

Je charakterizován četnými vývojovými vadami, které jsou obvykle viditelné, i když někdy je lze odhalit pouze diagnostickými postupy.

Hlavní příznaky syndromu Cornelia de Lange jsou:

• „bizarní obličej“ – husté vlasy na hlavě pro novorozence, spojené obočí a dlouhé zahnuté řasy, deformované uši a malý nos s nosními dírkami otevřenými vpředu, prostor od horního rtu ke špičce nosu je abnormálně velký, tenký červený okraj horního rtu, koutky rtů jsou snížené;
• mikrocefalie mozku;
• brachycefalie – snížení výšky lebky se současným zvětšením její horizontální velikosti;
• patologie ústní dutiny a nosohltanu - atrézie choan, klenuté patro s rozštěpem, poruchy v procesu prořezávání mléčných zubů.
• zrakové dysfunkce – strabismus, abnormality tvaru čočky, rohovky, oka, krátkozrakost, atrofie zrakového nervu;
• zkrácené končetiny, ektrodaktylie, oligodaktylie a další anomálie končetin;
• mramorovaná kůže;
• anomálie bradavek a genitálií;
• hyperochlupení těla;
• epizodická křečovitá pohotovost, hypotonie, hypertonie svalů;
• nanismus;
• mentální retardace různého stupně – od drobných odchylek od normy (vzácné) až po oligofrenie a imbecilitu ve většině případů.

První příznaky onemocnění jsou u novorozenců vizuálně patrné. Kromě vnějších znaků je pozoruhodná nízká porodní hmotnost dítěte - je to 2/3 hmotnosti zdravého dítěte narozeného v podobné fázi těhotenství. Novorozenci mají problémy s krmením a dýcháním. Od útlého věku trpí častými infekčními a zánětlivými onemocněními dýchacích cest v důsledku specifické stavby nosohltanu.

Pitvy zemřelých pacientů odhalují různé defekty mozku (nedostatečný vývoj gyrus frontalis inferior, zvětšení mozkových komor, dysplazie a hypoplazie gyrů), histologie často ukazuje výrazné příčné pruhování neuronů ve zevní granulární vrstvě mozkové kůry a poruchu topografie mozečkových neuronů.

Ve více než polovině všech případů je amsterdamský nanismus doprovázen vadami struktury srdce (aortopulmonální okno, neuzavřená přepážka oddělující síně i komory, často v kombinaci s cévními poruchami, tetralogie Fallot), vadami struktury gastrointestinálního traktu (zejména poruchy rotace střev), urogenitálního systému (cystické formace ledvin, jednoduché a mnohočetné, někdy podkovovité ledviny a hydronefrotické změny, kryptorchismus, bicornuate děloha).

Toto onemocnění, charakterizované mnoha vývojovými vadami, je v podstatě dosud neodhalenou genetickou anomálií, která začíná již během formování embrya. Proces, spuštěný patogenním faktorem, pokračuje a zhoršuje se později, po narození dítěte. Stádia onemocnění jdou ruku v ruce s biochemickými patologií v mozkových neuronech ve všech fázích zrání těla. Takové léze jsou doprovázeny mentální retardací a mnohočetné behaviorální a vnější odchylky přítomné u pacientky ještě nenaznačují konec procesu v nitroděložním období.

[ 9 ]

Formuláře

Moderní psychiatrie klasifikuje následující typy tohoto syndromu:

• Klasický (první), kdy se jasně projevují všechny příznaky: specifický vzhled, mnohočetné vývojové vady, znatelná mentální retardace.
• Vymazaný typ (druhý), u kterého jsou přítomny stejné vady obličeje a těla, ale nejsou zde žádné anomálie vnitřních orgánů neslučitelné se životem a motorické, mentální a intelektuální poruchy jsou slabě vyjádřeny.

Podle pozorování rodičů si děti s touto nemocí v žádném věku neříkají, aby šly na toaletu, jsou náchylné k podrážděnosti a neustále se dopouštějí nesmyslných činů, které nejsou typické pro zdravé děti: trhají nebo jedí papír, lámou vše, co jim padne do oka, a pohybují se v kruzích. To jim přináší klid.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Komplikace a důsledky

Důsledky a komplikace de Langeho syndromu jsou nepříznivé, lidé jsou velmi závislí na ostatních, nejsou schopni žít samostatně bez neustálé pomoci, v klasických případech je úmrtí na nějakou patologii vývoje vnitřních orgánů možné i v kojeneckém věku.

