Nijmegenský syndrom chromozomálního zlomu.

Syndrom Nijmegen breakdown byl poprvé popsán v roce 1981 Weemaesem CM jako nový syndrom s chromozomální nestabilitou. Toto onemocnění, které se vyznačuje mikrocefalií, opožděným fyzickým vývojem, specifickými abnormalitami obličejového skeletu, skvrnami ve tvaru mléčné kávy a mnohočetnými zlomy na chromozomech 7 a 14, bylo diagnostikováno u desetiletého chlapce. V současné době existuje mezinárodní registr NBS, který zahrnuje přes 130 pacientů (nepublikovaná data). Do tohoto registru byla také předložena data o ruských pacientech s NBS. V roce 2000 Mezinárodní studijní skupina NBS publikovala data o analýze klinických a imunologických abnormalit u 55 pacientů s NBS; tato zpráva poskytuje nejkomplexnější popis syndromu. V roce 1998 dvě výzkumné skupiny klonovaly gen NBS a nazvaly jej HBS1. Bylo vyšetřeno přes 60 pacientů s NBS. Drtivá většina z nich byli homozygoti pro mutaci v genu NBS o délce 5 nukleotidů - 657 deLS (657-661 del ACAAA), která vedla k posunu čtecího rámce a vzniku předčasného stop kodonu. Tyto výsledky potvrdily předpoklad, že mutace v genu NBS má „founder effect“.

Příznaky syndromu rozpadu chromozomů v Nijmegenu

Syndrom zlomení chromozomů Nijmegen je běžný zejména u obyvatel střední Evropy, zejména u Poláků. V roce 2005 registr zahrnoval 55 osob, z nichž 31 byli muži a 24 ženy. Všichni pacienti měli mikrocefalii a opožděný fyzický vývoj, polovina z nich měla normální intelektuální vývoj, zatímco zbytek měl opožděný intelektuální vývoj různého stupně. Všichni pacienti mají charakteristické abnormality struktury obličejové kostry v podobě skloněného čela, vystouplé střední části obličeje, dlouhého nosu, hypoplazie dolní čelisti, „mongoloidního“ tvaru očí, epikantu, velkých uší a řídkých vlasů. Někteří mají teleangiektázie na běle spojivce. Většina pacientů má na kůži skvrny „café au lait“. Nejčastějšími abnormalitami skeletu jsou klinodaktylie a syndaktylie, méně časté jsou anální atrézie nebo stenóza, ovariální dysgeneze, hydronefróza a dysplazie kyčelního kloubu. Většina pacientů trpí opakujícími se a chronickými bakteriálními infekcemi dýchacích cest, ORL orgánů a močových cest, infekce gastrointestinálního traktu se vyskytují méně často. U 22 z 55 pacientů se vyvinuly různé maligní novotvary, primárně B-buněčné lymfomy. U pacientů s NBS byla popsána také autoimunitní onemocnění a hemocytopenie. Byly zjištěny různé poruchy lymfoidního systému: hypo- nebo hyperplazie lymfatických uzlin, hepatosplenomegalie.

Laboratorní údaje

Laboratorní vyšetření odhalilo normální (na rozdíl od ataxie-teleangiektázie) koncentrace alfa-fetoproteinu. V sérových koncentracích imunoglobulinů byly zjištěny různé poruchy: agamaglobulinémie (30 % případů), selektivní deficit IgA, snížený IgG s vysokými koncentracemi IgA a IgM, deficity podtříd IgG; zhoršená produkce specifických protilátek. Při analýze subpopulací lymfocytů byl nejčastěji zjištěn pokles relativního obsahu buněk CD3+ a CD4+ s normální hladinou CD8+. Proliferativní odpověď lymfocytů na fytohemaglutinin je snížena.

Karyotyp všech pacientů je normální, chromozomální aberace, stejně jako u AT, jsou reprezentovány především přeskupením chromozomů 7 a 14 v místech, kde se nacházejí geny imunoglobulinů a T-buněčný receptor. Lymfocyty a fibroblasty pacientů s NBS zpravidla špatně rostou v buněčné kultuře, navíc se od normálních buněk liší zvýšenou citlivostí na ionizující záření a chemická radiomimetika. Ozařování indukuje zvýšený počet chromozomálních aberací. Buňky pacientů s NB5 navíc nejsou schopny zastavit nebo zpomalit S-fázi buněčného cyklu po vystavení vysokým dávkám záření.

Léčba syndromu chromozomálních zlomů Nijmegen

Hlavní principy terapie pacientů s NBS jsou podobné jako u CVID a hyper-IgM syndromu. Pacientům s NBS je předepsána substituční terapie intravenózním imunoglobulinem a antimikrobiální, antivirová a antimykotická terapie. Při léčbě maligních novotvarů u AT a NBS se bere v úvahu zvýšená citlivost na radiaci a chemoterapii.