[ 13 ]

Diagnostika Syndrom Cornelia de Lange

V současné fázi vývoje diagnostiky je nemožné detekovat přítomnost této patologie u embrya. Rizikovým faktorem pro rozvoj syndromu je absence plazmatického proteinu A (PAPP-A) v séru těhotné ženy, který se během těhotenství normálně produkuje ve velkém množství. Přesně diagnostikovat přítomnost onemocnění u embrya však pouze na základě výsledků tohoto testu není možné, protože u 5 % normálních těhotenství je pozorován falešně pozitivní výsledek a chromozomální abnormality u plodu jsou detekovány pouze u 2–3 % případů snížených hladin tohoto proteinu.

Amsterdamský nanismus je u novorozenců určen charakteristickými vnějšími znaky.

Mnohočetné vady a anomálie neslučitelné se životem musí být diagnostikovány včas, aby mohl být proveden chirurgický zákrok nezbytný k záchraně života.

Instrumentální diagnostika se provádí pomocí magnetické rezonance, ultrazvukového a rentgenového vyšetření, rhinoskopie a dalších moderních diagnostických metod dle potřeby.

Pacient podstupuje standardní klinické i cytogenetické testy.

Diagnostika se provádí ve dvou fázích: klinické vyšetření stavu novorozence, odpovídající moderním metodám, a diferenciální diagnostika specifické genetické patologie. Je založena na diferenciaci takových lézí s nejtypičtějšími symptomatickými projevy u tohoto syndromu.

Diagnóza de Langeho syndromu je někdy kontroverzní, protože existují děti s mentální retardací a malým počtem vad - příznaky tohoto onemocnění. Vzhledem k tomu, že neexistuje žádný nezpochybnitelný biologický způsob, jak diagnózu potvrdit, není možné s jistotou určit, zda se tyto epizody vztahují k tomuto syndromu.

[ 14 ]

Léčba Syndrom Cornelia de Lange

Pro tento stav neexistují žádné specifické metody léčby. Kojenci podstupují operaci, když je to nutné k nápravě vývojových vad, které jsou neslučitelné se životem.

Během zbytku života se předepisují léčebné procedury - fyzioterapie, psychoterapie, masáže, nošení brýlí atd. dle symptomů. Léčba léky - nootropika, anabolika, vitamíny, antikonvulziva a sedativa.

Prevence

Je obtížné předcházet syndromu, jehož příčiny nebyly přesně stanoveny.

Nicméně s ohledem na známé zdroje genových mutací lze jako preventivní opatření doporučit následující:

• zabránění početí dětí od matky a otce, kteří jsou pokrevně příbuzní;
• být pečlivě vyšetřen v případě možnosti pozdního mateřství a otcovství;
• Těhotné ženy by se měly vyvarovat virových infekcí, zejména v prvním trimestru, a pokud se nakazí, užívat léky pouze podle pokynů lékaře.

Ženy a muži s rodinnou anamnézou syndromu Cornelia de Lange by měli určitě navštívit lékařsko-genetickou konzultaci. Během těhotenství by ženy měly být určitě testovány na přítomnost plazmatického proteinu A.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Předpověď

Délka života lidí s tímto onemocněním závisí na mnoha faktorech, z nichž hlavní jsou závažnost vad životně důležitých orgánů, jejich včasná diagnostika a kvalita chirurgických zákroků k jejich odstranění.

V případě vývojových anomálií neslučitelných se životem dítě umírá v prvním týdnu života. Pokud jsou nevýznamné nebo jsou včas chirurgicky odstraněny, může pacient se syndromem Cornelia de Lange žít poměrně dlouho. Prognózu komplikuje nedostatečná odolnost těla pacientů s tímto syndromem vůči běžným infekcím, které nejsou pro běžné lidi nebezpečné, jako jsou virové infekce, které také způsobují předčasnou smrt těchto pacientů.

Průměrná délka života je přibližně 12–13 let; podle některých zdrojů se pacienti s latentní formou onemocnění nebo úspěšnými operacemi k nápravě vývojových vad někdy dožívali páté nebo šesté dekády.

[ 18 ]